脈絡膜上腔是位于鞏膜與脈絡膜之間的潛在腔隙，脈絡膜上腔給藥針對性作用于脈絡膜、視網膜色素上皮層及視網膜組織，而眼部其他組織內藥物濃度極低，具有較高的生物利用度和安全性。近些年脈絡膜上腔給藥系統、藥代動力學及臨床試驗方面有較大的進展。臨床試驗證實脈絡膜上腔注射曲安奈德混懸液治療非感染性葡萄膜炎及糖尿病黃斑水腫有較好療效。目前曲安奈德混懸液是唯一一種經美國食品藥品監督管理局批準經脈絡膜上腔給藥治療非感染性葡萄膜炎的藥物。目前臨床上已開展了多項脈絡膜上腔給藥治療眼后節疾病的臨床試驗，盡管還存在一些風險及不確定性，但相信隨著技術的不斷發展進步，脈絡膜上腔給藥在眼后節疾病治療中將會有更為廣闊的應用前景。
引用本文： 梁申芝, 萬光明. 脈絡膜上腔給藥治療眼后節疾病的研究進展. 中華眼底病雜志, 2023, 39(12): 1028-1032. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20230404-00149 復制
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老年性黃斑變性、糖尿病視網膜病變、視網膜血管阻塞和葡萄膜炎等常見的眼后節疾病是視力損害和致盲的重要原因[1]，但由于眼部解剖結構、藥代動力學的特殊性及藥物的毒副作用等因素影響，常用的給藥方法尚不能完全滿足臨床治療的需求。目前眼科給藥方式主要分為系統性用藥和局部用藥，系統性用藥作用效果強，但可能引發系統性不良反應[2-4]。局部給藥主要包括：局部點眼，結膜下注射、玻璃體腔注射、視網膜下注射和脈絡膜上腔給藥等。局部點眼及結膜下注射創傷性較小，但由于眼部物理屏障作用，眼后節組織內藥物濃度較低，且糖皮質激素類藥物還可能造成青光眼和白內障進展[5-7]。玻璃體腔注射能夠使藥物直接作用于眼后節病變組織，但可能發生眼內炎、視網膜裂孔、糖皮質激素相關的眼壓升高和白內障等并發癥，由于藥物半衰期較短，往往需要多次給藥這增加了患者治療風險和醫療負擔[8-12]。視網膜下注射能更準確地將藥物注射于病變部位如黃斑部視網膜下，但手術操作復雜，其治療效果和并發癥還需進一步研究[13-15]。近年來脈絡膜上腔給藥已成為一種治療眼后節疾病極具潛力的給藥方式。現就脈絡膜上腔給藥治療眼后節疾病的研究進展作一綜述。
1 脈絡膜上腔給藥的理論基礎
脈絡膜上腔是位于鞏膜和脈絡膜之間，前部起自鞏膜突，后部止于視神經的一個潛在腔隙，由于眼壓作用使脈絡膜與鞏膜緊密相貼。光相干斷層掃描（OCT）及其檢查可見脈絡膜上腔呈帶狀弱反射[16-17]。脈絡膜的大血管層主要為動脈，中血管層主要為靜脈，其基質為由疏松的膠原纖維構成的框架。經脈絡膜上腔注射藥物可以滲透至脈絡膜毛細血管層。鑒于脈絡膜上腔的解剖位置和注入液體后形成機械擴張現象，結合脈絡膜上腔液體可快速向后極部流動的特點，脈絡膜上腔給藥是一種極具潛力的眼部給藥方式，藥物可直接到達眼后節作用于病變組織。研究證實，脈絡膜上腔前端止于鞏膜突，因此藥物注射后主要位于眼后節，藥物主要分布在鞏膜、脈絡膜和視網膜，而眼前節如晶狀體、房水中的藥物濃度相對較低。而臨床常規的眼部糖皮質激素給藥方式如球周注射、玻璃體腔注射等，可造成房水和晶狀體內藥物濃度顯著增高，眼壓升高和白內障進展的概率更高[8-12]。
