早產兒視網膜病變（ROP）是新生兒致盲性眼病，早期篩查和定期隨訪可以預防該病導致嚴重視功能損害，被世界衛生組織歸類為新生兒可避免盲的防治目標。自2004年中華人民共和國國家衛生健康委員會頒發《早產兒治療用氧和視網膜病變防治指南》以來，中華醫學會眼科學分會眼底病學組積極推動ROP的篩查和治療，于2014年更新了《中國早產兒視網膜病變篩查指南》。經過近二十年的努力，我國5期ROP病變基本消失。為了合理掌握ROP分類標準及藥物治療的適應證，中華醫學會眼科學分會眼底病學組、中國醫師協會眼科醫師分會眼底病專委會組織相關領域專家通過認真、全面、充分討論達成共識性意見，參考國際標準術語更新了我國ROP的分類和新名詞術語的中文譯名，并補充制定抗血管內皮生長因子藥物治療適應證的標準，以供臨床醫師在臨床實踐中參考應用。
引用本文： 中華醫學會眼科學分會眼底病學組, 中國醫師協會眼科醫師分會眼底病專委會. 中國早產兒視網膜病變分類和治療專家共識（2023年）. 中華眼底病雜志, 2023, 39(9): 720-727. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20230815-00346 復制
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早產兒視網膜病變（ROP）是新生兒致盲性眼病，早期篩查和定期隨訪可以預防該病導致嚴重視功能損害，被世界衛生組織歸類為新生兒可避免盲的防治目標。中華醫學會眼科學分會眼底病學組于2004年參與制定了中華人民共和國國家衛生健康委員會頒發的《早產兒治療用氧和視網膜病變防治指南》[1]，積極推動了我國早產兒的救治和ROP的篩查，有效降低了我國嚴重ROP的發生率。隨后，針對我國不同地區新生兒重癥監護水平發展不平衡以及ROP發生率總體下降緩慢的問題，中華醫學會眼科學分會眼底病學組與新生兒重癥監測科專家組共同商討，決定更新指南，強化防范意識，于2014年更新了《中國早產兒視網膜病變篩查指南》[2]。近年來，隨著麻醉下新生兒眼底照相機和熒光素眼底血管造影（FFA）的不斷發展與更新，眼科醫師對視網膜新生血管病變的認識也更加精準；同時，抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物因其能有效控制視網膜新生血管，已成功用于ROP活動期的治療，基本替代了激光光凝和冷凍治療[3]。經過近二十年的努力，我國ROP 5期病變基本消失。為了合理掌握ROP分類標準及藥物治療的適應證，中華醫學會眼科學分會眼底病學組、中國醫師協會眼科醫師分會眼底病專委會組織相關領域專家通過認真、全面、充分討論達成共識性意見，在保留《中國早產兒視網膜病變篩查指南（2014年）》篩查標準的基礎上，采納ROP相關名詞的國際標準術語，并參考《早產兒視網膜病變國際分類（第3版）》[4]更新了我國ROP的分類和新名詞術語的中文譯名，并補充制定抗VEGF藥物治療適應證的標準，以供臨床醫師在臨床實踐中參考應用。
1 ROP分類和更新
1.1 ROP分區和新的補充
病灶分區：和前2版指南相同，病變按發生部位分為3個區（圖1）。Ⅰ區：以視盤中央為中心，視盤中央到黃斑中心凹距離的2倍為半徑畫圓；Ⅱ區：以視盤中央為中心，視盤中央到鼻側鋸齒緣為半徑畫圓，去除Ⅰ區之后的環狀區域；Ⅲ區：除Ⅰ區、Ⅱ區以外剩余的部位為Ⅲ區。疾病范圍按時鐘位的位置標注。早期病變越靠近后極部（Ⅰ區），病變進展的風險越大。
圖1
早產兒視網膜病變分區示意圖
分區的補充：（1）增加一個無血管區的舌形凹入切跡（notch）（圖2），在黃斑區顳側水平部約1～2個時鐘位的無血管區向黃斑中心方向舌形狀進入Ⅰ區，如果大部分病變在Ⅱ區，同時有“notch” 病變進入Ⅰ區，記錄為“notch致ROPⅠ區病變”。（2）在Ⅱ區病變部位強調了“后Ⅱ區”（圖3），即從黃斑顳側Ⅰ區的邊緣向周邊2個視盤直徑（DD），表明這個區域的病變相較于更周邊的Ⅱ區更令人擔憂。
圖2
切跡致早產兒視網膜病變Ⅰ區3期病變（北京大學人民醫院眼科中心提供）
圖3
早產兒視網膜病變左眼和右眼分區的邊界示意圖 病變范圍按病變部位順時鐘標記；虛線示后Ⅱ區
1.2 ROP分期和新的補充
1期：在眼底視網膜周邊有血管區與無血管區之間出現分界線，色澤白，在視網膜平面內，白線后的周邊血管可以輕微擴張和紆曲（圖4A）。2期：眼底有血管區與無血管區的分界線隆起呈嵴樣改變，色澤白到粉，嵴后可以有局限的視網膜表面新生血管芽，稱為“爆米花”，但尚未發展到3期（圖4B）。3期：眼底分界線的嵴樣病變上出現視網膜外新生血管增生，長入玻璃體內，可發生在Ⅰ區或Ⅱ區（圖4C，4D），甚至看不到分界和嵴樣改變也可診斷。4期：部分ROP病變從視網膜血管增生期進入纖維增生期，由此可發生部分視網膜脫離、黃斑異位和黃斑血管弓被拉直，這些改變源于周邊視網膜纖維膜的牽引。纖維血管增生發生牽引性視網膜脫離先起源于周邊，逐漸向后極部發展；此期根據黃斑區有無脫離分為4A期（無黃斑脫離）（圖4E）和4B期（黃斑脫離）。急進型ROP（A-ROP）導致的視網膜脫離常呈“火山狀”，表現為后極部視網膜脫離，而周邊部視網膜在位。5期：全部視網膜脫離，病變晚期前房變淺或消失，可繼發青光眼、角膜變性、眼球萎縮等。和前2版指南不同在于國際新分類細分為3種亞型。5A期：檢眼鏡檢查可見視盤，開漏斗型視網膜脫離（open-open）（圖5A）；5B期：視盤不可見，晶狀體后纖維血管增生或前開-后閉漏斗型視網膜脫離（open-closed）（圖5B）；5C期：為5B期伴有眼前節異常，如明顯的前房變淺、虹膜-角膜-晶狀體粘連、角膜混濁，提示閉漏斗型視網膜脫離（closed-closed）（圖5C）。
