糖尿病視網膜病變（DR）是導致糖尿病患者失明的主要原因，早診斷和早治療對提高DR患者的生活質量至關重要。脈絡膜血管指數（CVI）是脈絡膜管腔面積與總面積的比值，可以反映脈絡膜結構及血流的情況，被用于各種眼部疾病脈絡膜情況的評估。CVI在DR的預測、早期干預、病情評估、預后判斷等方面展現出巨大潛力。CVI與光感受器之間的聯系仍有待深入研究，甚至可將CVI作為光感受器健康和視力預后的預測性指標。此外，脈絡膜不同層次的CVI研究受限于分層的準確性及測量的可重復性，人工智能等技術可能為此提供解決方案。相信未來通過更加完善的研究及人工智能的助力，CVI的內涵可進一步豐富，對DR機制的闡述以及服務于臨床具有重大意義。
引用本文： 王曉坤, 吳超, 崔艷艷, 常威威, 趙博軍. 脈絡膜血管指數在糖尿病視網膜病變中的應用研究進展. 中華眼底病雜志, 2023, 39(12): 1016-1021. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20220902-00487 復制
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糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿病常見的并發癥之一，約三分之一的糖尿病患者出現該并發癥[1-3]，其為勞動年齡人群視力喪失的主要原因[4]。早診斷和早治療對提高DR患者的生活質量至關重要。脈絡膜位于視網膜色素上皮（RPE）外緣與鞏膜內緣之間，由血管和血管周圍的基質組織構成。其為外層視網膜提供營養物質，是黃斑中心凹無血管區的唯一營養來源[5-7]。脈絡膜病變在DR發展的病理和生理過程中發揮重要作用，甚至早于視網膜病變的出現[8-9]。動物模型也證實，脈絡膜血流量不足可能是DR的早期病理改變之一[10]。脈絡膜病變與DR的發生和發展密不可分。光相干斷層掃描（OCT）及其增強深部成像技術（EDI-OCT）能以非侵入性的方式準確地評估活體脈絡膜結構[11]。脈絡膜厚度（CT）為研究脈絡膜病變提供了重要參數[7, 12]。然而，多種因素可能直接或間接影響CT，導致其變異性較大，其應用存在一定的局限性，因此需要探索更加穩定的標志物用以評估脈絡膜情況[13]。脈絡膜血管指數（CVI）是通過量化脈絡膜管腔和基質成分的面積而得到，已成為一種新的測量和分析脈絡膜血管系統的工具。CVI相較于CT，可作為一種更為穩定、客觀的脈絡膜評估指標[14]，已廣泛用于中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、息肉樣脈絡膜血管病變、DR、老年性黃斑變性等眼部疾病，其研究前景廣闊，應用潛力巨大。現就CVI在DR中的應用研究進展作一綜述。
1 CVI概述
EDI-OCT的應用使脈絡膜結構的清晰成像成為可能。2013年，Branchini等[15]使用美國矩陣實驗室MATLAB軟件計算與脈絡膜管腔和基質相對應的暗像素和亮像素的面積。Sonoda等[16]研究報道，將脈絡膜的EDI-OCT圖像通過二值化處理，得到脈絡膜總面積（TCA）、脈絡膜管腔面積（LA）及脈絡膜基質面積（SA），并將LA與TCA的比值用于臨床研究。Agrawal等[17]進一步驗證，將LA與TCA的比值命名為“CVI”，用以量化分析脈絡膜的結構與血流情況。目前CVI的測量方法大多通過美國公共圖像處理軟件Image J 完成，選定脈絡膜測量區域、二值化處理等步驟，亮像素被定義為基質區域，暗像素被定義為管腔區域[16]，最后通過感興趣區域管理器算出TCA/SA、LA/SA，LA/TCA比值即為CVI。
2 糖尿病病程與CVI
糖尿病患者并發癥的發生率和死亡率與糖尿病持續時間密切相關[18]，DR的發病率隨糖尿病病程的延長而增加[19]，糖尿病病程可能是DR發生的重要且獨立的危險因素。因此，闡述糖尿病病程與CVI間的關聯性，可為DR患者的診斷和治療提供幫助。Kim等[20]研究發現，不伴有DR的糖尿病患者CVI顯著低于健康對照組。Temel等[21]和Endo等[22]均報道，糖尿病患者的CVI較健康人顯著降低，且隨糖尿病病程延長，CVI持續降低；不論是否伴有DR，糖尿病患者的LA和CVI均顯著減少。1型糖尿病并發癥的發生率遠高于2型糖尿病[23]。Aksoy等[24]針對1型糖尿病患者的研究得到了相似的結果，即CVI隨病程延長而下降。以上結果表明，不伴有DR的糖尿病患者脈絡膜也可能出現亞臨床改變，且早于視網膜病變的發生，這提示糖尿病及其持續時間一定程度上影響脈絡膜結構及功能。Muir等[10]應用動物模型發現，脈絡膜血流不足可能是DR的早期病理改變。組織病理學也證實，糖尿病患者不論是否伴有DR，其脈絡膜血管中白細胞黏附分子的免疫反應性增加[25]。這些研究反映出早期糖尿病患者脈絡膜存在病理異常，隨病程的延長可能出現脈絡膜血管狹窄和（或）關閉導致脈絡膜血流灌注減少，繼而影響外層視網膜的血液供應，參與DR的發生和發展及光感受器的損害。CVI可作為脈絡膜血管調節失調的指標之一，在DR發生之前借此識別脈絡膜血管的變化，及早采取相應的干預措施。
