腫瘤免疫治療主要包括免疫檢查點抑制劑（ICI）、腫瘤疫苗、過繼性細胞療法及新型免疫治療等。腫瘤免疫治療作為晚期惡性腫瘤全身治療的主要手段，通過激活機體免疫系統，殺傷腫瘤細胞，從而延長患者生存期，但過度的免疫反應會產生免疫相關不良反應（irAE），造成全身組織的損害。ICI是主要引起視神經irAE的腫瘤免疫治療藥物。視神經炎是最常見的視神經irAE，少數患者表現為動脈炎性前部缺血性視神經病變。視神經irAE最常見的臨床表現是雙眼突發性無痛性視力下降，嚴重者視力降至無光感。早診斷及早期足量糖皮質激素治療可顯著改善患者癥狀。因此，神經眼科和腫瘤科醫生應當了解視神經irAE的臨床特點，以便早期對該病進行診斷和治療，更好地改善疾病的預后。
引用本文： 張露尹, 姜利斌. 腫瘤免疫治療相關的視神經不良反應及其防治的研究進展. 中華眼底病雜志, 2023, 39(10): 857-861. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20221216-00663 復制
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腫瘤免疫治療是一種通過重新啟動機體抗腫瘤免疫反應，從而控制甚至清除腫瘤的治療方法。目前，臨床上主要的腫瘤免疫治療包括免疫檢查點抑制劑（ICI）、腫瘤疫苗、過繼性細胞療法及新型免疫治療等[1]。腫瘤免疫治療通過多種途徑對腫瘤細胞產生殺傷作用，但免疫系統過度激活會出現免疫相關不良反應（irAE）。ICI是目前最為成熟，臨床研究應用最為廣泛，同時是引起視神經irAEs的最常見的腫瘤免疫治療藥物。常見的免疫檢查點包括細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA-4）和程序性死亡受體1（PD-1）及其配體（PD-L1）。免疫應答早期，CTLA-4在淋巴結中通過與樹突狀細胞表面的受體B7結合，抑制初始T細胞活化；PD-1及PD-L1的結合主要發生在免疫應答晚期的外周組織[2]，通過負向調節參與腫瘤細胞的免疫逃逸。因此，通過抑制免疫檢查點可重啟機體抗腫瘤免疫作用。
80%～90%使用過ICI的患者會出現不同類型的irAE，造成的損傷程度差異較大。常見受累的部位為皮膚、消化道、肺部或內分泌系統等[3]。CTLA-4抑制劑所致irAE較PD-1或PD-L1抑制劑更為常見，且前者所致irAE是劑量依賴性，聯合使用不同ICI藥物時，如目前常用的伊匹單抗聯合納武單抗治療方案，irAE發生率及嚴重程度更高[4]。
腫瘤免疫治療所造成的視神經irAE，主要表現為視神經炎（ON）和動脈炎性前部缺血性視神經病變（A-AION），前者包括視神經乳頭炎、球后ON或視神經視網膜炎。視神經irAE早診斷和早治療至關重要。然而，視神經irAE較罕見，易誤診為腫瘤疾病相關的急性或亞急性視神經病變，而造成患者視功能不可逆的損害。現就腫瘤免疫治療所致irAE及其防治的研究進展作一綜述，旨在為臨床防治視神經irAE提供理論依據。
1 視神經irAE發生機制
ICI通過阻斷免疫檢查點的負向調控作用，重新啟動免疫系統抗腫瘤活性，最終治療腫瘤。ICI視神經irAE的發生機制尚不完全明確，可能機制包括：（1）自身反應性T淋巴細胞異常增殖活化。研究發現，ICI治療后發生視神經irAE患者腦脊液中出現大量與腫瘤周圍的T淋巴細胞不同的T淋巴細胞，提示ICI治療后可能產生了攻擊自身組織的T淋巴細胞[2, 5]；（2）ICI導致T淋巴細胞活化增殖，活化的T淋巴細胞與B淋巴細胞之間相互作用，B淋巴細胞分化為漿細胞產生自身抗體，如ICI治療后產生水通道蛋白4（AQP4）抗體，促使視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSD）發生[6]；（3）ICI激活的抗腫瘤免疫應答可能與中樞神經系統自身抗原發生交叉反應[7]；（4）T淋巴細胞增殖、活化后產生促炎因子，其中白細胞介素-17具有顯著的促炎作用，可能參與irAE的發生[2]；（5）ICI作為一種抗體可能與表達在中樞神經系統細胞表面的免疫檢查點分子結合，介導補體依賴性或細胞依賴性毒性作用[2, 7]。