圖4
早產兒視網膜病變分期示意圖（圖4A、4B、4F由空軍軍醫大學西京醫院提供；圖4C由中山大學中山眼科中心提供；圖4D、4E由北京大學人民醫院提供） 4A示1期；4B示2期；4C、4D示3期；4E示4A期；4F示4B期
圖5
早產兒視網膜病變5期示意圖（圖5A、5B由暨南大學深圳眼科醫院提供；圖5C由空軍軍醫大學西京醫院提供） 5A示5A期；5B示5B期；5C示5C期
分期的補充：（1）強調了前附加病變（preplus病變）的概念。附加病變（plus病變）在1982年定義為后極部（Ⅰ區內開始）的視網膜靜脈擴張、動脈變形紆曲，甚至包括虹膜新生血管引起的瞳孔對光反射遲鈍和玻璃體混濁，并使用了標準圖像用于臨床試驗中的診斷[5]指導冷凍治療。2005年《早產兒視網膜病變國際分類（第2版）》[6]中提出了preplus病變的概念，并將其定義為不正常的血管擴張和紆曲，但尚未達到plus病變的程度。2021年《早產兒視網膜病變國際分類（第3版）》[4]中確定plus病變從Ⅰ區開始，preplus病變的血管紆曲以動脈為主，靜脈輕微擴張；plus病變的視網膜動脈紆曲和靜脈擴張明顯，病變可進入周邊部，提示周邊部已有扁平的新生血管形成，嚴重plus病變的視網膜動靜脈均紆曲、擴張（圖6）。Plus病變在病歷書寫中表達為“+”，如2期病變合并plus病變，書寫為“ROP 2期+”；2期病變合并preplus病變，書寫為“ROP 2期前附加病（preplus）”。Plus病變和preplus病變都表示血管擴張和紆曲，只是程度不同。（2）將“急進型后極部ROP”（AP-ROP）修改為“急進型ROP”。其描述發生在Ⅰ區和后極部Ⅱ區進展迅速、常累及4個象限的ROP類型，病變平坦，嵴可不明顯，血管短路不僅發生于視網膜有血管區和無血管區交界處，也可發生于視網膜內（圖7）。以往認為，AP-ROP發生在低體重早產兒，但實際也發生在稍大體重的早產兒，由于病灶常常超過后極部，所以做了新的更名。（3）增加了“視網膜周邊尚未血管化”的概念。視網膜血管從視盤向周邊發育，早產兒出生后視網膜血管尚未發育到周邊，出生越早，血管距周邊越遠，早產兒如果沒有出現視網膜病變可記錄為“視網膜周邊尚未血管化”或“未完全發育的視網膜血管進入Ⅱ區”。
圖6
早產兒視網膜病變（ROP）附加病變和前附加病變示意圖 6A示ROP國際分類附加病變標準圖；6B示Ⅱ區3期前附加病變（中山大學中山眼科中心提供）
圖7
急進型早產兒視網膜病變（A-ROP）示意圖（北京大學人民醫院提供） 7A示A-ROP；7B示A-ROP合并虹膜新生血管
1.3 ROP病變范圍標注
ROP病變范圍標注：按病變部位所在的區和順時鐘標注病變范圍（圖3）。
1.4 ROP病變分型
1型：Ⅰ區的任何病變伴plus病變；Ⅰ區3期或3期伴plus病變；Ⅱ區2期伴plus病變、Ⅱ區3期伴plus病變。1型在ROP早期治療（ETROP）研究中屬于治療適應證[7]，且要求在24～48 h內接受治療。2型：Ⅰ區的1期、2期病變；Ⅱ區3期病變。2型在ETROP研究中屬于觀察性病變[7]。
1.5 ROP退行、再活動和遠期并發癥
退行指病變退化和病灶消退（圖8），可以是自行消退如血管擴張、紆曲的消退或者血管進一步向周邊發育，也可以是經過治療（如玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療）后病變消退。消退可以是完全的或是不完全的，也可包括異常病變的持續存在，如周邊部病變和血管被牽引，也可以是后極部的病變；玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療ROP的病變退化過程不同于激光光凝治療，視網膜血管擴張、紆曲的改善和新生血管的消退可發生在治療后1～3 d，而激光光凝需要7～14 d。
圖8
早產兒視網膜病變病灶消退示意圖（北京大學人民醫院提供）
再活動指急性期特征的再出現。
遠期并發癥包括視網膜牽引，孔源性視網膜脫離（可同時合并或不合并ROP體征），可進展或不進展為視網膜脫離的黃斑劈裂（由3期退化形成的慢性牽引導致），遠期視網膜變薄、裂孔、格子樣變性等（由持續存在的未血管化視網膜導致），黃斑異常（中心凹無血管區異常、中心凹變平），視網膜血管改變（持續的血管變形、黃斑血管弓牽引變直合并“鐮刀狀”視網膜褶皺、異常分化的血管分支、血管弓末端的環形連接以及血管擴張和玻璃體積血），以及繼發性閉角型青光眼。
1.6 ROP眼底病變評估