脈絡膜血管由內向外分為毛細血管層、主要由小動脈構成的Sattler層（中血管層）及主要由靜脈構成的Haller層（大血管層）。Foo等[9]針對脈絡膜不同層次的CVI進行研究，發現不伴有DR的糖尿病患者其黃斑中心凹下Haller層CVI顯著低于健康對照組，但兩組間的CT及Sattler層CVI無顯著差異。推測在DR發生前，糖尿病患者黃斑中心凹下Haller層CVI的下降早于CT的下降。此外，病程大于5年的糖尿病患者較病程小于5年者黃斑中心凹下Sattler層CVI降低，但Haller層的CT和CVI無顯著差異。這表明，在DR的早期發病機制中，Haller層（較大的靜脈）可能先受到影響，其次是Sattler層（中等大小的動脈）和毛細血管層，且糖尿病病程越長，黃斑中心凹下Sattler層CVI越小。該研究結果支持糖尿病可以影響脈絡膜血管結構的觀點，且脈絡膜改變可能先于DR的發生。進一步推測在糖尿病脈絡膜病變（DC）的早期發病機制中，DC主要累及較大的脈絡膜靜脈，而不是中等大小的動脈。Haller層的CVI可能是糖尿病患者眼部更穩定、客觀的定量評估指標，可能成為預測DR發病的強有力的生物學指標。
3 糖化血紅蛋白（HbA1c）與CVI
HbA1c可反映近8～12周的平均血糖水平，被證明是DR發生的危險因素[26]。Temel等[21]，在調整了糖尿病患者病程的影響后，發現HbA1c與LA和CVI呈中度負相關性，提示HbA1c水平影響脈絡膜血管和基質且與糖尿病病程無關。也有學者認為HbA1c與脈絡膜無直接聯系。Nicolini等[27]應用掃頻源OCT（SS-OCT）檢查發現，糖尿病患者的CVI與年齡、性別、病程、HbA1c之間無顯著相關性。此外，Foo等[9]研究報道，HbA1c與CVI無顯著關聯性。CVI可能受多種因素的影響，如糖尿病的嚴重程度、全身治療情況等。今后應進一步探討血糖控制水平與CVI間的聯系，為臨床上糖尿病患者的病情評估及預后提供參考。
4 DR嚴重程度與CVI
《糖尿病視網膜病變國際臨床分級標準》來源于早期治療DR研究（ETDRS）[28]，中華醫學會眼科學會眼底病學組于2014年發布了《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南（2014年）》[29]，其中包含新的DR分期標準，既延續了1985年的DR分期方法，又與國際標準相銜接。總體上DR分為增生性DR（PDR）與非PDR（NPDR）兩大類，可根據病變程度、特征進一步細分。不同分期標準均有價值，對DR患者的診療與管理起關鍵作用。探討與DR嚴重程度相關的生物學指標及其意義，有助于DR發病機制的闡釋及臨床工作的開展。Kim等[20]研究了不同嚴重程度DR的黃斑區CVI，發現隨DR病變程度加重，黃斑區CVI持續降低。Wang和Tao[30]研究得到了相似的結果，且SA隨DR的進展顯著增大，而LA無明顯變化，這可能由于DR脈絡膜的改變主要是基質增厚，而非血管改變。Marques等[31]在調整受試者年齡及多變量分析后發現，與健康人及不需治療的DR患者相比，需要治療的DR患者CVI更低，但LA、SA及CT的改變無統計學意義。間接證實了DR導致CVI減少，DR嚴重程度與CVI具有相關性。Nicolini等[27]使用SS-OCT檢查重復了Kim等[20]的研究，觀察到CVI隨DR程度的加重而呈進行性下降；在未經系統糖尿病治療的DR患者中也觀察到類似的變化，相較于周邊部脈絡膜，黃斑中心凹下CVI的下降格外明顯；PDR中較低的CVI可能由于糖尿病引起的脈絡膜衰竭或血管收縮甚至閉塞所致，與既往是否行系統糖尿病治療關系并不確切。Nicolini等[27]還探討了周邊部脈絡膜在DR中的變化，發現隨DR程度加重，各象限周邊部脈絡膜及黃斑中心凹下CVI均呈進行性下降，其中黃斑中心凹下CVI下降最為明顯，其次是顳側脈絡膜，鼻側脈絡膜CVI雖有下降但不具有統計學意義。此外，無論DR處于何種程度，黃斑中心凹下CVI始終較周邊部更高，周邊脈絡膜中鼻側的CVI最低。Kakiuchi等[32]研究證實，鼻側脈絡膜在接近視盤時逐漸變薄，并最終在視盤周圍消失，脈絡膜血管管腔和基質成分的分布差異或許可以解釋中央與周邊部CVI的差異。黃斑中心凹下CVI較周邊部更高，可能是由于睫狀后短動脈從后極部進入鞏膜，黃斑中心凹處的脈絡膜可由此獲得更高的血流量[27]。綜上所述，CVI與DR嚴重程度密切相關，即使沒有DR發生，脈絡膜血流不足仍可能是DR的早期病理改變之一，反映出在DR的發生和發展過程中，DC不論作為原因還是結果，都扮演至關重要的角色。與周邊脈絡膜相比，黃斑中心凹下CVI可作為更敏感、更可靠的生物標志物，在糖尿病患者出現DR臨床表現之前預測其發展。