2 脈絡膜上腔的給藥方式
基于脈絡膜上腔的解剖特點，目前已有多種脈絡膜上腔給藥方法應用于科研及臨床，主要包括微針注射法、微導管法、皮下針注射法和鞏膜切開給藥法等。
2.1 微針注射法
微針注射法是一種創傷較小的給藥方式，微針的長度根據鞏膜厚度設計，無需切開鞏膜將藥物注入脈絡膜上腔，目前臨床應用中主要采用該方法[18]。Patel等[19]首先報道采用33G注射針頭自制中空微針，分別向離體兔眼、豬眼和人眼脈絡膜上腔給藥，將不同藥物準確注入脈絡膜上腔。基于前期動物試驗，美國Clearside Biomedical公司發明了一款脈絡膜上腔微注射器（SCS Microinjector ?），該注射器配備2種30G針頭，長度分別為900、1 100 μm。經角膜緣后4.0～4.5 mm垂直穿刺進入脈絡膜上腔注藥，針頭長度穿透鞏膜而不會穿透脈絡膜進入玻璃體腔。目前已開展多項利用該注射器進行脈絡膜上腔注射曲安奈德混懸液（CLS-TA）治療非感染性葡萄膜炎、糖尿病黃斑水腫、視網膜靜脈阻塞等疾病的臨床試驗[20-22]。美國食品藥品監督管理局（FDA）于2021年批準CLS-TA經脈絡膜上腔注射治療葡萄膜炎相關的黃斑水腫。通過微針注射進行脈絡膜上腔給藥，操作簡單，創傷小，但微針長度較短，鞏膜厚度存在個體差異，可能導致藥物無法進入脈絡膜上腔，以及藥物在注射部位局部積聚不易完全到達病變部位。
2.2 微導管法給藥
微導管法給藥通過鞏膜一個小切口，將導管植入脈絡上腔，導管在脈絡膜上腔潛行至病變部位完成藥物注射。Einmahl等[23]采用頭端為橄欖球狀的彎曲導管自鞏膜切口插入脈絡膜上腔至眼球后極部，將聚原酸酯注入黃斑部脈絡膜上腔。Olsen等[24]采用微導管系統向獼猴眼和豬眼脈絡膜上腔給藥，導管軸心為不銹鋼導絲，具有一定的硬度便于操作，還可應用導光纖維用于導航和定位，可以定位于黃斑及視盤周圍。近年來青光眼iTrack微導管經過改進后應用于脈絡膜上腔給藥，通過向黃斑區注射貝伐單抗等藥物用于治療黃斑部病變，已先后完成動物實驗和臨床試驗[25-28]。與微針注射相比，微導管法需行鞏膜切開，創傷相對較大，但微導管法可以將導管深入到眼球后極部黃斑區，使藥物準確注射在病變部位。盡管目前尚未報道微導管給藥的嚴重并發癥，但微導管給藥的安全性和有效性有待進一步研究。
2.3 皮下針注射法
脈絡膜上腔給藥也可以采用皮下針直接穿刺進入脈絡膜上腔的方法進行給藥。國內外的研究學者分別采用30G、34G皮下注射針斜行穿刺進入脈絡膜上腔注入藥物，并采用超高分辨率OCT及B型超聲等檢查進一步檢查藥物是否精確進入脈絡膜上腔[25, 29-31]。該方法對設備要求低，創傷較小，但醫師不能在直視下確認注射針是否進入脈絡膜上腔，存在刺穿脈絡膜及視網膜引起視網膜裂孔和玻璃體積血的風險。
2.4 鞏膜切開給藥法
對于體積較大的生物降解材料或藥膜，可以采用鞏鞏膜切開給藥法至脈絡膜上腔[25, 32-33]，該方法需切開鞏膜，手術創傷大，重復給藥風險較大。
3 脈絡膜上腔給藥的藥代動力學
脈絡膜上腔給藥的藥代動力學主要包括脈絡膜上腔（眼前節或眼后節），眼內視網膜、脈絡膜、晶狀體、房水分布中藥物的分布及清除率[34]。通常與玻璃體腔注射給藥相比，脈絡膜上腔給藥能夠使眼內脈絡膜、視網膜色素上皮（RPE）層和視網膜組織內藥物濃度更高[29, 35-36]，水溶性分子藥物比脂溶性藥物在眼內的清除速度更快[29, 37]。