間接檢眼鏡仍然是最常用于ROP眼底評估的檢查手段，除A-ROP外，ROP病變主要發生在Ⅱ區，建議在散瞳狀態下進行眼底評估。兒童視網膜成像系統拍攝角度廣，目前已越來越多地用于ROP篩查，需要注意我國人種的視網膜色澤常常會干擾眼底彩色圖片上對視網膜新生血管的識別，使得細小的新生血管較難發現。對于眼底病變識別困難者推薦使用FFA和間接檢眼鏡。
2 抗VEGF藥物治療ROP適應證和隨診建議
2.1 ROP治療史
ROP治療歷程包括冷凍治療（上世紀80年代末）、激光光凝（2003年推薦早期周邊融合性激光光凝治療[7-8]）及抗VEGF藥物治療。冷凍治療和激光光凝這兩種凝固治療均是通過破壞周邊部視網膜無血管區，以達到視網膜新生血管退行的目的。50%的Ⅰ區病變在冷凍和激光光凝治療后出現視野喪失和明顯的早發近視[9-10]。ROP核心病變是新生血管形成，以及新生血管出血帶來的不良解剖和視功能后果，抗VEGF藥物的出現和臨床實踐證實了ROP急性期新生血管控制的有效性。
2.2 抗VEGF藥物治療的適應證
抗VEGF藥物目前主要為貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普、康柏西普，臨床均證明以上藥物均能夠控制早期新生血管的生長。
貝伐單抗開啟了抗VEGF藥物對ROP的革命性治療。2008年一項回顧性研究發現，貝伐單抗（0.625 mg/0.025 ml）可有效治療ROPⅠ區和后極部Ⅱ區3期伴plus病變，創傷小于冷凍和激光光凝治療[11]。2011年The New England Journal of Medicine報道了貝伐單抗對比激光光凝治療ROP 3期伴plus病變的前瞻性研究結果，肯定了貝伐單抗治療Ⅰ區病變的有效性，但其針對Ⅱ區病變，治療效果和激光光凝無差異[3]。盡管貝伐單抗開辟了在ROP 3期伴plus病變治療中的應用，但其屬于超適應證使用。
在中國，目前眼科常用的抗VEGF藥物中主要是單抗類和融合蛋白類兩類。雷珠單抗是一個重組的、人源化的與VEGF-A具有高度親和性的單克隆抗體Fab片段。2019年一項隨機、開放標簽、平行對照優效研究應用雷珠單抗0.1 mg、0.2 mg和激光光凝對體重1 500 g以下的ROP患兒（包括Ⅰ區1期伴plus病變、Ⅰ區2期伴plus病變、Ⅰ區3期、Ⅰ區3期伴plus病變、Ⅱ區3期伴plus病變、AP-ROP）進行治療，觀察期2年。結果顯示，雷珠單抗0.2 mg優效于激光光凝[12]，雷珠單抗0.1 mg、0.2 mg和激光光凝3種方式2年觀察期內的近視率（－5.00 D）分別為5%、8%、20%[13]。
康柏西普和阿柏西普均屬于融合蛋白類，是一種VEGF受體與人免疫球蛋白Fc段基因重組的融合蛋白，競爭性抑制VEGF與受體結合并阻止VEGF家族受體的激活，從而抑制血管內皮細胞增生和血管新生。2017年，我國學者報告康柏西普0.25 mg治療AP-ROP效果良好，且可以避免周邊視網膜的結構破壞[14]。2018年Cheng等[15]證實，康柏西普（0.15 mg/0.015 ml）可有效治療ROPⅡ區2期伴plus病變和3期伴plus病變。2022年，一項6個月的多中心隨機對照研究證實，對比激光光凝治療，阿柏西普0.4 mg可成功控制ROP的進展[16]。
綜上所述，ROP的抗VEGF藥物治療適應證主要針對ROPⅠ區和Ⅱ區病變的plus病變和preplus病變，特別是A-ROP、Ⅰ區任何病變以及ROP 3期病變即視網膜新生血管和虹膜新生血管[3, 12, 16-17]（表1）。抗VEGF藥物治療適應證中的這些病變目前多以檢眼鏡下的觀察為準，對于有條件行FFA檢查者，建議可行FFA檢查以早期準確地判斷這些異常病變是否為視網膜新生血管。
表1
ROP的不同治療方式及及其適應證
2.3 抗VEGF藥物治療后的再治療
首次注射后4周進行視網膜再評估，如果擴張、紆曲的血管已消退，可繼續觀察；如果在FFA下出現血管擴張伴血管滲漏，即“再活動”，應考慮抗VEGF藥物的再治療。FFA的強熒光易和纖維化組織的染色混淆，建議結合眼底檢查，以區分纖維組織產生的假熒光。一般抗VEGF藥物治療次數不超過2次。在阿柏西普對比激光光凝的研究中，需要第二次注射的患兒僅占4.8%，且2次注射之間原則上不宜超過4周。抗VEGF藥物治療后視網膜血管發育到周邊常常變得滯后，血管輕微擴張也會持續較長時間。一項關于ROP再治療的薈萃分析納入了30篇文獻（4 686只眼），分析結果證明，對于1型ROP，激光光凝較雷珠單抗的再治療率更低；對于Ⅰ區ROP，貝伐單抗較雷珠單抗再治療率低。此外，康柏西普、阿柏西普和貝伐單抗的藥物作用時間長于雷珠單抗[18-19]。
2.4 抗VEGF藥物治療的隨診建議
治療后第1次隨診建議在治療后1～3 d，目的是避免眼內炎的發生。第2次隨診建議在治療后2周，可以和基線彩色眼底像進行對比，判斷病變是否持續存在還是消退；第3次隨診建議在治療后4周，再進行一次眼底評估。半年內建議每月隨診1次，對持續存在的無血管區可以繼續隨診，隨診間隔可逐漸放寬3～12個月。
2.5 抗VEGF藥物使用的注意事項