5 糖尿病黃斑水腫（DME）與CVI
DME是糖尿病患者視力受損的主要原因[33]。脈絡膜血管系統被認為在DME的病理生理學中發揮重要作用[34]。Gupta等[35]研究發現，DME患者的CVI較正常人顯著降低，但在DME的不同類型（彌漫性視網膜水腫、黃斑囊樣水腫、漿液性視網膜脫離）之間CVI無顯著差異；每種類型注射DME的黃斑中心凹下CT（SFCT）均隨著水腫程度的加重而顯著增加，但CVI與水腫程度之間沒有顯著性差異；SFCT與CVI之間無相關性。CVI的變化可能體現DME的微血管病變，如血管收縮、損傷和毛細血管脫落等，CVI相比于SFCT更能提示糖尿病微血管病變的嚴重程度。
6 DR治療方式與CVI
6.1 全視網膜激光光凝（PRP）治療
根據ETDRS，PRP是PDR和重度NPDR的金標準治療[36]，可減輕視網膜的缺氧狀態，促使新生血管消退，降低視網膜出血、牽拉性視網膜脫離的風險，從而預防或延緩視力喪失[37]。PRP前后視網膜及脈絡膜的血流灌注改變是研究的熱點。Marques等[31]研究發現，經PRP治療的DR患者CVI顯著低于健康人群。研究發現，在PRP后1年的隨訪期內，SFCT、LA與SA比值呈顯著下降趨勢，PRP治療后DR患者LA減小，但黃斑中心凹與中心凹旁的脈絡膜毛細血管層無明顯變化[38]。Okamoto等[39]推測，PRP治療后CT減小可能由于血管內皮生長因子（VEGF）水平的下降，從而改善視網膜血管擴張和降低血管通透性。Song等[40]研究發現，PRP治療后的DR患者經多普勒OCT檢查可見視網膜血管管腔直徑、血流速度和血流量均明顯降低。Iwase等[41]研究發現，經PRP的DR患者經激光散斑血流圖和EDI-OCT檢查可見視網膜血流量和LA較對照組顯著減少。PRP治療后CVI等脈絡膜血流相關指標的改變提示脈絡膜血管結構受到影響及血流量減少。Kim等[20]與Nicolini等[27]研究發現，DR患者的PRP治療與CVI治療之間無顯著關聯性。Okamoto等[39]發現，對照組的CT、TCA和LA大于有PRP治療史的DR患者，但兩組間CVI差異無統計學意義。Wang和Tao[30]研究發現，DR患者經PRP治療后的SFCT和CVI與對照組無顯著差異。就以上結果而言，PRP治療與CVI可能無確切關聯性，并不支持PRP通過降低局部VEGF生成而減少脈絡膜血流的假設[39]。但這些研究也存在一定局限性，首先納入的樣本量較小，其次未考慮患者在行PRP治療后到測量的時間間隔，未來仍需大樣本研究來闡釋其本質。
6.2 玻璃體腔藥物注射
血視網膜屏障的破壞在DR的任何階段都可能發生，在DME的病理生理過程中起關鍵作用[42]。DME是糖尿病的嚴重并發癥之一，會嚴重損害勞動人群的視力，其主要治療包括玻璃體腔注射抗VEGF藥物、球后或玻璃體腔注射皮質類固醇藥物等。治療效果可通過視力和基于OCT的視網膜形態變化如中心黃斑厚度（CMT）等進行評估[43]。已有學者在脈絡膜毛細血管和大血管中發現VEGF受體，證實脈絡膜高度依賴VEGF的表達[44]。高水平的VEGF可能促進視網膜及脈絡膜血管擴張、血管通透性增高、蛋白滲入脈絡膜基質等[45]。證據表明，玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療和玻璃體腔注射皮質類固醇會影響糖尿病患者的脈絡膜血管形成、脈絡膜血流和CT[39, 46-48]。