3.1 藥物分布
由于鞏膜突、視神經和睫狀血管這些脈絡膜上腔的特殊結構，脈絡膜上腔注藥后，藥物并非以均勻狀態向周圍擴散。藥物的分布與注入脈絡膜上腔的液體量和藥物粘滯度有關，增加藥物的注入量能夠增加藥物的擴散面積和脈絡膜上腔厚度，低粘度配方藥物易于在注入點周圍層間擴散，增加分布面積，而高粘度配方藥物則更多停留在注入點周圍，增加脈絡膜上腔的厚度。Olsen等[37]研究報道，脈絡膜上腔注入貝伐單抗后，藥物主要分布在脈絡膜、RPE層和光感受器外節。脈絡膜上腔注入熒光素及熒光標記的右旋糖酐、貝伐單抗和聚合物粒子等物質，眼后節組織內藥物濃度是眼前節組織的10倍以上[19]。脈絡膜上腔給藥后藥物在注射部位周圍擴散，而臨床中需要藥物能夠具有針對性的作用于病變部位。為了更好的靶向性作用于病變部位，達到更高的生物利用度，目前微導管注藥、離子導入、膨脹水凝膠推擠等技術和高密度顆粒、含有膠原酶制劑等特殊的配方，不斷應用于臨床研究及臨床實踐[23, 28, 30, 33, 36-41]。
3.2 清除率
與玻璃體腔注射給藥相比，脈絡膜上腔給藥后水溶性藥物的清除率明顯更快[37, 42-43]。研究報道，脈絡膜上腔注射貝伐單抗后，藥物濃度快速下降，7 d后視網膜及脈絡膜組織內無法檢測到藥物，而玻璃體腔注射后1～2個月內視網膜及脈絡膜組織內藥物濃度呈逐漸下降趨勢[37]；脈絡膜上腔注射酮咯酸氨丁三醇比玻璃體腔注射代謝更快，玻璃體腔注射后24 h可在視網膜脈絡膜檢測到酮咯酸氨丁三醇，而脈絡膜上腔給藥僅為8 h[43]。脈絡膜上腔內不同物質的清除率與材料的粘滯度和顆粒直徑有關，利用這些特性可以通過改變藥物性狀，延長藥物在脈絡膜上腔的作用時間。Chiang等[44]研究發現，高粘滯度藥物注入脈絡膜上腔后會導致脈絡膜上腔閉合較慢，脈絡膜上腔注入平衡鹽溶液、粘彈劑、1%羧甲基纖維素、5%羧甲基纖維素，脈絡膜上腔的閉合時間分別為19 min、6 h、2.4 d、4.5～9.2 d。藥物顆粒大小也會影響藥物的清除率，相對分子質量為0.3～250×103的分子半衰期為1.2～7.9 h，直徑為20 nm～10 μm小顆粒物質在脈絡膜上腔中至少停留4個月[19]，而脈絡膜上腔注射曲安奈德顆粒，有效藥物濃度可以持續3個月[45]。控釋給藥系統也可以減緩清除速度，加入不同性質的生物聚合物如水凝膠、聚氨酯及聚己內酯等，能夠延長藥物的半衰期，持續釋放藥物有效控制眼部病變[33, 45]。通過改變藥物的理化性質可以增加藥物在眼內的作用時間，降低藥物在脈絡膜上腔的清除率，減少注藥次數。
4 脈絡膜上腔給藥的臨床試驗
動物研究證實脈絡膜上腔注射CLS-TA，藥物的清除時間較長，鞏膜、脈絡膜和視網膜組織內藥物濃度較高，玻璃體及晶狀體和前房等眼前節組織內藥物濃度較低[29, 31, 37]。藥代動力學研究證實，采用脈絡膜上腔給藥能夠使更多的藥物作用于病變組織而減少非目標組織的藥物濃度[35-36]。目前脈絡膜上腔注射CLS-TA已在臨床開展了針對葡萄膜炎、視網膜靜脈阻塞及糖尿病黃斑水腫等疾病的多項臨床試驗（表1）。
表1
