引用本文： 涂書, 尹虹. 伴COL2A1基因突變的Stickler綜合征一家系3例. 中華眼底病雜志, 2023, 39(10): 849-850. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20220507-00278 復制
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例1 患者男，先證者，12歲。因左眼視力下降1周于2015年9月到北京大學人民醫院眼科就診。患者面中部扁平。眼部檢查：右眼視力0.5，矯正視力0.8；左眼視力數指，矯正視力0.01。右眼、左眼眼壓分別為10、6 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。雙眼眼前節正常。雙眼玻璃體腔清亮。眼底檢查，左眼上方視網膜灰白色隆起，累及黃斑區，顳上可見一巨大裂孔；右眼視網膜在位。診斷：左眼巨大裂孔性視網膜脫離、左眼高度近視。先后行左眼鞏膜外加壓手術、玻璃體切割聯合硅油填充及硅油取出手術。手術后左眼視網膜復位佳。2020年9月，患者因右眼視物遮擋10 d再次到我院就診。眼部檢查：右眼視力0.2，矯正視力1.0；左眼視力0.1，矯正視力0.3。雙眼眼前節正常。雙眼玻璃體腔清亮。右眼鼻側、上方視網膜灰白色隆起，其上可見一巨大裂孔；左眼視網膜在位。診斷：右眼巨大裂孔性視網膜脫離。先后行右眼玻璃體切割、硅油填充及硅油取出手術。手術后右眼視網膜復位佳。
例2 患者女，35歲，例1患者母親。因左眼視物不清6年于2021年12月到北京大學人民醫院眼科就診。患者6年前于外院診斷為“左眼視網膜脫離”行左眼玻璃體切割、硅油填充手術，5年半前行左眼硅油取出手術。5年前因“左眼復發性視網膜脫離”行左眼白內障囊外摘除、視網膜切開、硅油填充手術。患者面中部扁平，腭裂，小頜。眼部檢查：右眼視力0.4，矯正視力0.5；左眼視力0.02，矯正視力0.04。右眼、左眼眼壓分別為11、17 mm Hg。右眼眼前節正常；左眼角膜透明，瞳孔欠圓偏位，晶狀體缺如。眼底檢查，右眼玻璃體薄膜狀改變，視盤邊界清楚，色澤正常，眼底豹紋狀改變；左眼硅油位于瞳孔后玻璃體腔內，后極部視網膜在位，中周部360°可見陳舊激光斑，激光斑外側可見視網膜灰白色隆起。診斷：左眼復發性視網膜脫離、雙眼高度近視。入院后患者于2021年12月行左眼硅油取出、視網膜切開、玻璃體腔氣液交換、視網膜激光光凝、C3F8填充手術。手術后視網膜復位良好。因其父母不詳，無法繼續向上追溯該家系其他成員是否有Stickler綜合征的表現。
例3 患兒男，5歲，例1患者弟弟。因體檢發現雙眼視力差1周于2021年8月到北京大學人民醫院眼科就診。患兒面中部扁平，小頜。眼部檢查：右眼視力0.15，矯正視力0.2；左眼視力0.3，矯正視力0.5。右眼、左眼眼壓分別為9、11 mm Hg。雙眼眼前節正常。右眼玻璃體混濁，可見色素顆粒，下方視網膜灰白色隆起，伴有局部視網膜下增生；左眼玻璃體腔清亮，視網膜在位，顳側可見視網膜格子樣變性區。診斷：右眼孔源性視網膜脫離、左眼視網膜格子樣變性。于全身麻醉下行右眼鞏膜外加壓手術，左眼于間接檢眼鏡下行視網膜激光光凝治療。
綜合3例患者的臨床表現，考慮Stickler綜合征的可能性大。追問病史，3例患者均否認有聽力障礙或關節疼痛、關節過伸等表現，但未行專科檢查。征求患者同意后行基因檢測：例3患兒行高通量測序，例1患者及其父親、例2患者（例1患者母親）均行Sanger驗證。結果顯示，例1患者父親無變異；3例患者均攜帶COL2A1基因（NM_001844）的雜合突變c.148delG （exon2）（圖1），為移碼突變，該突變導致氨基酸改變p.E50Sfs*18，可能導致該基因功能喪失。文獻數據庫暫無該位點的相關性報道，ClinVar數據庫（
圖1
伴COL2A1基因突變的Stickler綜合征一家系3例基因測序結果 1A～1D分別示例1、例2、例3患者及例1患者父親。例1患者父親無變異；3例患者均攜帶COL2A1基因（NM_001844）的雜合突變c.148delG
圖2
伴COL2A1基因突變的Stickler綜合征家系圖 □：健康男性；■：男性患者；●：女性患者；↗：先證者