2 視神經irAE的類型及臨床表現
神經眼科irAE較罕見，小于1%接受ICI治療的患者出現多種類型的神經眼科相關irAE[8]。最常見的視神經irAE患者原發惡性腫瘤為皮膚黑色素瘤，其次是肺癌，而腎細胞癌、霍奇金淋巴瘤、葡萄膜黑色素瘤、梅克爾細胞癌等相對少見[9-12]。CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑及PD-L1抑制劑均可引起視神經的irAE，常見的藥物是伊匹單抗、納武單抗及帕博利珠單抗，約50%的視神經irAE患者采用納武單抗聯合伊匹單抗的治療方案[9]。視神經irAE通常發生在ICI治療的4個周期內，但ICI單藥治療時，視神經irAE可延遲發生[9]。
視神經irAE最多表現為ON，包括視神經乳頭炎、球后ON或視神經視網膜炎等，少數患者表現為A-AION。與ON的典型性臨床癥狀不同，絕大多數視神經irAE患者的ON癥狀為急性無痛性視力下降和（或）飛蚊癥（但患者無玻璃體混濁）[9]，視力受損程度差異較大，半數以上的患者視力下降至0.1以下，重則降至無光感[13-15]；64%～90%的患者雙眼受累[9, 16-17]，僅少數患者出現眼球疼痛，這些患者常伴有其他眼部病變，如前葡萄膜炎等[18]；典型性ON出現色覺異常，而僅有67%的視神經irAE患者出現色覺異常[9, 16]；此外，少數視神經irAE患者僅出現視野缺損或閃光感[15, 19]。
視神經irAE的患者可并發全身其他組織irAE，如垂體炎、肺炎等[5, 13, 20]。ICI所致NMOSD相關性ON（NMOSD-ON）或多發性硬化相關性ON（MS-ON）不僅出現眼部異常，還可出現中樞神經系統異常表現，如肢體的感覺及運動異常、尿便潴留、反射異常等[5, 10]。在ICI相關A-AION的患者，可出現視力下降、頭痛、跛行等[14]。少數患者出現視神經irAE反復發作，多見于ICI治療期間，常同時伴發有垂體炎或肺炎，且視力嚴重下降或腦脊液檢查異常[5, 10, 13]。
在單眼視力下降或雙眼視力下降程度不等的患者中存在相對性傳入性瞳孔功能障礙[11, 13, 21]。當患者合并前葡萄膜炎時，可見虹膜睫狀體炎的相關體征，如房水閃輝及虹膜后粘連等[18]。單純視神經受累的患者最常見癥狀為早期視盤水腫，其次為全視盤水腫或視盤局部水腫，視盤血管充血及視盤周圍出血[11, 15, 21-22]。病程晚期眼底檢查可見視神經蒼白、萎縮[22]。ICI所致NMOSD-ON的患者因脊髓受累會出現相應節段的感覺、運動異常，大小便障礙等[10]。ICI所致A-AION的患者可出現肢體感覺、反射異常，顳動脈增粗及搏動延遲[14]。
3 視神經irAE相關檢查
3.1 光相干斷層掃描（OCT）
視神經irAE患者發病的急性期，OCT檢查可見與視盤水腫相對應的視盤周圍視網膜神經纖維層厚度增加。隨著視盤水腫的消退，OCT檢查可見視神經纖維層薄變[11, 15]。視神經irAE患者眼底檢查可見視盤充血水腫的視神經，OCT檢查可見視網膜下積液及視網膜色素上皮層的異常，提示視神經irAE患者可能存在更加細微的視網膜異常改變[21]。
3.2 視野檢查