Okamoto等[39]研究發現，單次的雷珠單抗玻璃體腔注射可顯著降低未經PRP治療的DME患眼的CVI和脈絡膜血流量。在接受抗VEGF藥物治療的老年性黃斑變性患者中，CT和CVI均有降低[49]。Kase等[50]研究發現，DME患者經玻璃體腔注射阿柏西普+曲安奈德+視網膜激光光凝（PRP或局部激光光凝）治療的三聯療法治療24個月后，患眼CVI顯著降低，而TCA、LA、SA及CT在治療前后差異無統計學意義；DME患者經玻璃體腔注射曲安奈德+視網膜激光光凝（PRP或局部光凝）治療的CVI雖較對照組有所下降，但差異無統計學意義。由此推測抗VEGF藥物治療可能通過降低脈絡膜VEGF表達水平來改善脈絡膜血管的擴張繼而導致CVI降低；曲安奈德可能抑制脈絡膜血管的慢性白細胞浸潤和（或）激光誘導的炎癥，間接維持了脈絡膜血管結構；視網膜激光光凝治療可能幫助改善脈絡膜血管受累[51-52]，恢復正常的脈絡膜血管結構，維持脈絡膜循環，進而保障外層視網膜的能量供應及代謝。Kase等[50]研究發現，在接受上述三聯療法治療的DR患者中，CVI與CMT呈顯著負相關性；治療前有較高CVI的患者累積玻璃體腔注射曲安奈德或抗VEGF藥物次數顯著較少；治療前的CVI與24個月后累積玻璃體腔注射曲安奈德或抗VEGF藥物次數之間存在負相關性；治療前較高的CVI與24個月后更好的視力有顯著相關性，這提示CVI與患者對治療的反應性存在關聯性，治療前CVI較低的DME患者可能預示更多次的玻璃體腔注射，與之相比，治療前CVI較高的DR患者可能對玻璃體腔注射有更好的治療反應及視力預后。綜上所述，CVI能間接反映或預測DME患者對玻璃體腔注射的治療效果，還能成為預測DME患者視力預后的生物標志物。然而，脈絡膜血管構型與視覺結果間的潛在機制仍不明確，還需進一步研究。
6.3 玻璃體切割手術（PPV）
DR患者出現無法吸收的玻璃體積血、纖維增生、牽拉性視網膜裂孔甚至視網膜脫離等并發癥時，PPV為其主要治療手段。Rizzo等[53]研究發現，受到玻璃體黃斑疾病如視網膜前膜（ERM）或牽拉性黃斑裂孔影響的患眼，其CVI較健康人更高，在PPV后3個月內，CVI逐漸下降。Kang等[54]研究發現，玻璃體黃斑牽拉可導致脈絡膜增厚。Yamamoto等[55]研究發現，需要行PPV的PDR患者周邊視網膜脈絡膜總厚度顯著大于ERM組。Kang和Koh[56]描述了PDR患者PPV聯合內界膜剝除治療后CT的降低。玻璃體黃斑牽拉和ERM可能通過多種機制導致脈絡膜結構的改變。PDR患者可能由于高水平的VEGF或細胞因子導致周邊脈絡膜血管擴張、脈絡膜血流量增大及CT增加[55]。Sebag[57]根據牛頓第三定律（每個作用力都有一個大小相等、方向相反的反作用力）作出解釋，玻璃體黃斑牽拉形成了主要為前后方向的力量，ERM的牽拉力通常在切線方向，視網膜前后方向上的牽拉力會影響RPE和脈絡膜，導致血管通透性增高、脈絡膜重排、慢性和低程度的炎癥[58]。通過PPV來消除這些影響可能會改善其脈絡膜病變。另一個不容忽視的因素是玻璃體的氧合狀態，已有學者描述，在PPV后開角型青光眼和白內障的發病率有所增加[59]及視網膜血管發生變化[60]，不能排除玻璃體氧合狀態可能與CVI改變有關。PPV前后CVI的變化意味著脈絡膜受到了玻璃體黃斑疾病的影響，探究其深層機制可能使CVI成為玻璃體視網膜手術前后解剖和功能的評估指標，未來仍需大量的多中心隨機對照試驗進一步驗證。
7 視力與CVI
最佳矯正視力（BCVA）是反映視覺功能的主要指標，光感受器健康程度與其有直接聯系，視網膜外層和黃斑中心凹全層的營養由脈絡膜及其相關的外部血視網膜屏障供應[61-62]。Marques等[31]研究發現，DR患者BCVA與視網膜外核層厚度及CVI均具有相關性，但視網膜外核層厚度與CVI無關；經過系統治療的DR患者的BCVA僅與CVI相關，這提示脈絡膜可能與視力存在某種關聯性，有助于理解經典視網膜生物標志物無法完全解釋的DR患者的視力改變。Kase等[50]研究發現，較高CVI的DME患者可能經玻璃體腔注射藥物治療有更好視力預后，CVI可能為DR患者的視力預后提供參考。
8 CVI可能的影響因素
Singh等[63]研究報道，健康人的年齡與CVI呈顯著負相關性；而性別、屈光度、眼壓和眼軸長度與CVI無顯著相關性。Ruiz-Medrano等[64]研究報道，在健康人群中，與年齡較大的受試者相比，18歲以下受試者的CVI、TCA及LA均顯著增高，也因此假設LA和CVI隨著年齡的增長而降低，而SA保持相對穩定。Singh等[63]研究報道，正常人CVI的日變化與收縮壓的日變化呈顯著的正相關性，但存在較強的個體差異，仍需大樣本的隨機對照試驗加以驗證。此外，長期吸煙、患高血壓病、肥胖的受試者CVI較正常人顯著降低[65-67]。因此，研究者在進行相關研究的同時也不應忽視這些因素所發揮的作用。
9 局限性與展望