對于ROP 4期和5期病變，抗VEGF藥物不是首選的治療手段，原因是藥物會加劇纖維組織的增生[20]，導致視網膜脫離的形成和范圍擴大。若對ROP 4期和5期病變行玻璃體切割手術，手術者在圍手術期使用抗VEGF藥物，可減少手術中及手術后出血的發生，但總體上不建議對ROP 4期和5期病變單獨使用抗VEGF藥物治療。
如果使用貝伐單抗治療ROP，應按照中華醫學會眼科學分會眼底病學組2015年《我國視網膜病玻璃體腔注藥術質量控制標準》[21]的要求，需避光并冷藏（2～8 ℃，不得冷凍）保存，存放和開啟中都應當注意密閉和無菌，使用前觀察冰箱溫度記錄，是否有停電或故障；藥物一旦打開藥瓶，剩余藥液禁止回收再使用。
3 激光光凝治療ROP適應證和隨診建議
Mintz-Hittner等[3]研究發現，對于ROPⅡ區病變，激光光凝與貝伐單抗治療的有效性并無差異。Stahl等[12]研究發現，對于ROPⅠ區、Ⅱ區病變，雷珠單抗的療效均優于激光光凝；同時，與雷珠單抗治療后不利結構（視網膜脫離、黃斑牽引、黃斑皺褶和晶狀體后混濁）發生率1.43%比較，激光光凝治療后不利結構發生率達10.00%。Stahl等[16]研究發現，對于ROPⅠ區、Ⅱ區病變，激光光凝與阿柏西普的治療成功率分別為82.1%、85.5%，兩者并無明顯差異。上述研究結果表明，激光光凝能夠有效控制ROP 1～3期的活動性病變，特別是Ⅱ區病變。但由于激光光凝治療后視網膜結構的不良事件發生率稍高、遠期存在中高度近視的威脅，以及治療時間長等問題，目前使用得越來越少。有些經抗VEGF藥物治療后局部不消退的新生血管或者玻璃體視網膜纖維增生加重時[20]，仍可以選擇局部的激光光凝治療。選擇新生血管存在的部位，對其遠端無血管區增加局部激光光凝，可以通過間接檢眼鏡激光或者經鞏膜激光進行。聯合抗VEGF藥物時不建議進行周邊融合性激光光凝。
激光光凝治療的隨診建議在病變控制后第1年可間隔3個月1次，以后可逐漸拉長隨診間隔時間。
4 ROP的長期隨診
ROP抗VEGF藥物治療的遠期并發癥少，只要早期及時治療，病變逆轉的概率大，單眼病變要提防弱視形成。建議每年1～2次視力和屈光篩查，及時發現弱視并及時治療。條柵視力可嘗試用于嬰兒視力檢測，能夠自身對比視功能的發育。ROP 4期患兒還應隨診眼壓，避免繼發性閉角型青光眼導致的失明。ROP的后期隨訪包括條柵視力、驗光以及弱視篩查，出現弱視時應及時進行弱視訓練。
形成共識的專家組成員
臨床主席
黎曉新 廈門大學附屬廈門眼科中心/北京大學人民醫院（執筆）
許 迅 上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院
核心專家（按姓氏拼音排序）
陳 宜 中日友好醫院（兼秘書）
程 湧 北京大學人民醫院（兼秘書）
丁小燕 中山大學中山眼科中心
梁建宏 北京大學人民醫院
陸 方 四川大學華西醫院
王雨生 空軍軍醫大學西京醫院
張國明 暨南大學附屬深圳眼科醫院
趙培泉 上海交通大學醫學院附屬新華醫院
審核專家（按姓氏拼音排序）
常 青 復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院
陳 翀 上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院
陳曉隆 中國醫科大學附屬盛京醫院
陳有信 中國醫學科學院北京協和醫院
陳長征 武漢大學人民醫院
黃翊彬 《中華眼科雜志》編輯部
蔣 沁 南京醫科大學附屬眼科醫院
亢澤峰 中國中醫科學院眼科醫院
李 姝 上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院
李海平 北京大學第三醫院
李秋明 鄭州大學第一附屬醫院
梁小玲 中山大學中山眼科中心
劉 堃 上海交通大學附屬第一人民醫院
劉慶淮 南京醫科大學第一附屬醫院
柳 林 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院
羅 靜 中南大學湘雅二醫院
呂 林 中山大學中山眼科中心
馬明明 上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院
馬 翔 大連醫科大學附屬第一醫院
苗 恒 北京大學人民醫院
曲進峰 北京大學人民醫院
沈 璽 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院
宋艷萍 中國人民解放軍中部戰區總醫院
宋宗明 河南省人民醫院
蘇 莉 上海第一人民醫院
蘇冠方 吉林大學第二臨床醫學院眼科醫院
孫大衛 哈爾濱醫科大學第二附屬醫院
孫曉東 上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院
唐仕波 中南大學愛爾眼科學院
萬光明 鄭州大學第一附屬醫院
汪朝陽 同濟大學附屬第十人民醫院
王 敏 復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院
王 鮮 貴陽醫學院附屬醫院
王常觀 北京大學第三醫院
魏文斌 首都醫科大學附屬北京同仁醫院
吳金葉 上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院