視野檢查可評估視功能受損程度，對視神經病變有重要的診斷意義。與ON患者典型的中央視野缺損不同[23]，視神經irAE患者最常見的視野缺損為弓形或水平狀視野缺損，其次為彌漫性視野缺損，僅20%的患者表現為中央視野缺損[9]，少數患者生理盲點擴大[15, 21]。
3.3 熒光素眼底血管造影（FFA）
1例球后ON患者經FFA檢查可見因視盤周圍萎縮而出現不規則熒光素滲漏，視盤周圍血管無熒光素滲漏[21]。ICI相關的A-AION患者經FFA檢查可見脈絡膜及視網膜動脈顯著的充盈延遲[14]。
3.4 核磁共振成像（MRI）
當應用ICI的患者出現無痛性視力下降，但眼前節及眼底檢查未見明顯異常或臨床表現提示患者視神經受累時，應考慮行眼眶及頭顱MRI檢查，合并全身感覺及運動異常者還需行脊髓MRI的檢查。應用ICI后患者出現視力下降可能的原因為視神經irAE、原發惡性腫瘤轉移至視神經，或ICI所致的顱內病變如垂體炎壓迫視交叉導致雙眼視力下降等[24]。因此，全面的MRI檢查有助于視神經irAE的診斷及鑒別診斷。當視神經irAE患者合并中樞神經系統受累時，往往病情較重，預后較差。
與典型性ON不同，多數視神經irAE患者經眼眶MRI檢查未見球后和近端視神經信號異常，這可能是視神經irAE的特征[9]；僅25%～30%的視神經irAE患者經眼眶MRI檢查可見視神經的異常[9, 16]，視神經的水腫、增粗在T1像上呈中強信號，增強的T1加權像上呈視神經增強[10-11, 13, 19, 25]。接受ICI治療的患者脊髓受累時的MRI檢查結果與NMOSD脊髓受累的患者相似，為累及頸段、胸段、腰段和部分脊髓圓錐的縱向廣泛性橫貫性脊髓炎，脊柱MRI檢查可見脊髓的腫脹、增粗，脂肪抑制且增強的T1像上呈強信號[10]。ICI相關性MS-ON患者的顱腦MRI可見多發性大腦白質病變，T1像上病變呈強信號。MRI檢查不僅可以定位病變累及的部位及范圍，還可以對比治療過程中病灶的改變[5, 26]。
3.5 腦脊液檢查
全面的腦脊液檢查，除了腦脊液的常規、生物化學、細胞學及病原學檢查外，還應該包括自身免疫性腦炎相關抗體、腦脊液腫瘤標志物、神經系統副腫瘤綜合征自身抗體及NMOSD相關抗體的檢測等[6, 27]。全面的腦脊液檢測有助于疾病的診斷、鑒別診斷、分類及治療方案的制定。
在單純視神經受累的視神經irAE患者中，腦脊液的檢查多無異常發現[9, 16, 28]。目前僅1例單純視神經受累的視神經irAE病例報道，患者腦脊液中有以淋巴細胞為主的白細胞增多，以及蛋白含量的增高[13]，該結果可能預示患者病情易復發，預后較差。ICI所致MS-ON及NMOSD-ON患者的腦脊液檢查分別以單核細胞增加及以中性粒細胞增加為主的白細胞增多，兩種疾病均伴有蛋白表達水平的升高[10]。
4 視神經irAE診斷與鑒別診斷
視神經irAE診斷主要依據腫瘤患者近期或正在使用ICI病史，結合視神經損傷臨床表現，并排除其他導致視力損傷的原因。需要排除和鑒別的疾病主要是副腫瘤相關視網膜病變或視神經病變，以及顱內轉移癌等。副腫瘤相關視網膜病變包括癌癥相關視網膜病變、黑色素瘤相關視網膜病變、副腫瘤性卵黃樣黃斑病變和雙眼彌漫性葡萄膜黑色素細胞增生等。通過OCT和視網膜電圖檢查，結合外周血副腫瘤抗體檢測，易與視神經irAE鑒別[29]。副腫瘤性視神經病變（PON）是一種罕見的由腫瘤遠隔效應造成視神經損傷的疾病。視神經irAE與PON的鑒別可根據以下特點：（1）PON常并發全身多處神經系統異常，表現為視神經病變同時合并多灶性腦脊髓或脊神經根病變[30]；（2）PON患者視覺癥狀常在原發腫瘤診斷之前，或在應用免疫治療之前出現[29, 31]；（3）PON患者外周血或腦脊液中可檢測到副腫瘤綜合征自身抗體，包括腦衰反應調節蛋白5抗體、抗神經元核抗體1型、浦肯野細胞抗體1型、抗神經元核抗體2型、P/Q型鈣離子通道抗體等[32]，其對兩者鑒別診斷具有重要價值。