CVI的應用也存在一定局限性。（1）測量誤差。圖像質量除受到人工測量誤差的影響外，還會受到屈光間質混濁、信號衰減、投影偽影及受試者配合程度等影響，未來的研究不應忽視數據測量的可重復性。（2）糖尿病病程、用藥情況、其他全身性疾病等人口統計學信息大多源于自我報告和（或）醫療記錄，這可能導致部分信息的偏差，也會對最終結果造成影響。（3）目前少有研究將CVI與基于OCT、眼底血管造影等檢查結果相比較，缺乏對CVI特異性和靈敏度的全面評價。CVI在DR中的價值已受到廣泛認可，其在DR的預測、早期干預、病情評估、預后判斷等方面展現出巨大潛力。CVI與光感受器之間的聯系仍有待探究，可進行相關的前瞻性研究以明確其關聯性及深層機制，甚至作為視力預后的指標。此外，針對脈絡膜不同層次的CVI研究展現出廣闊的前景，但受限于分層的準確性及測量的可重復性，人工智能等技術可能為此提供解決方案。相信未來通過更加完善的研究及人工智能的助力，CVI的內涵可進一步豐富，對DR機制的闡述以及服務于臨床具有重大意義。
糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿病常見的并發癥之一，約三分之一的糖尿病患者出現該并發癥[1-3]，其為勞動年齡人群視力喪失的主要原因[4]。早診斷和早治療對提高DR患者的生活質量至關重要。脈絡膜位于視網膜色素上皮（RPE）外緣與鞏膜內緣之間，由血管和血管周圍的基質組織構成。其為外層視網膜提供營養物質，是黃斑中心凹無血管區的唯一營養來源[5-7]。脈絡膜病變在DR發展的病理和生理過程中發揮重要作用，甚至早于視網膜病變的出現[8-9]。動物模型也證實，脈絡膜血流量不足可能是DR的早期病理改變之一[10]。脈絡膜病變與DR的發生和發展密不可分。光相干斷層掃描（OCT）及其增強深部成像技術（EDI-OCT）能以非侵入性的方式準確地評估活體脈絡膜結構[11]。脈絡膜厚度（CT）為研究脈絡膜病變提供了重要參數[7, 12]。然而，多種因素可能直接或間接影響CT，導致其變異性較大，其應用存在一定的局限性，因此需要探索更加穩定的標志物用以評估脈絡膜情況[13]。脈絡膜血管指數（CVI）是通過量化脈絡膜管腔和基質成分的面積而得到，已成為一種新的測量和分析脈絡膜血管系統的工具。CVI相較于CT，可作為一種更為穩定、客觀的脈絡膜評估指標[14]，已廣泛用于中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、息肉樣脈絡膜血管病變、DR、老年性黃斑變性等眼部疾病，其研究前景廣闊，應用潛力巨大。現就CVI在DR中的應用研究進展作一綜述。
1 CVI概述
EDI-OCT的應用使脈絡膜結構的清晰成像成為可能。2013年，Branchini等[15]使用美國矩陣實驗室MATLAB軟件計算與脈絡膜管腔和基質相對應的暗像素和亮像素的面積。Sonoda等[16]研究報道，將脈絡膜的EDI-OCT圖像通過二值化處理，得到脈絡膜總面積（TCA）、脈絡膜管腔面積（LA）及脈絡膜基質面積（SA），并將LA與TCA的比值用于臨床研究。Agrawal等[17]進一步驗證，將LA與TCA的比值命名為“CVI”，用以量化分析脈絡膜的結構與血流情況。目前CVI的測量方法大多通過美國公共圖像處理軟件Image J 完成，選定脈絡膜測量區域、二值化處理等步驟，亮像素被定義為基質區域，暗像素被定義為管腔區域[16]，最后通過感興趣區域管理器算出TCA/SA、LA/SA，LA/TCA比值即為CVI。
2 糖尿病病程與CVI
糖尿病患者并發癥的發生率和死亡率與糖尿病持續時間密切相關[18]，DR的發病率隨糖尿病病程的延長而增加[19]，糖尿病病程可能是DR發生的重要且獨立的危險因素。因此，闡述糖尿病病程與CVI間的關聯性，可為DR患者的診斷和治療提供幫助。Kim等[20]研究發現，不伴有DR的糖尿病患者CVI顯著低于健康對照組。Temel等[21]和Endo等[22]均報道，糖尿病患者的CVI較健康人顯著降低，且隨糖尿病病程延長，CVI持續降低；不論是否伴有DR，糖尿病患者的LA和CVI均顯著減少。1型糖尿病并發癥的發生率遠高于2型糖尿病[23]。Aksoy等[24]針對1型糖尿病患者的研究得到了相似的結果，即CVI隨病程延長而下降。以上結果表明，不伴有DR的糖尿病患者脈絡膜也可能出現亞臨床改變，且早于視網膜病變的發生，這提示糖尿病及其持續時間一定程度上影響脈絡膜結構及功能。Muir等[10]應用動物模型發現，脈絡膜血流不足可能是DR的早期病理改變。組織病理學也證實，糖尿病患者不論是否伴有DR，其脈絡膜血管中白細胞黏附分子的免疫反應性增加[25]。這些研究反映出早期糖尿病患者脈絡膜存在病理異常，隨病程的延長可能出現脈絡膜血管狹窄和（或）關閉導致脈絡膜血流灌注減少，繼而影響外層視網膜的血液供應，參與DR的發生和發展及光感受器的損害。CVI可作為脈絡膜血管調節失調的指標之一，在DR發生之前借此識別脈絡膜血管的變化，及早采取相應的干預措施。