吳西西 廣西中醫藥大學第一附屬醫院
肖 云 新疆四七四醫院
顏 華 天津醫科大學總醫院
楊 波 新疆生產建設兵團醫院
楊 柳 北京大學第一醫院
姚 勇 無錫市人民醫院
于旭輝 哈爾濱醫科大學附屬第一醫院
俞素勤 上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院
張 風 首都醫科大學附屬北京同仁醫院
張美霞 四川大學華西醫院
張 明 四川大學華西醫院
趙明威 北京大學人民醫院
趙鐵英 暨南大學附屬深圳眼科醫院
周 鵬 上海百匯醫院
朱 丹 內蒙古醫科大學附屬醫院
早產兒視網膜病變（ROP）是新生兒致盲性眼病，早期篩查和定期隨訪可以預防該病導致嚴重視功能損害，被世界衛生組織歸類為新生兒可避免盲的防治目標。中華醫學會眼科學分會眼底病學組于2004年參與制定了中華人民共和國國家衛生健康委員會頒發的《早產兒治療用氧和視網膜病變防治指南》[1]，積極推動了我國早產兒的救治和ROP的篩查，有效降低了我國嚴重ROP的發生率。隨后，針對我國不同地區新生兒重癥監護水平發展不平衡以及ROP發生率總體下降緩慢的問題，中華醫學會眼科學分會眼底病學組與新生兒重癥監測科專家組共同商討，決定更新指南，強化防范意識，于2014年更新了《中國早產兒視網膜病變篩查指南》[2]。近年來，隨著麻醉下新生兒眼底照相機和熒光素眼底血管造影（FFA）的不斷發展與更新，眼科醫師對視網膜新生血管病變的認識也更加精準；同時，抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物因其能有效控制視網膜新生血管，已成功用于ROP活動期的治療，基本替代了激光光凝和冷凍治療[3]。經過近二十年的努力，我國ROP 5期病變基本消失。為了合理掌握ROP分類標準及藥物治療的適應證，中華醫學會眼科學分會眼底病學組、中國醫師協會眼科醫師分會眼底病專委會組織相關領域專家通過認真、全面、充分討論達成共識性意見，在保留《中國早產兒視網膜病變篩查指南（2014年）》篩查標準的基礎上，采納ROP相關名詞的國際標準術語，并參考《早產兒視網膜病變國際分類（第3版）》[4]更新了我國ROP的分類和新名詞術語的中文譯名，并補充制定抗VEGF藥物治療適應證的標準，以供臨床醫師在臨床實踐中參考應用。
1 ROP分類和更新
1.1 ROP分區和新的補充
病灶分區：和前2版指南相同，病變按發生部位分為3個區（圖1）。Ⅰ區：以視盤中央為中心，視盤中央到黃斑中心凹距離的2倍為半徑畫圓；Ⅱ區：以視盤中央為中心，視盤中央到鼻側鋸齒緣為半徑畫圓，去除Ⅰ區之后的環狀區域；Ⅲ區：除Ⅰ區、Ⅱ區以外剩余的部位為Ⅲ區。疾病范圍按時鐘位的位置標注。早期病變越靠近后極部（Ⅰ區），病變進展的風險越大。
圖1
早產兒視網膜病變分區示意圖
分區的補充：（1）增加一個無血管區的舌形凹入切跡（notch）（圖2），在黃斑區顳側水平部約1～2個時鐘位的無血管區向黃斑中心方向舌形狀進入Ⅰ區，如果大部分病變在Ⅱ區，同時有“notch” 病變進入Ⅰ區，記錄為“notch致ROPⅠ區病變”。（2）在Ⅱ區病變部位強調了“后Ⅱ區”（圖3），即從黃斑顳側Ⅰ區的邊緣向周邊2個視盤直徑（DD），表明這個區域的病變相較于更周邊的Ⅱ區更令人擔憂。
圖2
切跡致早產兒視網膜病變Ⅰ區3期病變（北京大學人民醫院眼科中心提供）
圖3
早產兒視網膜病變左眼和右眼分區的邊界示意圖 病變范圍按病變部位順時鐘標記；虛線示后Ⅱ區
1.2 ROP分期和新的補充
1期：在眼底視網膜周邊有血管區與無血管區之間出現分界線，色澤白，在視網膜平面內，白線后的周邊血管可以輕微擴張和紆曲（圖4A）。2期：眼底有血管區與無血管區的分界線隆起呈嵴樣改變，色澤白到粉，嵴后可以有局限的視網膜表面新生血管芽，稱為“爆米花”，但尚未發展到3期（圖4B）。3期：眼底分界線的嵴樣病變上出現視網膜外新生血管增生，長入玻璃體內，可發生在Ⅰ區或Ⅱ區（圖4C，4D），甚至看不到分界和嵴樣改變也可診斷。4期：部分ROP病變從視網膜血管增生期進入纖維增生期，由此可發生部分視網膜脫離、黃斑異位和黃斑血管弓被拉直，這些改變源于周邊視網膜纖維膜的牽引。纖維血管增生發生牽引性視網膜脫離先起源于周邊，逐漸向后極部發展；此期根據黃斑區有無脫離分為4A期（無黃斑脫離）（圖4E）和4B期（黃斑脫離）。急進型ROP（A-ROP）導致的視網膜脫離常呈“火山狀”，表現為后極部視網膜脫離，而周邊部視網膜在位。5期：全部視網膜脫離，病變晚期前房變淺或消失，可繼發青光眼、角膜變性、眼球萎縮等。和前2版指南不同在于國際新分類細分為3種亞型。5A期：檢眼鏡檢查可見視盤，開漏斗型視網膜脫離（open-open）（圖5A）；5B期：視盤不可見，晶狀體后纖維血管增生或前開-后閉漏斗型視網膜脫離（open-closed）（圖5B）；5C期：為5B期伴有眼前節異常，如明顯的前房變淺、虹膜-角膜-晶狀體粘連、角膜混濁，提示閉漏斗型視網膜脫離（closed-closed）（圖5C）。
圖4