視神經或頭顱MRI等神經影像學以及腦脊液檢查可鑒別診斷視神經irAE與顱內轉移癌。視神經鞘轉移癌患者經眼眶增強MRI檢查可見視神經鞘長節段的增厚、強化[33]，同時常伴隨著大腦半球灰白質交界區的多發轉移灶[34]。此外，可以根據已知的原發惡性腫瘤類型選擇腦脊液中惡性腫瘤細胞的流式細胞術檢測標志物[35]，如鑒別困難可行組織病理學檢查。
5 視神經irAE治療
因視神經irAE較為罕見，目前該類病變主要是經驗性治療。根據不良事件通用術語標準分級，可將視神經irAE分為4級（表1）。基于不同級別進行不同的管理。具體的治療方案可依據《歐洲腫瘤醫學會議的免疫相關不良反應管理指南》[36]及《免疫檢查點抑制劑相關神經不良反應診治中國專家共識(2022版)》[37]制定。（1）1級不良反應通常無需特殊干預，密切隨訪觀察。（2）2級不良反應盡早停用ICI并使用糖皮質激素治療。（3）3級及以上不良反應需永久停用ICI并聯合大劑量糖皮質激素治療。其中，當患者出現2級及以上視神經irAE時，需要與腫瘤學專家共同商定是否立即停用ICI，但需要注意的是因ICI的藥效作用持久存在，患者的視神經損傷在停用ICI后不一定即刻改善。75%的患者通過停用ICI，以及全身應用足量的糖皮質激素能部分或完全改善臨床癥狀。在使用糖皮質激素前，應充分告知患者及其家屬治療可能存在的風險，如惡性腫瘤復發或轉移、感染風險、消化道出血等。因此，對視神經irAE患者采用糖皮質激素治療的決策，應由神經眼科醫生與患者和其家屬，以及腫瘤學專家進行充分溝通后確定。
表1
視神經病變常見不良事件評價標準分級
糖皮質激素具體使用劑量應基于視神經irAE患者病情的嚴重程度決定。對于單眼發作、視力輕度下降或視野部分受損的患者，口服低/中等劑量的糖皮質激素治療，如潑尼松龍0.5 mg/（kg?d）或60 mg/d治療[9, 16]。而對于雙眼受累、視力顯著下降或視野彌漫缺損的病情較重的視神經irAE患者，應早期行大劑量糖皮質激素靜脈沖擊治療，如口服1 g/d或靜脈注射2 g/kg甲基強的松龍3～5 d，隨后改為口服潑尼松龍0.5～1.0 mg/（kg?d）或50～80 mg/d，逐漸減量，口服糖皮質激素的時間應維持2個月以上[9, 16, 21]。對于糖皮質激素治療無效的視神經irAE患者，應盡早啟動血漿置換治療，即使在AQP4抗體檢測陰性的ICI相關NMOSD-ON患者也可考慮血漿置換治療[6, 13]。
大多數視神經irAE患者經單純糖皮質激素治療病情能夠得到緩解，但約28.6%病情較重的患者還需要其他藥物治療[17]，特別是糖皮質激素不耐受、并發全身其他部位irAE（肺炎或垂體炎等）、雙眼視力下降至無光感、腦脊液檢查顯示白細胞或蛋白質升高，或糖皮質激素減量過程中病情加重的患者，可以選擇口服霉酚酸酯或甲氨蝶呤，或靜脈注射利妥昔單抗或免疫球蛋白，或皮下注射干擾素β-1a等治療[5, 10-11, 13-14, ]。當患者并發其他重要器官受累時，還需要全身的支持治療，如ICI引發的肺炎行吸氧治療，ICI引發的垂體炎行激素替代治療，以及ICI引發的胃腸炎行止瀉治療等[3]。雖然糖皮質激素或免疫抑制劑治療視神經irAE存在著諸多的風險，但使人感到欣慰的是，重建起來的免疫耐受似乎并不影響ICI的抗腫瘤效果[38]。
6 小結與展望