脈絡膜上腔CLS-TA注射的臨床試驗
4.1 非感染性葡萄膜炎
Goldstein等[46]報道一項納入9例經脈絡膜上腔注射CLS-TA治療非感染性葡萄膜炎繼發黃斑水腫患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，單次注射4 mg/100 μl曲安奈德注射液后26周，8例患者視力提升，OCT檢查可見7例患者黃斑中心凹厚度（CST）降低超過60 μm，眼部疼痛為主要的局部不良反應。隨后開展的一項Ⅱ期臨床試驗共納入22例非感染性葡萄膜炎患者，69%的患者注射4 mg/100 μl CLS-TA后2個月，CST較基線降低≥20%，患者最佳矯正視力（BCVA）平均視力改善9.2個字母，隨訪期間未發生眼壓升高和白內障進展[47]。2020年Ⅲ期臨床試驗納入160例非感染性葡萄膜炎繼發黃斑水腫患者，在基線和12周進行脈絡膜上腔注射CLS-TA，24周CLS-TA組46.9%的患者BCVA較基線提升≥15個字母，CST降低153 μm[20]。基于以上多期臨床試驗結果，FDA批準CLS-TA用于非感染性葡萄膜炎繼發黃斑水腫的治療。
4.2 糖尿病黃斑水腫
Wykoff等[21]研究報道一項納入20例經脈絡膜上腔注射CLS-TA治療糖尿病黃斑水腫患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，分析康柏西普玻璃體腔注射聯合CLS-TA脈絡膜上腔注射治療糖尿病黃斑水腫的效果。研究表明，CLS-TA脈絡膜上腔注射治療糖尿病黃斑水腫有良好的安全性，所有患者注射CLS-TA后均出現CST降低，但2例患者出現眼壓升高，3例患者出現白內障進展。Barakat等[48]納入36例阿柏西普玻璃體腔注射聯合曲安奈德脈絡膜上腔注射以及和35例阿柏西普單藥玻璃體腔注射治療的糖尿病黃斑水腫患者，注射后24周聯合注射組和單藥組BCVA分別提升11.8、13.8個字母，CST分別下降221.1、178.6 μm，平均治療次數分別為2.6、3.6次。兩組之間的視力獲益無明顯差異，聯合注射組黃斑中心凹解剖獲益，且可能降低治療的負擔。隨訪期間聯合注射組3例患者出現眼壓升高，2例患者出現白內障，單藥注射組1例患者出現眼壓升高，1例患者出現白內障。
4.3 視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫
Campochiaro等[22]納入23例脈絡膜上腔注射聯合阿柏西普玻璃體腔注射CLS-TA以及與23例玻璃體腔注射阿柏西普治療的視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫患者。參照以下再注藥標準：（1）視網膜內或視網膜下積液且CST≥340 μm；（2）BCVA較基線下降≥10個字母；（3）BCVA較最高視力下降≥10個字母且CST增加≥340 μm。隨訪3個月內聯合注射組18例患者無需再次注射，阿柏西普單藥注射組僅7例患者無需再次注射，聯合治療可以減少再注藥次數，降低黃斑水腫程度，提高患者視力。但隨訪期間聯合注射組1例患者出現與藥物無關的白內障進展，4例患者出現眼壓升高，其中2例注射前診斷青光眼，而阿柏西普單藥注射組患者均未出現眼壓升高現象。