脈絡膜血管由內向外分為毛細血管層、主要由小動脈構成的Sattler層（中血管層）及主要由靜脈構成的Haller層（大血管層）。Foo等[9]針對脈絡膜不同層次的CVI進行研究，發現不伴有DR的糖尿病患者其黃斑中心凹下Haller層CVI顯著低于健康對照組，但兩組間的CT及Sattler層CVI無顯著差異。推測在DR發生前，糖尿病患者黃斑中心凹下Haller層CVI的下降早于CT的下降。此外，病程大于5年的糖尿病患者較病程小于5年者黃斑中心凹下Sattler層CVI降低，但Haller層的CT和CVI無顯著差異。這表明，在DR的早期發病機制中，Haller層（較大的靜脈）可能先受到影響，其次是Sattler層（中等大小的動脈）和毛細血管層，且糖尿病病程越長，黃斑中心凹下Sattler層CVI越小。該研究結果支持糖尿病可以影響脈絡膜血管結構的觀點，且脈絡膜改變可能先于DR的發生。進一步推測在糖尿病脈絡膜病變（DC）的早期發病機制中，DC主要累及較大的脈絡膜靜脈，而不是中等大小的動脈。Haller層的CVI可能是糖尿病患者眼部更穩定、客觀的定量評估指標，可能成為預測DR發病的強有力的生物學指標。
3 糖化血紅蛋白（HbA1c）與CVI
HbA1c可反映近8～12周的平均血糖水平，被證明是DR發生的危險因素[26]。Temel等[21]，在調整了糖尿病患者病程的影響后，發現HbA1c與LA和CVI呈中度負相關性，提示HbA1c水平影響脈絡膜血管和基質且與糖尿病病程無關。也有學者認為HbA1c與脈絡膜無直接聯系。Nicolini等[27]應用掃頻源OCT（SS-OCT）檢查發現，糖尿病患者的CVI與年齡、性別、病程、HbA1c之間無顯著相關性。此外，Foo等[9]研究報道，HbA1c與CVI無顯著關聯性。CVI可能受多種因素的影響，如糖尿病的嚴重程度、全身治療情況等。今后應進一步探討血糖控制水平與CVI間的聯系，為臨床上糖尿病患者的病情評估及預后提供參考。
4 DR嚴重程度與CVI
《糖尿病視網膜病變國際臨床分級標準》來源于早期治療DR研究（ETDRS）[28]，中華醫學會眼科學會眼底病學組于2014年發布了《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南（2014年）》[29]，其中包含新的DR分期標準，既延續了1985年的DR分期方法，又與國際標準相銜接。總體上DR分為增生性DR（PDR）與非PDR（NPDR）兩大類，可根據病變程度、特征進一步細分。不同分期標準均有價值，對DR患者的診療與管理起關鍵作用。探討與DR嚴重程度相關的生物學指標及其意義，有助于DR發病機制的闡釋及臨床工作的開展。Kim等[20]研究了不同嚴重程度DR的黃斑區CVI，發現隨DR病變程度加重，黃斑區CVI持續降低。Wang和Tao[30]研究得到了相似的結果，且SA隨DR的進展顯著增大，而LA無明顯變化，這可能由于DR脈絡膜的改變主要是基質增厚，而非血管改變。Marques等[31]在調整受試者年齡及多變量分析后發現，與健康人及不需治療的DR患者相比，需要治療的DR患者CVI更低，但LA、SA及CT的改變無統計學意義。間接證實了DR導致CVI減少，DR嚴重程度與CVI具有相關性。Nicolini等[27]使用SS-OCT檢查重復了Kim等[20]的研究，觀察到CVI隨DR程度的加重而呈進行性下降；在未經系統糖尿病治療的DR患者中也觀察到類似的變化，相較于周邊部脈絡膜，黃斑中心凹下CVI的下降格外明顯；PDR中較低的CVI可能由于糖尿病引起的脈絡膜衰竭或血管收縮甚至閉塞所致，與既往是否行系統糖尿病治療關系并不確切。Nicolini等[27]還探討了周邊部脈絡膜在DR中的變化，發現隨DR程度加重，各象限周邊部脈絡膜及黃斑中心凹下CVI均呈進行性下降，其中黃斑中心凹下CVI下降最為明顯，其次是顳側脈絡膜，鼻側脈絡膜CVI雖有下降但不具有統計學意義。此外，無論DR處于何種程度，黃斑中心凹下CVI始終較周邊部更高，周邊脈絡膜中鼻側的CVI最低。Kakiuchi等[32]研究證實，鼻側脈絡膜在接近視盤時逐漸變薄，并最終在視盤周圍消失，脈絡膜血管管腔和基質成分的分布差異或許可以解釋中央與周邊部CVI的差異。黃斑中心凹下CVI較周邊部更高，可能是由于睫狀后短動脈從后極部進入鞏膜，黃斑中心凹處的脈絡膜可由此獲得更高的血流量[27]。綜上所述，CVI與DR嚴重程度密切相關，即使沒有DR發生，脈絡膜血流不足仍可能是DR的早期病理改變之一，反映出在DR的發生和發展過程中，DC不論作為原因還是結果，都扮演至關重要的角色。與周邊脈絡膜相比，黃斑中心凹下CVI可作為更敏感、更可靠的生物標志物，在糖尿病患者出現DR臨床表現之前預測其發展。
5 糖尿病黃斑水腫（DME）與CVI