免疫治療被廣泛應用于惡性腫瘤患者的治療，為晚期患者帶來了希望。其中ICI是腫瘤免疫治療主要的手段，也是該類療法引起視神經不良反應最常見的原因。雖然視神經irAE的發生率較低，但其致盲性不容忽視。視神經irAE最多表現為ON，但其臨床特征與典型性ON有明顯的不同，包括缺乏眼痛感覺，中心視野損傷和色覺改變相對較少，雙眼發病多見，MRI和腦脊液檢查未見明顯異常等。但在病變早期，糖皮質激素依然可以改善患者的視功能。因此，神經眼科和腫瘤科醫生應當了解視神經irAE的臨床特點，以便早期對該病進行診斷和治療。值得注意的是，目前所有針對視神經irAE的治療方案，均基于病例報道、回顧性研究，或部分專家的經驗，尚缺乏大規模的多中心臨床研究或高級別循證醫學證據。未來需要更多的大樣本研究結果來指導視神經irAE的預防和治療。
腫瘤免疫治療是一種通過重新啟動機體抗腫瘤免疫反應，從而控制甚至清除腫瘤的治療方法。目前，臨床上主要的腫瘤免疫治療包括免疫檢查點抑制劑（ICI）、腫瘤疫苗、過繼性細胞療法及新型免疫治療等[1]。腫瘤免疫治療通過多種途徑對腫瘤細胞產生殺傷作用，但免疫系統過度激活會出現免疫相關不良反應（irAE）。ICI是目前最為成熟，臨床研究應用最為廣泛，同時是引起視神經irAEs的最常見的腫瘤免疫治療藥物。常見的免疫檢查點包括細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA-4）和程序性死亡受體1（PD-1）及其配體（PD-L1）。免疫應答早期，CTLA-4在淋巴結中通過與樹突狀細胞表面的受體B7結合，抑制初始T細胞活化；PD-1及PD-L1的結合主要發生在免疫應答晚期的外周組織[2]，通過負向調節參與腫瘤細胞的免疫逃逸。因此，通過抑制免疫檢查點可重啟機體抗腫瘤免疫作用。
80%～90%使用過ICI的患者會出現不同類型的irAE，造成的損傷程度差異較大。常見受累的部位為皮膚、消化道、肺部或內分泌系統等[3]。CTLA-4抑制劑所致irAE較PD-1或PD-L1抑制劑更為常見，且前者所致irAE是劑量依賴性，聯合使用不同ICI藥物時，如目前常用的伊匹單抗聯合納武單抗治療方案，irAE發生率及嚴重程度更高[4]。
腫瘤免疫治療所造成的視神經irAE，主要表現為視神經炎（ON）和動脈炎性前部缺血性視神經病變（A-AION），前者包括視神經乳頭炎、球后ON或視神經視網膜炎。視神經irAE早診斷和早治療至關重要。然而，視神經irAE較罕見，易誤診為腫瘤疾病相關的急性或亞急性視神經病變，而造成患者視功能不可逆的損害。現就腫瘤免疫治療所致irAE及其防治的研究進展作一綜述，旨在為臨床防治視神經irAE提供理論依據。
1 視神經irAE發生機制
ICI通過阻斷免疫檢查點的負向調控作用，重新啟動免疫系統抗腫瘤活性，最終治療腫瘤。ICI視神經irAE的發生機制尚不完全明確，可能機制包括：（1）自身反應性T淋巴細胞異常增殖活化。研究發現，ICI治療后發生視神經irAE患者腦脊液中出現大量與腫瘤周圍的T淋巴細胞不同的T淋巴細胞，提示ICI治療后可能產生了攻擊自身組織的T淋巴細胞[2, 5]；（2）ICI導致T淋巴細胞活化增殖，活化的T淋巴細胞與B淋巴細胞之間相互作用，B淋巴細胞分化為漿細胞產生自身抗體，如ICI治療后產生水通道蛋白4（AQP4）抗體，促使視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSD）發生[6]；（3）ICI激活的抗腫瘤免疫應答可能與中樞神經系統自身抗原發生交叉反應[7]；（4）T淋巴細胞增殖、活化后產生促炎因子，其中白細胞介素-17具有顯著的促炎作用，可能參與irAE的發生[2]；（5）ICI作為一種抗體可能與表達在中樞神經系統細胞表面的免疫檢查點分子結合，介導補體依賴性或細胞依賴性毒性作用[2, 7]。
2 視神經irAE的類型及臨床表現