5 小結與展望
脈絡膜上腔給藥與常規給藥方式相比具有獨特的優勢：（1）其能夠沿注射部位向周圍擴散，針對性作用于眼后節脈絡膜、視網膜組織。（2）能夠避免影響眼前節組織及玻璃體腔，從而減少與脫靶效應相關的風險，以增強安全性。（3）能夠通過改變藥物的理化性質使藥物在脈絡膜上腔持續性釋放，減少注藥次數。目前臨床上已開展了多項脈絡膜上腔給藥治療眼后節疾病的臨床試驗，盡管還存在一些風險及不確定性，但相信隨著技術的不斷發展進步，脈絡膜上腔給藥在眼后節疾病治療中將會有更為廣闊的應用前景。
老年性黃斑變性、糖尿病視網膜病變、視網膜血管阻塞和葡萄膜炎等常見的眼后節疾病是視力損害和致盲的重要原因[1]，但由于眼部解剖結構、藥代動力學的特殊性及藥物的毒副作用等因素影響，常用的給藥方法尚不能完全滿足臨床治療的需求。目前眼科給藥方式主要分為系統性用藥和局部用藥，系統性用藥作用效果強，但可能引發系統性不良反應[2-4]。局部給藥主要包括：局部點眼，結膜下注射、玻璃體腔注射、視網膜下注射和脈絡膜上腔給藥等。局部點眼及結膜下注射創傷性較小，但由于眼部物理屏障作用，眼后節組織內藥物濃度較低，且糖皮質激素類藥物還可能造成青光眼和白內障進展[5-7]。玻璃體腔注射能夠使藥物直接作用于眼后節病變組織，但可能發生眼內炎、視網膜裂孔、糖皮質激素相關的眼壓升高和白內障等并發癥，由于藥物半衰期較短，往往需要多次給藥這增加了患者治療風險和醫療負擔[8-12]。視網膜下注射能更準確地將藥物注射于病變部位如黃斑部視網膜下，但手術操作復雜，其治療效果和并發癥還需進一步研究[13-15]。近年來脈絡膜上腔給藥已成為一種治療眼后節疾病極具潛力的給藥方式。現就脈絡膜上腔給藥治療眼后節疾病的研究進展作一綜述。
1 脈絡膜上腔給藥的理論基礎
脈絡膜上腔是位于鞏膜和脈絡膜之間，前部起自鞏膜突，后部止于視神經的一個潛在腔隙，由于眼壓作用使脈絡膜與鞏膜緊密相貼。光相干斷層掃描（OCT）及其檢查可見脈絡膜上腔呈帶狀弱反射[16-17]。脈絡膜的大血管層主要為動脈，中血管層主要為靜脈，其基質為由疏松的膠原纖維構成的框架。經脈絡膜上腔注射藥物可以滲透至脈絡膜毛細血管層。鑒于脈絡膜上腔的解剖位置和注入液體后形成機械擴張現象，結合脈絡膜上腔液體可快速向后極部流動的特點，脈絡膜上腔給藥是一種極具潛力的眼部給藥方式，藥物可直接到達眼后節作用于病變組織。研究證實，脈絡膜上腔前端止于鞏膜突，因此藥物注射后主要位于眼后節，藥物主要分布在鞏膜、脈絡膜和視網膜，而眼前節如晶狀體、房水中的藥物濃度相對較低。而臨床常規的眼部糖皮質激素給藥方式如球周注射、玻璃體腔注射等，可造成房水和晶狀體內藥物濃度顯著增高，眼壓升高和白內障進展的概率更高[8-12]。
2 脈絡膜上腔的給藥方式
基于脈絡膜上腔的解剖特點，目前已有多種脈絡膜上腔給藥方法應用于科研及臨床，主要包括微針注射法、微導管法、皮下針注射法和鞏膜切開給藥法等。
2.1 微針注射法