討論 Stickler綜合征由Stickler等[1]于1965年首次報道，又稱為遺傳性進行性關節-眼病變，是一種常染色體顯性遺傳的進行性結締組織疾病。全身癥狀主要有口面部、聽覺和關節表現。Stickler綜合征患者可能有平坦的中面部，即鼻梁凹陷，小頜畸形。如果存在中線裂，其嚴重程度從軟腭裂到Pierre-Robin序列不等[2-3]。眼部可能表現為玻璃體變性、放射狀血管旁視網膜變性、白內障、高度近視、視網膜多發裂孔、視網膜脫離等[4]。
Stickler綜合征的診斷標準為在先天性玻璃體異常的基礎上，出現下述表現中的三項：（1）6歲前出現近視；（2）孔源性視網膜脫離或放射狀血管周圍視網膜變性；（3）伴有Beighton分值異常的關節活動度過大，可有或無關節變性的放射學證據；（4）感覺神經性聽力喪失；（5）腭裂等口面部特征[5]。Stickler綜合征目前被分為六型。Ⅰ型最常見，由COL2A1基因突變引起，特點是先天性晶狀體后膜殘留，玻璃體殘留，也稱“膜型”[6]。Ⅱ型由COL11A1基因突變引起，表現為纖維狀或串珠狀玻璃體異常，也稱“念珠型”，較Ⅰ型更易出現聽力損失等表現[7]。Ⅲ型由COL11A2基因突變引起，沒有眼部表現，只有全身表現[8]。Ⅳ型和Ⅴ型分別由COL9A1或COL9A2基因突變引起，是Stickler綜合征中的常染色體隱性遺傳類型[5]。此外，還有部分其他基因突變類型導致的Stickler綜合征尚未分類[9-10]。
本文3例患者的臨床特征為：（1）高度近視：例1患者右眼高度近視，例2患者雙眼高度近視。（2）玻璃體變性：例2患者眼底可見右眼薄膜狀玻璃體。（3）視網膜脫離：例1患者雙眼視網膜脫離，例2患者左眼視網膜脫離，例3患兒右眼視網膜脫離。（4）全身表現：例1患者面中部扁平；例2患者面中部扁平，腭裂，小頜；例3患兒面中部扁平，小頜。例1患者父親無變異；3例患者均攜帶COL2A1基因的雜合突變。結合臨床表現及基因檢測結果可以明確本文3例患者屬于SticklerⅠ型。本家系的COL2A1基因c.148delG突變為首次報道，目前該家系病情尚在追蹤過程中。
Stickler綜合征的治療主要以對癥治療、早期診斷、定期隨訪、維持視力和保護視功能為主。早期診斷后可考慮預防性冷凍治療或激光治療，可顯著降低視網膜脫離的風險[11-12]。Stickler綜合征的表型涉及多系統和復雜的表型，大多數非典型Stickler綜合征患者臨床上難以診斷，因此基因檢測可作為Stickler綜合征診斷和鑒別診斷的重要參考。如果在家庭中發現疾病，應定期對家庭成員進行隨訪。
例1 患者男，先證者，12歲。因左眼視力下降1周于2015年9月到北京大學人民醫院眼科就診。患者面中部扁平。眼部檢查：右眼視力0.5，矯正視力0.8；左眼視力數指，矯正視力0.01。右眼、左眼眼壓分別為10、6 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。雙眼眼前節正常。雙眼玻璃體腔清亮。眼底檢查，左眼上方視網膜灰白色隆起，累及黃斑區，顳上可見一巨大裂孔；右眼視網膜在位。診斷：左眼巨大裂孔性視網膜脫離、左眼高度近視。先后行左眼鞏膜外加壓手術、玻璃體切割聯合硅油填充及硅油取出手術。手術后左眼視網膜復位佳。2020年9月，患者因右眼視物遮擋10 d再次到我院就診。眼部檢查：右眼視力0.2，矯正視力1.0；左眼視力0.1，矯正視力0.3。雙眼眼前節正常。雙眼玻璃體腔清亮。右眼鼻側、上方視網膜灰白色隆起，其上可見一巨大裂孔；左眼視網膜在位。診斷：右眼巨大裂孔性視網膜脫離。先后行右眼玻璃體切割、硅油填充及硅油取出手術。手術后右眼視網膜復位佳。
例2 患者女，35歲，例1患者母親。因左眼視物不清6年于2021年12月到北京大學人民醫院眼科就診。患者6年前于外院診斷為“左眼視網膜脫離”行左眼玻璃體切割、硅油填充手術，5年半前行左眼硅油取出手術。5年前因“左眼復發性視網膜脫離”行左眼白內障囊外摘除、視網膜切開、硅油填充手術。患者面中部扁平，腭裂，小頜。眼部檢查：右眼視力0.4，矯正視力0.5；左眼視力0.02，矯正視力0.04。右眼、左眼眼壓分別為11、17 mm Hg。右眼眼前節正常；左眼角膜透明，瞳孔欠圓偏位，晶狀體缺如。眼底檢查，右眼玻璃體薄膜狀改變，視盤邊界清楚，色澤正常，眼底豹紋狀改變；左眼硅油位于瞳孔后玻璃體腔內，后極部視網膜在位，中周部360°可見陳舊激光斑，激光斑外側可見視網膜灰白色隆起。診斷：左眼復發性視網膜脫離、雙眼高度近視。入院后患者于2021年12月行左眼硅油取出、視網膜切開、玻璃體腔氣液交換、視網膜激光光凝、C3F8填充手術。手術后視網膜復位良好。因其父母不詳，無法繼續向上追溯該家系其他成員是否有Stickler綜合征的表現。