神經眼科irAE較罕見，小于1%接受ICI治療的患者出現多種類型的神經眼科相關irAE[8]。最常見的視神經irAE患者原發惡性腫瘤為皮膚黑色素瘤，其次是肺癌，而腎細胞癌、霍奇金淋巴瘤、葡萄膜黑色素瘤、梅克爾細胞癌等相對少見[9-12]。CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑及PD-L1抑制劑均可引起視神經的irAE，常見的藥物是伊匹單抗、納武單抗及帕博利珠單抗，約50%的視神經irAE患者采用納武單抗聯合伊匹單抗的治療方案[9]。視神經irAE通常發生在ICI治療的4個周期內，但ICI單藥治療時，視神經irAE可延遲發生[9]。
視神經irAE最多表現為ON，包括視神經乳頭炎、球后ON或視神經視網膜炎等，少數患者表現為A-AION。與ON的典型性臨床癥狀不同，絕大多數視神經irAE患者的ON癥狀為急性無痛性視力下降和（或）飛蚊癥（但患者無玻璃體混濁）[9]，視力受損程度差異較大，半數以上的患者視力下降至0.1以下，重則降至無光感[13-15]；64%～90%的患者雙眼受累[9, 16-17]，僅少數患者出現眼球疼痛，這些患者常伴有其他眼部病變，如前葡萄膜炎等[18]；典型性ON出現色覺異常，而僅有67%的視神經irAE患者出現色覺異常[9, 16]；此外，少數視神經irAE患者僅出現視野缺損或閃光感[15, 19]。
視神經irAE的患者可并發全身其他組織irAE，如垂體炎、肺炎等[5, 13, 20]。ICI所致NMOSD相關性ON（NMOSD-ON）或多發性硬化相關性ON（MS-ON）不僅出現眼部異常，還可出現中樞神經系統異常表現，如肢體的感覺及運動異常、尿便潴留、反射異常等[5, 10]。在ICI相關A-AION的患者，可出現視力下降、頭痛、跛行等[14]。少數患者出現視神經irAE反復發作，多見于ICI治療期間，常同時伴發有垂體炎或肺炎，且視力嚴重下降或腦脊液檢查異常[5, 10, 13]。
在單眼視力下降或雙眼視力下降程度不等的患者中存在相對性傳入性瞳孔功能障礙[11, 13, 21]。當患者合并前葡萄膜炎時，可見虹膜睫狀體炎的相關體征，如房水閃輝及虹膜后粘連等[18]。單純視神經受累的患者最常見癥狀為早期視盤水腫，其次為全視盤水腫或視盤局部水腫，視盤血管充血及視盤周圍出血[11, 15, 21-22]。病程晚期眼底檢查可見視神經蒼白、萎縮[22]。ICI所致NMOSD-ON的患者因脊髓受累會出現相應節段的感覺、運動異常，大小便障礙等[10]。ICI所致A-AION的患者可出現肢體感覺、反射異常，顳動脈增粗及搏動延遲[14]。
3 視神經irAE相關檢查
3.1 光相干斷層掃描（OCT）
視神經irAE患者發病的急性期，OCT檢查可見與視盤水腫相對應的視盤周圍視網膜神經纖維層厚度增加。隨著視盤水腫的消退，OCT檢查可見視神經纖維層薄變[11, 15]。視神經irAE患者眼底檢查可見視盤充血水腫的視神經，OCT檢查可見視網膜下積液及視網膜色素上皮層的異常，提示視神經irAE患者可能存在更加細微的視網膜異常改變[21]。
3.2 視野檢查
視野檢查可評估視功能受損程度，對視神經病變有重要的診斷意義。與ON患者典型的中央視野缺損不同[23]，視神經irAE患者最常見的視野缺損為弓形或水平狀視野缺損，其次為彌漫性視野缺損，僅20%的患者表現為中央視野缺損[9]，少數患者生理盲點擴大[15, 21]。
3.3 熒光素眼底血管造影（FFA）
1例球后ON患者經FFA檢查可見因視盤周圍萎縮而出現不規則熒光素滲漏，視盤周圍血管無熒光素滲漏[21]。ICI相關的A-AION患者經FFA檢查可見脈絡膜及視網膜動脈顯著的充盈延遲[14]。
3.4 核磁共振成像（MRI）