微針注射法是一種創傷較小的給藥方式，微針的長度根據鞏膜厚度設計，無需切開鞏膜將藥物注入脈絡膜上腔，目前臨床應用中主要采用該方法[18]。Patel等[19]首先報道采用33G注射針頭自制中空微針，分別向離體兔眼、豬眼和人眼脈絡膜上腔給藥，將不同藥物準確注入脈絡膜上腔。基于前期動物試驗，美國Clearside Biomedical公司發明了一款脈絡膜上腔微注射器（SCS Microinjector ?），該注射器配備2種30G針頭，長度分別為900、1 100 μm。經角膜緣后4.0～4.5 mm垂直穿刺進入脈絡膜上腔注藥，針頭長度穿透鞏膜而不會穿透脈絡膜進入玻璃體腔。目前已開展多項利用該注射器進行脈絡膜上腔注射曲安奈德混懸液（CLS-TA）治療非感染性葡萄膜炎、糖尿病黃斑水腫、視網膜靜脈阻塞等疾病的臨床試驗[20-22]。美國食品藥品監督管理局（FDA）于2021年批準CLS-TA經脈絡膜上腔注射治療葡萄膜炎相關的黃斑水腫。通過微針注射進行脈絡膜上腔給藥，操作簡單，創傷小，但微針長度較短，鞏膜厚度存在個體差異，可能導致藥物無法進入脈絡膜上腔，以及藥物在注射部位局部積聚不易完全到達病變部位。
2.2 微導管法給藥
微導管法給藥通過鞏膜一個小切口，將導管植入脈絡上腔，導管在脈絡膜上腔潛行至病變部位完成藥物注射。Einmahl等[23]采用頭端為橄欖球狀的彎曲導管自鞏膜切口插入脈絡膜上腔至眼球后極部，將聚原酸酯注入黃斑部脈絡膜上腔。Olsen等[24]采用微導管系統向獼猴眼和豬眼脈絡膜上腔給藥，導管軸心為不銹鋼導絲，具有一定的硬度便于操作，還可應用導光纖維用于導航和定位，可以定位于黃斑及視盤周圍。近年來青光眼iTrack微導管經過改進后應用于脈絡膜上腔給藥，通過向黃斑區注射貝伐單抗等藥物用于治療黃斑部病變，已先后完成動物實驗和臨床試驗[25-28]。與微針注射相比，微導管法需行鞏膜切開，創傷相對較大，但微導管法可以將導管深入到眼球后極部黃斑區，使藥物準確注射在病變部位。盡管目前尚未報道微導管給藥的嚴重并發癥，但微導管給藥的安全性和有效性有待進一步研究。
2.3 皮下針注射法
脈絡膜上腔給藥也可以采用皮下針直接穿刺進入脈絡膜上腔的方法進行給藥。國內外的研究學者分別采用30G、34G皮下注射針斜行穿刺進入脈絡膜上腔注入藥物，并采用超高分辨率OCT及B型超聲等檢查進一步檢查藥物是否精確進入脈絡膜上腔[25, 29-31]。該方法對設備要求低，創傷較小，但醫師不能在直視下確認注射針是否進入脈絡膜上腔，存在刺穿脈絡膜及視網膜引起視網膜裂孔和玻璃體積血的風險。
2.4 鞏膜切開給藥法
對于體積較大的生物降解材料或藥膜，可以采用鞏鞏膜切開給藥法至脈絡膜上腔[25, 32-33]，該方法需切開鞏膜，手術創傷大，重復給藥風險較大。
3 脈絡膜上腔給藥的藥代動力學
脈絡膜上腔給藥的藥代動力學主要包括脈絡膜上腔（眼前節或眼后節），眼內視網膜、脈絡膜、晶狀體、房水分布中藥物的分布及清除率[34]。通常與玻璃體腔注射給藥相比，脈絡膜上腔給藥能夠使眼內脈絡膜、視網膜色素上皮（RPE）層和視網膜組織內藥物濃度更高[29, 35-36]，水溶性分子藥物比脂溶性藥物在眼內的清除速度更快[29, 37]。
3.1 藥物分布