DME是糖尿病患者視力受損的主要原因[33]。脈絡膜血管系統被認為在DME的病理生理學中發揮重要作用[34]。Gupta等[35]研究發現，DME患者的CVI較正常人顯著降低，但在DME的不同類型（彌漫性視網膜水腫、黃斑囊樣水腫、漿液性視網膜脫離）之間CVI無顯著差異；每種類型注射DME的黃斑中心凹下CT（SFCT）均隨著水腫程度的加重而顯著增加，但CVI與水腫程度之間沒有顯著性差異；SFCT與CVI之間無相關性。CVI的變化可能體現DME的微血管病變，如血管收縮、損傷和毛細血管脫落等，CVI相比于SFCT更能提示糖尿病微血管病變的嚴重程度。
6 DR治療方式與CVI
6.1 全視網膜激光光凝（PRP）治療
根據ETDRS，PRP是PDR和重度NPDR的金標準治療[36]，可減輕視網膜的缺氧狀態，促使新生血管消退，降低視網膜出血、牽拉性視網膜脫離的風險，從而預防或延緩視力喪失[37]。PRP前后視網膜及脈絡膜的血流灌注改變是研究的熱點。Marques等[31]研究發現，經PRP治療的DR患者CVI顯著低于健康人群。研究發現，在PRP后1年的隨訪期內，SFCT、LA與SA比值呈顯著下降趨勢，PRP治療后DR患者LA減小，但黃斑中心凹與中心凹旁的脈絡膜毛細血管層無明顯變化[38]。Okamoto等[39]推測，PRP治療后CT減小可能由于血管內皮生長因子（VEGF）水平的下降，從而改善視網膜血管擴張和降低血管通透性。Song等[40]研究發現，PRP治療后的DR患者經多普勒OCT檢查可見視網膜血管管腔直徑、血流速度和血流量均明顯降低。Iwase等[41]研究發現，經PRP的DR患者經激光散斑血流圖和EDI-OCT檢查可見視網膜血流量和LA較對照組顯著減少。PRP治療后CVI等脈絡膜血流相關指標的改變提示脈絡膜血管結構受到影響及血流量減少。Kim等[20]與Nicolini等[27]研究發現，DR患者的PRP治療與CVI治療之間無顯著關聯性。Okamoto等[39]發現，對照組的CT、TCA和LA大于有PRP治療史的DR患者，但兩組間CVI差異無統計學意義。Wang和Tao[30]研究發現，DR患者經PRP治療后的SFCT和CVI與對照組無顯著差異。就以上結果而言，PRP治療與CVI可能無確切關聯性，并不支持PRP通過降低局部VEGF生成而減少脈絡膜血流的假設[39]。但這些研究也存在一定局限性，首先納入的樣本量較小，其次未考慮患者在行PRP治療后到測量的時間間隔，未來仍需大樣本研究來闡釋其本質。
6.2 玻璃體腔藥物注射
血視網膜屏障的破壞在DR的任何階段都可能發生，在DME的病理生理過程中起關鍵作用[42]。DME是糖尿病的嚴重并發癥之一，會嚴重損害勞動人群的視力，其主要治療包括玻璃體腔注射抗VEGF藥物、球后或玻璃體腔注射皮質類固醇藥物等。治療效果可通過視力和基于OCT的視網膜形態變化如中心黃斑厚度（CMT）等進行評估[43]。已有學者在脈絡膜毛細血管和大血管中發現VEGF受體，證實脈絡膜高度依賴VEGF的表達[44]。高水平的VEGF可能促進視網膜及脈絡膜血管擴張、血管通透性增高、蛋白滲入脈絡膜基質等[45]。證據表明，玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療和玻璃體腔注射皮質類固醇會影響糖尿病患者的脈絡膜血管形成、脈絡膜血流和CT[39, 46-48]。
Okamoto等[39]研究發現，單次的雷珠單抗玻璃體腔注射可顯著降低未經PRP治療的DME患眼的CVI和脈絡膜血流量。在接受抗VEGF藥物治療的老年性黃斑變性患者中，CT和CVI均有降低[49]。Kase等[50]研究發現，DME患者經玻璃體腔注射阿柏西普+曲安奈德+視網膜激光光凝（PRP或局部激光光凝）治療的三聯療法治療24個月后，患眼CVI顯著降低，而TCA、LA、SA及CT在治療前后差異無統計學意義；DME患者經玻璃體腔注射曲安奈德+視網膜激光光凝（PRP或局部光凝）治療的CVI雖較對照組有所下降，但差異無統計學意義。由此推測抗VEGF藥物治療可能通過降低脈絡膜VEGF表達水平來改善脈絡膜血管的擴張繼而導致CVI降低；曲安奈德可能抑制脈絡膜血管的慢性白細胞浸潤和（或）激光誘導的炎癥，間接維持了脈絡膜血管結構；視網膜激光光凝治療可能幫助改善脈絡膜血管受累[51-52]，恢復正常的脈絡膜血管結構，維持脈絡膜循環，進而保障外層視網膜的能量供應及代謝。Kase等[50]研究發現，在接受上述三聯療法治療的DR患者中，CVI與CMT呈顯著負相關性；治療前有較高CVI的患者累積玻璃體腔注射曲安奈德或抗VEGF藥物次數顯著較少；治療前的CVI與24個月后累積玻璃體腔注射曲安奈德或抗VEGF藥物次數之間存在負相關性；治療前較高的CVI與24個月后更好的視力有顯著相關性，這提示CVI與患者對治療的反應性存在關聯性，治療前CVI較低的DME患者可能預示更多次的玻璃體腔注射，與之相比，治療前CVI較高的DR患者可能對玻璃體腔注射有更好的治療反應及視力預后。綜上所述，CVI能間接反映或預測DME患者對玻璃體腔注射的治療效果，還能成為預測DME患者視力預后的生物標志物。然而，脈絡膜血管構型與視覺結果間的潛在機制仍不明確，還需進一步研究。