當應用ICI的患者出現無痛性視力下降，但眼前節及眼底檢查未見明顯異常或臨床表現提示患者視神經受累時，應考慮行眼眶及頭顱MRI檢查，合并全身感覺及運動異常者還需行脊髓MRI的檢查。應用ICI后患者出現視力下降可能的原因為視神經irAE、原發惡性腫瘤轉移至視神經，或ICI所致的顱內病變如垂體炎壓迫視交叉導致雙眼視力下降等[24]。因此，全面的MRI檢查有助于視神經irAE的診斷及鑒別診斷。當視神經irAE患者合并中樞神經系統受累時，往往病情較重，預后較差。
與典型性ON不同，多數視神經irAE患者經眼眶MRI檢查未見球后和近端視神經信號異常，這可能是視神經irAE的特征[9]；僅25%～30%的視神經irAE患者經眼眶MRI檢查可見視神經的異常[9, 16]，視神經的水腫、增粗在T1像上呈中強信號，增強的T1加權像上呈視神經增強[10-11, 13, 19, 25]。接受ICI治療的患者脊髓受累時的MRI檢查結果與NMOSD脊髓受累的患者相似，為累及頸段、胸段、腰段和部分脊髓圓錐的縱向廣泛性橫貫性脊髓炎，脊柱MRI檢查可見脊髓的腫脹、增粗，脂肪抑制且增強的T1像上呈強信號[10]。ICI相關性MS-ON患者的顱腦MRI可見多發性大腦白質病變，T1像上病變呈強信號。MRI檢查不僅可以定位病變累及的部位及范圍，還可以對比治療過程中病灶的改變[5, 26]。
3.5 腦脊液檢查
全面的腦脊液檢查，除了腦脊液的常規、生物化學、細胞學及病原學檢查外，還應該包括自身免疫性腦炎相關抗體、腦脊液腫瘤標志物、神經系統副腫瘤綜合征自身抗體及NMOSD相關抗體的檢測等[6, 27]。全面的腦脊液檢測有助于疾病的診斷、鑒別診斷、分類及治療方案的制定。
在單純視神經受累的視神經irAE患者中，腦脊液的檢查多無異常發現[9, 16, 28]。目前僅1例單純視神經受累的視神經irAE病例報道，患者腦脊液中有以淋巴細胞為主的白細胞增多，以及蛋白含量的增高[13]，該結果可能預示患者病情易復發，預后較差。ICI所致MS-ON及NMOSD-ON患者的腦脊液檢查分別以單核細胞增加及以中性粒細胞增加為主的白細胞增多，兩種疾病均伴有蛋白表達水平的升高[10]。
4 視神經irAE診斷與鑒別診斷
視神經irAE診斷主要依據腫瘤患者近期或正在使用ICI病史，結合視神經損傷臨床表現，并排除其他導致視力損傷的原因。需要排除和鑒別的疾病主要是副腫瘤相關視網膜病變或視神經病變，以及顱內轉移癌等。副腫瘤相關視網膜病變包括癌癥相關視網膜病變、黑色素瘤相關視網膜病變、副腫瘤性卵黃樣黃斑病變和雙眼彌漫性葡萄膜黑色素細胞增生等。通過OCT和視網膜電圖檢查，結合外周血副腫瘤抗體檢測，易與視神經irAE鑒別[29]。副腫瘤性視神經病變（PON）是一種罕見的由腫瘤遠隔效應造成視神經損傷的疾病。視神經irAE與PON的鑒別可根據以下特點：（1）PON常并發全身多處神經系統異常，表現為視神經病變同時合并多灶性腦脊髓或脊神經根病變[30]；（2）PON患者視覺癥狀常在原發腫瘤診斷之前，或在應用免疫治療之前出現[29, 31]；（3）PON患者外周血或腦脊液中可檢測到副腫瘤綜合征自身抗體，包括腦衰反應調節蛋白5抗體、抗神經元核抗體1型、浦肯野細胞抗體1型、抗神經元核抗體2型、P/Q型鈣離子通道抗體等[32]，其對兩者鑒別診斷具有重要價值。視神經或頭顱MRI等神經影像學以及腦脊液檢查可鑒別診斷視神經irAE與顱內轉移癌。視神經鞘轉移癌患者經眼眶增強MRI檢查可見視神經鞘長節段的增厚、強化[33]，同時常伴隨著大腦半球灰白質交界區的多發轉移灶[34]。此外，可以根據已知的原發惡性腫瘤類型選擇腦脊液中惡性腫瘤細胞的流式細胞術檢測標志物[35]，如鑒別困難可行組織病理學檢查。
5 視神經irAE治療