早產兒視網膜病變分期示意圖（圖4A、4B、4F由空軍軍醫大學西京醫院提供；圖4C由中山大學中山眼科中心提供；圖4D、4E由北京大學人民醫院提供） 4A示1期；4B示2期；4C、4D示3期；4E示4A期；4F示4B期
圖5
早產兒視網膜病變5期示意圖（圖5A、5B由暨南大學深圳眼科醫院提供；圖5C由空軍軍醫大學西京醫院提供） 5A示5A期；5B示5B期；5C示5C期
分期的補充：（1）強調了前附加病變（preplus病變）的概念。附加病變（plus病變）在1982年定義為后極部（Ⅰ區內開始）的視網膜靜脈擴張、動脈變形紆曲，甚至包括虹膜新生血管引起的瞳孔對光反射遲鈍和玻璃體混濁，并使用了標準圖像用于臨床試驗中的診斷[5]指導冷凍治療。2005年《早產兒視網膜病變國際分類（第2版）》[6]中提出了preplus病變的概念，并將其定義為不正常的血管擴張和紆曲，但尚未達到plus病變的程度。2021年《早產兒視網膜病變國際分類（第3版）》[4]中確定plus病變從Ⅰ區開始，preplus病變的血管紆曲以動脈為主，靜脈輕微擴張；plus病變的視網膜動脈紆曲和靜脈擴張明顯，病變可進入周邊部，提示周邊部已有扁平的新生血管形成，嚴重plus病變的視網膜動靜脈均紆曲、擴張（圖6）。Plus病變在病歷書寫中表達為“+”，如2期病變合并plus病變，書寫為“ROP 2期+”；2期病變合并preplus病變，書寫為“ROP 2期前附加病（preplus）”。Plus病變和preplus病變都表示血管擴張和紆曲，只是程度不同。（2）將“急進型后極部ROP”（AP-ROP）修改為“急進型ROP”。其描述發生在Ⅰ區和后極部Ⅱ區進展迅速、常累及4個象限的ROP類型，病變平坦，嵴可不明顯，血管短路不僅發生于視網膜有血管區和無血管區交界處，也可發生于視網膜內（圖7）。以往認為，AP-ROP發生在低體重早產兒，但實際也發生在稍大體重的早產兒，由于病灶常常超過后極部，所以做了新的更名。（3）增加了“視網膜周邊尚未血管化”的概念。視網膜血管從視盤向周邊發育，早產兒出生后視網膜血管尚未發育到周邊，出生越早，血管距周邊越遠，早產兒如果沒有出現視網膜病變可記錄為“視網膜周邊尚未血管化”或“未完全發育的視網膜血管進入Ⅱ區”。
圖6
早產兒視網膜病變（ROP）附加病變和前附加病變示意圖 6A示ROP國際分類附加病變標準圖；6B示Ⅱ區3期前附加病變（中山大學中山眼科中心提供）
圖7
急進型早產兒視網膜病變（A-ROP）示意圖（北京大學人民醫院提供） 7A示A-ROP；7B示A-ROP合并虹膜新生血管
1.3 ROP病變范圍標注
ROP病變范圍標注：按病變部位所在的區和順時鐘標注病變范圍（圖3）。
1.4 ROP病變分型
1型：Ⅰ區的任何病變伴plus病變；Ⅰ區3期或3期伴plus病變；Ⅱ區2期伴plus病變、Ⅱ區3期伴plus病變。1型在ROP早期治療（ETROP）研究中屬于治療適應證[7]，且要求在24～48 h內接受治療。2型：Ⅰ區的1期、2期病變；Ⅱ區3期病變。2型在ETROP研究中屬于觀察性病變[7]。
1.5 ROP退行、再活動和遠期并發癥
退行指病變退化和病灶消退（圖8），可以是自行消退如血管擴張、紆曲的消退或者血管進一步向周邊發育，也可以是經過治療（如玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療）后病變消退。消退可以是完全的或是不完全的，也可包括異常病變的持續存在，如周邊部病變和血管被牽引，也可以是后極部的病變；玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療ROP的病變退化過程不同于激光光凝治療，視網膜血管擴張、紆曲的改善和新生血管的消退可發生在治療后1～3 d，而激光光凝需要7～14 d。
圖8
早產兒視網膜病變病灶消退示意圖（北京大學人民醫院提供）
再活動指急性期特征的再出現。
遠期并發癥包括視網膜牽引，孔源性視網膜脫離（可同時合并或不合并ROP體征），可進展或不進展為視網膜脫離的黃斑劈裂（由3期退化形成的慢性牽引導致），遠期視網膜變薄、裂孔、格子樣變性等（由持續存在的未血管化視網膜導致），黃斑異常（中心凹無血管區異常、中心凹變平），視網膜血管改變（持續的血管變形、黃斑血管弓牽引變直合并“鐮刀狀”視網膜褶皺、異常分化的血管分支、血管弓末端的環形連接以及血管擴張和玻璃體積血），以及繼發性閉角型青光眼。
1.6 ROP眼底病變評估
間接檢眼鏡仍然是最常用于ROP眼底評估的檢查手段，除A-ROP外，ROP病變主要發生在Ⅱ區，建議在散瞳狀態下進行眼底評估。兒童視網膜成像系統拍攝角度廣，目前已越來越多地用于ROP篩查，需要注意我國人種的視網膜色澤常常會干擾眼底彩色圖片上對視網膜新生血管的識別，使得細小的新生血管較難發現。對于眼底病變識別困難者推薦使用FFA和間接檢眼鏡。
2 抗VEGF藥物治療ROP適應證和隨診建議
2.1 ROP治療史
ROP治療歷程包括冷凍治療（上世紀80年代末）、激光光凝（2003年推薦早期周邊融合性激光光凝治療[7-8]）及抗VEGF藥物治療。冷凍治療和激光光凝這兩種凝固治療均是通過破壞周邊部視網膜無血管區，以達到視網膜新生血管退行的目的。50%的Ⅰ區病變在冷凍和激光光凝治療后出現視野喪失和明顯的早發近視[9-10]。ROP核心病變是新生血管形成，以及新生血管出血帶來的不良解剖和視功能后果，抗VEGF藥物的出現和臨床實踐證實了ROP急性期新生血管控制的有效性。