例3 患兒男，5歲，例1患者弟弟。因體檢發現雙眼視力差1周于2021年8月到北京大學人民醫院眼科就診。患兒面中部扁平，小頜。眼部檢查：右眼視力0.15，矯正視力0.2；左眼視力0.3，矯正視力0.5。右眼、左眼眼壓分別為9、11 mm Hg。雙眼眼前節正常。右眼玻璃體混濁，可見色素顆粒，下方視網膜灰白色隆起，伴有局部視網膜下增生；左眼玻璃體腔清亮，視網膜在位，顳側可見視網膜格子樣變性區。診斷：右眼孔源性視網膜脫離、左眼視網膜格子樣變性。于全身麻醉下行右眼鞏膜外加壓手術，左眼于間接檢眼鏡下行視網膜激光光凝治療。
綜合3例患者的臨床表現，考慮Stickler綜合征的可能性大。追問病史，3例患者均否認有聽力障礙或關節疼痛、關節過伸等表現，但未行專科檢查。征求患者同意后行基因檢測：例3患兒行高通量測序，例1患者及其父親、例2患者（例1患者母親）均行Sanger驗證。結果顯示，例1患者父親無變異；3例患者均攜帶COL2A1基因（NM_001844）的雜合突變c.148delG （exon2）（圖1），為移碼突變，該突變導致氨基酸改變p.E50Sfs*18，可能導致該基因功能喪失。文獻數據庫暫無該位點的相關性報道，ClinVar數據庫（
圖1
伴COL2A1基因突變的Stickler綜合征一家系3例基因測序結果 1A～1D分別示例1、例2、例3患者及例1患者父親。例1患者父親無變異；3例患者均攜帶COL2A1基因（NM_001844）的雜合突變c.148delG
圖2
伴COL2A1基因突變的Stickler綜合征家系圖 □：健康男性；■：男性患者；●：女性患者；↗：先證者
討論 Stickler綜合征由Stickler等[1]于1965年首次報道，又稱為遺傳性進行性關節-眼病變，是一種常染色體顯性遺傳的進行性結締組織疾病。全身癥狀主要有口面部、聽覺和關節表現。Stickler綜合征患者可能有平坦的中面部，即鼻梁凹陷，小頜畸形。如果存在中線裂，其嚴重程度從軟腭裂到Pierre-Robin序列不等[2-3]。眼部可能表現為玻璃體變性、放射狀血管旁視網膜變性、白內障、高度近視、視網膜多發裂孔、視網膜脫離等[4]。
Stickler綜合征的診斷標準為在先天性玻璃體異常的基礎上，出現下述表現中的三項：（1）6歲前出現近視；（2）孔源性視網膜脫離或放射狀血管周圍視網膜變性；（3）伴有Beighton分值異常的關節活動度過大，可有或無關節變性的放射學證據；（4）感覺神經性聽力喪失；（5）腭裂等口面部特征[5]。Stickler綜合征目前被分為六型。Ⅰ型最常見，由COL2A1基因突變引起，特點是先天性晶狀體后膜殘留，玻璃體殘留，也稱“膜型”[6]。Ⅱ型由COL11A1基因突變引起，表現為纖維狀或串珠狀玻璃體異常，也稱“念珠型”，較Ⅰ型更易出現聽力損失等表現[7]。Ⅲ型由COL11A2基因突變引起，沒有眼部表現，只有全身表現[8]。Ⅳ型和Ⅴ型分別由COL9A1或COL9A2基因突變引起，是Stickler綜合征中的常染色體隱性遺傳類型[5]。此外，還有部分其他基因突變類型導致的Stickler綜合征尚未分類[9-10]。
本文3例患者的臨床特征為：（1）高度近視：例1患者右眼高度近視，例2患者雙眼高度近視。（2）玻璃體變性：例2患者眼底可見右眼薄膜狀玻璃體。（3）視網膜脫離：例1患者雙眼視網膜脫離，例2患者左眼視網膜脫離，例3患兒右眼視網膜脫離。（4）全身表現：例1患者面中部扁平；例2患者面中部扁平，腭裂，小頜；例3患兒面中部扁平，小頜。例1患者父親無變異；3例患者均攜帶COL2A1基因的雜合突變。結合臨床表現及基因檢測結果可以明確本文3例患者屬于SticklerⅠ型。本家系的COL2A1基因c.148delG突變為首次報道，目前該家系病情尚在追蹤過程中。
Stickler綜合征的治療主要以對癥治療、早期診斷、定期隨訪、維持視力和保護視功能為主。早期診斷后可考慮預防性冷凍治療或激光治療，可顯著降低視網膜脫離的風險[11-12]。Stickler綜合征的表型涉及多系統和復雜的表型，大多數非典型Stickler綜合征患者臨床上難以診斷，因此基因檢測可作為Stickler綜合征診斷和鑒別診斷的重要參考。如果在家庭中發現疾病，應定期對家庭成員進行隨訪。