因視神經irAE較為罕見，目前該類病變主要是經驗性治療。根據不良事件通用術語標準分級，可將視神經irAE分為4級（表1）。基于不同級別進行不同的管理。具體的治療方案可依據《歐洲腫瘤醫學會議的免疫相關不良反應管理指南》[36]及《免疫檢查點抑制劑相關神經不良反應診治中國專家共識(2022版)》[37]制定。（1）1級不良反應通常無需特殊干預，密切隨訪觀察。（2）2級不良反應盡早停用ICI并使用糖皮質激素治療。（3）3級及以上不良反應需永久停用ICI并聯合大劑量糖皮質激素治療。其中，當患者出現2級及以上視神經irAE時，需要與腫瘤學專家共同商定是否立即停用ICI，但需要注意的是因ICI的藥效作用持久存在，患者的視神經損傷在停用ICI后不一定即刻改善。75%的患者通過停用ICI，以及全身應用足量的糖皮質激素能部分或完全改善臨床癥狀。在使用糖皮質激素前，應充分告知患者及其家屬治療可能存在的風險，如惡性腫瘤復發或轉移、感染風險、消化道出血等。因此，對視神經irAE患者采用糖皮質激素治療的決策，應由神經眼科醫生與患者和其家屬，以及腫瘤學專家進行充分溝通后確定。
表1
視神經病變常見不良事件評價標準分級
糖皮質激素具體使用劑量應基于視神經irAE患者病情的嚴重程度決定。對于單眼發作、視力輕度下降或視野部分受損的患者，口服低/中等劑量的糖皮質激素治療，如潑尼松龍0.5 mg/（kg?d）或60 mg/d治療[9, 16]。而對于雙眼受累、視力顯著下降或視野彌漫缺損的病情較重的視神經irAE患者，應早期行大劑量糖皮質激素靜脈沖擊治療，如口服1 g/d或靜脈注射2 g/kg甲基強的松龍3～5 d，隨后改為口服潑尼松龍0.5～1.0 mg/（kg?d）或50～80 mg/d，逐漸減量，口服糖皮質激素的時間應維持2個月以上[9, 16, 21]。對于糖皮質激素治療無效的視神經irAE患者，應盡早啟動血漿置換治療，即使在AQP4抗體檢測陰性的ICI相關NMOSD-ON患者也可考慮血漿置換治療[6, 13]。
大多數視神經irAE患者經單純糖皮質激素治療病情能夠得到緩解，但約28.6%病情較重的患者還需要其他藥物治療[17]，特別是糖皮質激素不耐受、并發全身其他部位irAE（肺炎或垂體炎等）、雙眼視力下降至無光感、腦脊液檢查顯示白細胞或蛋白質升高，或糖皮質激素減量過程中病情加重的患者，可以選擇口服霉酚酸酯或甲氨蝶呤，或靜脈注射利妥昔單抗或免疫球蛋白，或皮下注射干擾素β-1a等治療[5, 10-11, 13-14, ]。當患者并發其他重要器官受累時，還需要全身的支持治療，如ICI引發的肺炎行吸氧治療，ICI引發的垂體炎行激素替代治療，以及ICI引發的胃腸炎行止瀉治療等[3]。雖然糖皮質激素或免疫抑制劑治療視神經irAE存在著諸多的風險，但使人感到欣慰的是，重建起來的免疫耐受似乎并不影響ICI的抗腫瘤效果[38]。
6 小結與展望
免疫治療被廣泛應用于惡性腫瘤患者的治療，為晚期患者帶來了希望。其中ICI是腫瘤免疫治療主要的手段，也是該類療法引起視神經不良反應最常見的原因。雖然視神經irAE的發生率較低，但其致盲性不容忽視。視神經irAE最多表現為ON，但其臨床特征與典型性ON有明顯的不同，包括缺乏眼痛感覺，中心視野損傷和色覺改變相對較少，雙眼發病多見，MRI和腦脊液檢查未見明顯異常等。但在病變早期，糖皮質激素依然可以改善患者的視功能。因此，神經眼科和腫瘤科醫生應當了解視神經irAE的臨床特點，以便早期對該病進行診斷和治療。值得注意的是，目前所有針對視神經irAE的治療方案，均基于病例報道、回顧性研究，或部分專家的經驗，尚缺乏大規模的多中心臨床研究或高級別循證醫學證據。未來需要更多的大樣本研究結果來指導視神經irAE的預防和治療。