6.3 玻璃體切割手術（PPV）
DR患者出現無法吸收的玻璃體積血、纖維增生、牽拉性視網膜裂孔甚至視網膜脫離等并發癥時，PPV為其主要治療手段。Rizzo等[53]研究發現，受到玻璃體黃斑疾病如視網膜前膜（ERM）或牽拉性黃斑裂孔影響的患眼，其CVI較健康人更高，在PPV后3個月內，CVI逐漸下降。Kang等[54]研究發現，玻璃體黃斑牽拉可導致脈絡膜增厚。Yamamoto等[55]研究發現，需要行PPV的PDR患者周邊視網膜脈絡膜總厚度顯著大于ERM組。Kang和Koh[56]描述了PDR患者PPV聯合內界膜剝除治療后CT的降低。玻璃體黃斑牽拉和ERM可能通過多種機制導致脈絡膜結構的改變。PDR患者可能由于高水平的VEGF或細胞因子導致周邊脈絡膜血管擴張、脈絡膜血流量增大及CT增加[55]。Sebag[57]根據牛頓第三定律（每個作用力都有一個大小相等、方向相反的反作用力）作出解釋，玻璃體黃斑牽拉形成了主要為前后方向的力量，ERM的牽拉力通常在切線方向，視網膜前后方向上的牽拉力會影響RPE和脈絡膜，導致血管通透性增高、脈絡膜重排、慢性和低程度的炎癥[58]。通過PPV來消除這些影響可能會改善其脈絡膜病變。另一個不容忽視的因素是玻璃體的氧合狀態，已有學者描述，在PPV后開角型青光眼和白內障的發病率有所增加[59]及視網膜血管發生變化[60]，不能排除玻璃體氧合狀態可能與CVI改變有關。PPV前后CVI的變化意味著脈絡膜受到了玻璃體黃斑疾病的影響，探究其深層機制可能使CVI成為玻璃體視網膜手術前后解剖和功能的評估指標，未來仍需大量的多中心隨機對照試驗進一步驗證。
7 視力與CVI
最佳矯正視力（BCVA）是反映視覺功能的主要指標，光感受器健康程度與其有直接聯系，視網膜外層和黃斑中心凹全層的營養由脈絡膜及其相關的外部血視網膜屏障供應[61-62]。Marques等[31]研究發現，DR患者BCVA與視網膜外核層厚度及CVI均具有相關性，但視網膜外核層厚度與CVI無關；經過系統治療的DR患者的BCVA僅與CVI相關，這提示脈絡膜可能與視力存在某種關聯性，有助于理解經典視網膜生物標志物無法完全解釋的DR患者的視力改變。Kase等[50]研究發現，較高CVI的DME患者可能經玻璃體腔注射藥物治療有更好視力預后，CVI可能為DR患者的視力預后提供參考。
8 CVI可能的影響因素
Singh等[63]研究報道，健康人的年齡與CVI呈顯著負相關性；而性別、屈光度、眼壓和眼軸長度與CVI無顯著相關性。Ruiz-Medrano等[64]研究報道，在健康人群中，與年齡較大的受試者相比，18歲以下受試者的CVI、TCA及LA均顯著增高，也因此假設LA和CVI隨著年齡的增長而降低，而SA保持相對穩定。Singh等[63]研究報道，正常人CVI的日變化與收縮壓的日變化呈顯著的正相關性，但存在較強的個體差異，仍需大樣本的隨機對照試驗加以驗證。此外，長期吸煙、患高血壓病、肥胖的受試者CVI較正常人顯著降低[65-67]。因此，研究者在進行相關研究的同時也不應忽視這些因素所發揮的作用。
9 局限性與展望
CVI的應用也存在一定局限性。（1）測量誤差。圖像質量除受到人工測量誤差的影響外，還會受到屈光間質混濁、信號衰減、投影偽影及受試者配合程度等影響，未來的研究不應忽視數據測量的可重復性。（2）糖尿病病程、用藥情況、其他全身性疾病等人口統計學信息大多源于自我報告和（或）醫療記錄，這可能導致部分信息的偏差，也會對最終結果造成影響。（3）目前少有研究將CVI與基于OCT、眼底血管造影等檢查結果相比較，缺乏對CVI特異性和靈敏度的全面評價。CVI在DR中的價值已受到廣泛認可，其在DR的預測、早期干預、病情評估、預后判斷等方面展現出巨大潛力。CVI與光感受器之間的聯系仍有待探究，可進行相關的前瞻性研究以明確其關聯性及深層機制，甚至作為視力預后的指標。此外，針對脈絡膜不同層次的CVI研究展現出廣闊的前景，但受限于分層的準確性及測量的可重復性，人工智能等技術可能為此提供解決方案。相信未來通過更加完善的研究及人工智能的助力，CVI的內涵可進一步豐富，對DR機制的闡述以及服務于臨床具有重大意義。