2.2 抗VEGF藥物治療的適應證
抗VEGF藥物目前主要為貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普、康柏西普，臨床均證明以上藥物均能夠控制早期新生血管的生長。
貝伐單抗開啟了抗VEGF藥物對ROP的革命性治療。2008年一項回顧性研究發現，貝伐單抗（0.625 mg/0.025 ml）可有效治療ROPⅠ區和后極部Ⅱ區3期伴plus病變，創傷小于冷凍和激光光凝治療[11]。2011年The New England Journal of Medicine報道了貝伐單抗對比激光光凝治療ROP 3期伴plus病變的前瞻性研究結果，肯定了貝伐單抗治療Ⅰ區病變的有效性，但其針對Ⅱ區病變，治療效果和激光光凝無差異[3]。盡管貝伐單抗開辟了在ROP 3期伴plus病變治療中的應用，但其屬于超適應證使用。
在中國，目前眼科常用的抗VEGF藥物中主要是單抗類和融合蛋白類兩類。雷珠單抗是一個重組的、人源化的與VEGF-A具有高度親和性的單克隆抗體Fab片段。2019年一項隨機、開放標簽、平行對照優效研究應用雷珠單抗0.1 mg、0.2 mg和激光光凝對體重1 500 g以下的ROP患兒（包括Ⅰ區1期伴plus病變、Ⅰ區2期伴plus病變、Ⅰ區3期、Ⅰ區3期伴plus病變、Ⅱ區3期伴plus病變、AP-ROP）進行治療，觀察期2年。結果顯示，雷珠單抗0.2 mg優效于激光光凝[12]，雷珠單抗0.1 mg、0.2 mg和激光光凝3種方式2年觀察期內的近視率（－5.00 D）分別為5%、8%、20%[13]。
康柏西普和阿柏西普均屬于融合蛋白類，是一種VEGF受體與人免疫球蛋白Fc段基因重組的融合蛋白，競爭性抑制VEGF與受體結合并阻止VEGF家族受體的激活，從而抑制血管內皮細胞增生和血管新生。2017年，我國學者報告康柏西普0.25 mg治療AP-ROP效果良好，且可以避免周邊視網膜的結構破壞[14]。2018年Cheng等[15]證實，康柏西普（0.15 mg/0.015 ml）可有效治療ROPⅡ區2期伴plus病變和3期伴plus病變。2022年，一項6個月的多中心隨機對照研究證實，對比激光光凝治療，阿柏西普0.4 mg可成功控制ROP的進展[16]。
綜上所述，ROP的抗VEGF藥物治療適應證主要針對ROPⅠ區和Ⅱ區病變的plus病變和preplus病變，特別是A-ROP、Ⅰ區任何病變以及ROP 3期病變即視網膜新生血管和虹膜新生血管[3, 12, 16-17]（表1）。抗VEGF藥物治療適應證中的這些病變目前多以檢眼鏡下的觀察為準，對于有條件行FFA檢查者，建議可行FFA檢查以早期準確地判斷這些異常病變是否為視網膜新生血管。
表1
ROP的不同治療方式及及其適應證
2.3 抗VEGF藥物治療后的再治療
首次注射后4周進行視網膜再評估，如果擴張、紆曲的血管已消退，可繼續觀察；如果在FFA下出現血管擴張伴血管滲漏，即“再活動”，應考慮抗VEGF藥物的再治療。FFA的強熒光易和纖維化組織的染色混淆，建議結合眼底檢查，以區分纖維組織產生的假熒光。一般抗VEGF藥物治療次數不超過2次。在阿柏西普對比激光光凝的研究中，需要第二次注射的患兒僅占4.8%，且2次注射之間原則上不宜超過4周。抗VEGF藥物治療后視網膜血管發育到周邊常常變得滯后，血管輕微擴張也會持續較長時間。一項關于ROP再治療的薈萃分析納入了30篇文獻（4 686只眼），分析結果證明，對于1型ROP，激光光凝較雷珠單抗的再治療率更低；對于Ⅰ區ROP，貝伐單抗較雷珠單抗再治療率低。此外，康柏西普、阿柏西普和貝伐單抗的藥物作用時間長于雷珠單抗[18-19]。
2.4 抗VEGF藥物治療的隨診建議
治療后第1次隨診建議在治療后1～3 d，目的是避免眼內炎的發生。第2次隨診建議在治療后2周，可以和基線彩色眼底像進行對比，判斷病變是否持續存在還是消退；第3次隨診建議在治療后4周，再進行一次眼底評估。半年內建議每月隨診1次，對持續存在的無血管區可以繼續隨診，隨診間隔可逐漸放寬3～12個月。
2.5 抗VEGF藥物使用的注意事項
對于ROP 4期和5期病變，抗VEGF藥物不是首選的治療手段，原因是藥物會加劇纖維組織的增生[20]，導致視網膜脫離的形成和范圍擴大。若對ROP 4期和5期病變行玻璃體切割手術，手術者在圍手術期使用抗VEGF藥物，可減少手術中及手術后出血的發生，但總體上不建議對ROP 4期和5期病變單獨使用抗VEGF藥物治療。
如果使用貝伐單抗治療ROP，應按照中華醫學會眼科學分會眼底病學組2015年《我國視網膜病玻璃體腔注藥術質量控制標準》[21]的要求，需避光并冷藏（2～8 ℃，不得冷凍）保存，存放和開啟中都應當注意密閉和無菌，使用前觀察冰箱溫度記錄，是否有停電或故障；藥物一旦打開藥瓶，剩余藥液禁止回收再使用。
3 激光光凝治療ROP適應證和隨診建議