由于鞏膜突、視神經和睫狀血管這些脈絡膜上腔的特殊結構，脈絡膜上腔注藥后，藥物并非以均勻狀態向周圍擴散。藥物的分布與注入脈絡膜上腔的液體量和藥物粘滯度有關，增加藥物的注入量能夠增加藥物的擴散面積和脈絡膜上腔厚度，低粘度配方藥物易于在注入點周圍層間擴散，增加分布面積，而高粘度配方藥物則更多停留在注入點周圍，增加脈絡膜上腔的厚度。Olsen等[37]研究報道，脈絡膜上腔注入貝伐單抗后，藥物主要分布在脈絡膜、RPE層和光感受器外節。脈絡膜上腔注入熒光素及熒光標記的右旋糖酐、貝伐單抗和聚合物粒子等物質，眼后節組織內藥物濃度是眼前節組織的10倍以上[19]。脈絡膜上腔給藥后藥物在注射部位周圍擴散，而臨床中需要藥物能夠具有針對性的作用于病變部位。為了更好的靶向性作用于病變部位，達到更高的生物利用度，目前微導管注藥、離子導入、膨脹水凝膠推擠等技術和高密度顆粒、含有膠原酶制劑等特殊的配方，不斷應用于臨床研究及臨床實踐[23, 28, 30, 33, 36-41]。
3.2 清除率
與玻璃體腔注射給藥相比，脈絡膜上腔給藥后水溶性藥物的清除率明顯更快[37, 42-43]。研究報道，脈絡膜上腔注射貝伐單抗后，藥物濃度快速下降，7 d后視網膜及脈絡膜組織內無法檢測到藥物，而玻璃體腔注射后1～2個月內視網膜及脈絡膜組織內藥物濃度呈逐漸下降趨勢[37]；脈絡膜上腔注射酮咯酸氨丁三醇比玻璃體腔注射代謝更快，玻璃體腔注射后24 h可在視網膜脈絡膜檢測到酮咯酸氨丁三醇，而脈絡膜上腔給藥僅為8 h[43]。脈絡膜上腔內不同物質的清除率與材料的粘滯度和顆粒直徑有關，利用這些特性可以通過改變藥物性狀，延長藥物在脈絡膜上腔的作用時間。Chiang等[44]研究發現，高粘滯度藥物注入脈絡膜上腔后會導致脈絡膜上腔閉合較慢，脈絡膜上腔注入平衡鹽溶液、粘彈劑、1%羧甲基纖維素、5%羧甲基纖維素，脈絡膜上腔的閉合時間分別為19 min、6 h、2.4 d、4.5～9.2 d。藥物顆粒大小也會影響藥物的清除率，相對分子質量為0.3～250×103的分子半衰期為1.2～7.9 h，直徑為20 nm～10 μm小顆粒物質在脈絡膜上腔中至少停留4個月[19]，而脈絡膜上腔注射曲安奈德顆粒，有效藥物濃度可以持續3個月[45]。控釋給藥系統也可以減緩清除速度，加入不同性質的生物聚合物如水凝膠、聚氨酯及聚己內酯等，能夠延長藥物的半衰期，持續釋放藥物有效控制眼部病變[33, 45]。通過改變藥物的理化性質可以增加藥物在眼內的作用時間，降低藥物在脈絡膜上腔的清除率，減少注藥次數。
4 脈絡膜上腔給藥的臨床試驗
動物研究證實脈絡膜上腔注射CLS-TA，藥物的清除時間較長，鞏膜、脈絡膜和視網膜組織內藥物濃度較高，玻璃體及晶狀體和前房等眼前節組織內藥物濃度較低[29, 31, 37]。藥代動力學研究證實，采用脈絡膜上腔給藥能夠使更多的藥物作用于病變組織而減少非目標組織的藥物濃度[35-36]。目前脈絡膜上腔注射CLS-TA已在臨床開展了針對葡萄膜炎、視網膜靜脈阻塞及糖尿病黃斑水腫等疾病的多項臨床試驗（表1）。
表1
脈絡膜上腔CLS-TA注射的臨床試驗
4.1 非感染性葡萄膜炎
Goldstein等[46]報道一項納入9例經脈絡膜上腔注射CLS-TA治療非感染性葡萄膜炎繼發黃斑水腫患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，單次注射4 mg/100 μl曲安奈德注射液后26周，8例患者視力提升，OCT檢查可見7例患者黃斑中心凹厚度（CST）降低超過60 μm，眼部疼痛為主要的局部不良反應。隨后開展的一項Ⅱ期臨床試驗共納入22例非感染性葡萄膜炎患者，69%的患者注射4 mg/100 μl CLS-TA后2個月，CST較基線降低≥20%，患者最佳矯正視力（BCVA）平均視力改善9.2個字母，隨訪期間未發生眼壓升高和白內障進展[47]。2020年Ⅲ期臨床試驗納入160例非感染性葡萄膜炎繼發黃斑水腫患者，在基線和12周進行脈絡膜上腔注射CLS-TA，24周CLS-TA組46.9%的患者BCVA較基線提升≥15個字母，CST降低153 μm[20]。基于以上多期臨床試驗結果，FDA批準CLS-TA用于非感染性葡萄膜炎繼發黃斑水腫的治療。
4.2 糖尿病黃斑水腫
Wykoff等[21]研究報道一項納入20例經脈絡膜上腔注射CLS-TA治療糖尿病黃斑水腫患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，分析康柏西普玻璃體腔注射聯合CLS-TA脈絡膜上腔注射治療糖尿病黃斑水腫的效果。研究表明，CLS-TA脈絡膜上腔注射治療糖尿病黃斑水腫有良好的安全性，所有患者注射CLS-TA后均出現CST降低，但2例患者出現眼壓升高，3例患者出現白內障進展。Barakat等[48]納入36例阿柏西普玻璃體腔注射聯合曲安奈德脈絡膜上腔注射以及和35例阿柏西普單藥玻璃體腔注射治療的糖尿病黃斑水腫患者，注射后24周聯合注射組和單藥組BCVA分別提升11.8、13.8個字母，CST分別下降221.1、178.6 μm，平均治療次數分別為2.6、3.6次。兩組之間的視力獲益無明顯差異，聯合注射組黃斑中心凹解剖獲益，且可能降低治療的負擔。隨訪期間聯合注射組3例患者出現眼壓升高，2例患者出現白內障，單藥注射組1例患者出現眼壓升高，1例患者出現白內障。
4.3 視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫
Campochiaro等[22]納入23例脈絡膜上腔注射聯合阿柏西普玻璃體腔注射CLS-TA以及與23例玻璃體腔注射阿柏西普治療的視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫患者。參照以下再注藥標準：（1）視網膜內或視網膜下積液且CST≥340 μm；（2）BCVA較基線下降≥10個字母；（3）BCVA較最高視力下降≥10個字母且CST增加≥340 μm。隨訪3個月內聯合注射組18例患者無需再次注射，阿柏西普單藥注射組僅7例患者無需再次注射，聯合治療可以減少再注藥次數，降低黃斑水腫程度，提高患者視力。但隨訪期間聯合注射組1例患者出現與藥物無關的白內障進展，4例患者出現眼壓升高，其中2例注射前診斷青光眼，而阿柏西普單藥注射組患者均未出現眼壓升高現象。
5 小結與展望
脈絡膜上腔給藥與常規給藥方式相比具有獨特的優勢：（1）其能夠沿注射部位向周圍擴散，針對性作用于眼后節脈絡膜、視網膜組織。（2）能夠避免影響眼前節組織及玻璃體腔，從而減少與脫靶效應相關的風險，以增強安全性。（3）能夠通過改變藥物的理化性質使藥物在脈絡膜上腔持續性釋放，減少注藥次數。目前臨床上已開展了多項脈絡膜上腔給藥治療眼后節疾病的臨床試驗，盡管還存在一些風險及不確定性，但相信隨著技術的不斷發展進步，脈絡膜上腔給藥在眼后節疾病治療中將會有更為廣闊的應用前景。