Mintz-Hittner等[3]研究發現，對于ROPⅡ區病變，激光光凝與貝伐單抗治療的有效性并無差異。Stahl等[12]研究發現，對于ROPⅠ區、Ⅱ區病變，雷珠單抗的療效均優于激光光凝；同時，與雷珠單抗治療后不利結構（視網膜脫離、黃斑牽引、黃斑皺褶和晶狀體后混濁）發生率1.43%比較，激光光凝治療后不利結構發生率達10.00%。Stahl等[16]研究發現，對于ROPⅠ區、Ⅱ區病變，激光光凝與阿柏西普的治療成功率分別為82.1%、85.5%，兩者并無明顯差異。上述研究結果表明，激光光凝能夠有效控制ROP 1～3期的活動性病變，特別是Ⅱ區病變。但由于激光光凝治療后視網膜結構的不良事件發生率稍高、遠期存在中高度近視的威脅，以及治療時間長等問題，目前使用得越來越少。有些經抗VEGF藥物治療后局部不消退的新生血管或者玻璃體視網膜纖維增生加重時[20]，仍可以選擇局部的激光光凝治療。選擇新生血管存在的部位，對其遠端無血管區增加局部激光光凝，可以通過間接檢眼鏡激光或者經鞏膜激光進行。聯合抗VEGF藥物時不建議進行周邊融合性激光光凝。
激光光凝治療的隨診建議在病變控制后第1年可間隔3個月1次，以后可逐漸拉長隨診間隔時間。
4 ROP的長期隨診
ROP抗VEGF藥物治療的遠期并發癥少，只要早期及時治療，病變逆轉的概率大，單眼病變要提防弱視形成。建議每年1～2次視力和屈光篩查，及時發現弱視并及時治療。條柵視力可嘗試用于嬰兒視力檢測，能夠自身對比視功能的發育。ROP 4期患兒還應隨診眼壓，避免繼發性閉角型青光眼導致的失明。ROP的后期隨訪包括條柵視力、驗光以及弱視篩查，出現弱視時應及時進行弱視訓練。
形成共識的專家組成員
臨床主席
黎曉新 廈門大學附屬廈門眼科中心/北京大學人民醫院（執筆）
許 迅 上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院
核心專家（按姓氏拼音排序）
陳 宜 中日友好醫院（兼秘書）
程 湧 北京大學人民醫院（兼秘書）
丁小燕 中山大學中山眼科中心
梁建宏 北京大學人民醫院
陸 方 四川大學華西醫院
王雨生 空軍軍醫大學西京醫院
張國明 暨南大學附屬深圳眼科醫院
趙培泉 上海交通大學醫學院附屬新華醫院
審核專家（按姓氏拼音排序）
常 青 復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院
陳 翀 上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院
陳曉隆 中國醫科大學附屬盛京醫院
陳有信 中國醫學科學院北京協和醫院
陳長征 武漢大學人民醫院
黃翊彬 《中華眼科雜志》編輯部
蔣 沁 南京醫科大學附屬眼科醫院
亢澤峰 中國中醫科學院眼科醫院
李 姝 上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院
李海平 北京大學第三醫院
李秋明 鄭州大學第一附屬醫院
梁小玲 中山大學中山眼科中心
劉 堃 上海交通大學附屬第一人民醫院
劉慶淮 南京醫科大學第一附屬醫院
柳 林 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院
羅 靜 中南大學湘雅二醫院
呂 林 中山大學中山眼科中心
馬明明 上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院
馬 翔 大連醫科大學附屬第一醫院
苗 恒 北京大學人民醫院
曲進峰 北京大學人民醫院
沈 璽 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院
宋艷萍 中國人民解放軍中部戰區總醫院
宋宗明 河南省人民醫院
蘇 莉 上海第一人民醫院
蘇冠方 吉林大學第二臨床醫學院眼科醫院
孫大衛 哈爾濱醫科大學第二附屬醫院
孫曉東 上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院
唐仕波 中南大學愛爾眼科學院
萬光明 鄭州大學第一附屬醫院
汪朝陽 同濟大學附屬第十人民醫院
王 敏 復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院
王 鮮 貴陽醫學院附屬醫院
王常觀 北京大學第三醫院
魏文斌 首都醫科大學附屬北京同仁醫院
吳金葉 上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院
吳西西 廣西中醫藥大學第一附屬醫院
肖 云 新疆四七四醫院
顏 華 天津醫科大學總醫院
楊 波 新疆生產建設兵團醫院
楊 柳 北京大學第一醫院
姚 勇 無錫市人民醫院
于旭輝 哈爾濱醫科大學附屬第一醫院
俞素勤 上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院
張 風 首都醫科大學附屬北京同仁醫院
張美霞 四川大學華西醫院
張 明 四川大學華西醫院
趙明威 北京大學人民醫院
趙鐵英 暨南大學附屬深圳眼科醫院
周 鵬 上海百匯醫院
朱 丹 內蒙古醫科大學附屬醫院
