引用本文： 邱奧望, 俞灝, 劉慶淮, 張薇瑋. 玻璃體切割手術聯合地塞米松玻璃體腔植入劑治療增生型糖尿病視網膜病變的療效觀察. 中華眼底病雜志, 2024, 40(6): 415-420. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20240105-00003 復制
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糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿病患者最常見的微血管并發癥之一。臨床上根據是否出現視網膜新生血管將其分為輕、中、重度非增生型DR（NPDR）和增生型DR（PDR）。目前針對重度NPDR、PDR的核心治療方案為全視網膜激光光凝（PRP），對于合并玻璃體積血、牽拉性視網膜脫離或黃斑前膜者則聯合玻璃體切割手術（PPV）治療[1]。但由于部分患者手術后黃斑水腫仍持續存在，成為視力預后不佳的主要因素[2-3]。有研究發現，DR不僅是視網膜微血管病變，也是一種慢性炎癥反應的結果[4-5]。有文獻報道，白細胞介素（IL）-1、IL-6、IL-8、細胞間黏附分子、趨化因子、腫瘤壞死因子、C反應蛋白等炎癥因子參與了DR以及糖尿病黃斑水腫（DME）的發生和發展[3, 6-9]。文獻報道，PPV或PRP治療后，PDR患眼血管內皮生長因子（VEGF）水平下降，但房水中炎癥因子水平依然較高[10-11]。目前玻璃體腔注射地塞米松玻璃體腔植入劑（DEX）是DME的一種重要治療方法，可有效阻止VEGF以及炎癥介質的產生[12-13]。目前國內PPV聯合DEX治療PDR的研究尚少。因此，我們通過前瞻性隨機對照研究，對比觀察PPV聯合DEX與單純PPV治療DEX及DR的轉歸，希望為臨床治療提供更優選擇。現將結果報道如下。
1 對象和方法
前瞻性隨機對照研究。本研究經南京醫科大學第一附屬醫院倫理委員會審核（批準號：2021-SR-283）；遵循《赫爾辛基宣言》原則；患者均獲知情并簽署書面知情同意書。
2021年5月至2023年2月于南京醫科大學第一附屬醫院眼科檢查確診的PDR患者57例79只眼納入本研究。其中，男性31例40只眼，女性26例39只眼；年齡40～70歲（表1）。納入標準：（1）符合2型糖尿病診斷標準[14]，且研究期間血糖控制良好；（2）熒光素眼底血管造影（FFA）、B型超聲、眼底彩色照相檢查診斷為PDR，無明顯牽拉性視網膜脫離；（3）光相干斷層掃描（OCT）檢查確診為黃斑水腫；（4）無眼壓過高過低或有青光眼家族史；（5）無其他眼部手術、外傷史；（6）6個月內未行抗VEGF藥物治療；（7）既往無玻璃體腔注射DEX、PRP治療史；（8）無未控制的高血壓、甲狀腺功能亢進癥等慢性全身性疾病史；（9）PPV中無需聯合硅油或氣體填充。排除標準：（1）嚴重白內障、明顯黃斑前膜、大量黃斑前玻璃體積血等屈光間質嚴重混濁影響圖像質量者；（2）黃斑裂孔、視網膜血管阻塞性疾病、年齡相關性黃斑變性、息肉樣脈絡膜血管病變、葡萄膜炎、眼底腫瘤等其他眼部疾病。
表1
對照組、試驗組患者基線資料比較
患眼均行最佳矯正視力（BCVA）、裂隙燈顯微鏡、眼底彩色照相、FFA、B型超聲、OCT檢查。BCVA檢查采用國際標準小數視力表進行，記錄時換算為最小分辨角對數（logMAR）視力。采用德國蔡司公司OCT儀對患眼黃斑區進行掃描，測量黃斑中心凹視網膜厚度（CMT）。由一名經驗豐富的眼底病醫生通過廣角眼底圖像，按照DR嚴重程度評分（DRSS）[15]對患眼DR程度及手術后改善情況進行評估。
隨機將患者分為對照組、試驗組，分別為27例35只眼、30例44只眼，對其進行DRSS評估。兩組患者年齡、性別構成比、logMAR BCVA、CMT比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。
患眼均行經睫狀體平坦部三切口25G PPV。手術由同一名高年資眼底外科醫生完成。行常規鞏膜三通道，切除玻璃體，剝除纖維血管增生機化膜后，行PRP。手術完畢時，試驗組給予玻璃體腔注射0.7 mg DEX。手術后抗生素滴眼液滴眼，并控制血糖，保持全身狀況穩定。
手術后1、4、12、24周采用手術前相同設備和方法行相關檢查。隨訪24周后，對照組中若仍有存在明顯黃斑水腫的患眼，給予相應治療；隨訪過程中若黃斑水腫顯著加重，立即停止該眼隨訪，給予相應治療。
采用SPSS23.0軟件行統計學分析。計量資料以均數±標準差（x±s）表示，計數資料以百分比表示。計量資料比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。兩組間以及組內手術前后BCVA、CMT比較采用混合方差分析。兩組間DRSS有兩階以上改善者百分率比較采用Fisher精確檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
組間比較：手術后1、4、12、24周時，試驗組患眼logMAR BCVA顯著優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.001）（表2，圖1）。組內比較：與手術前比較，兩組患眼手術后不同時間點BCVA均有明顯改善，差異均有統計學意義（P＜0.001）；兩組患眼手術后1周與4周、4周與12周、12周與24周logMAR BCVA比較，除試驗組1周與4周差異有統計學意義外（P=0.019），其余時間點差異均無統計學意義（對照組：P=0.475、0.054、0.443；試驗組：P=0.225、0.056）。
表2
對照組、試驗組患眼手術前后不同時間logMAR BCVA比較（x±s）
圖1
對照組、試驗組患眼手術后不同時間logMAR BCVA（n=35、44）
logMAR BCVA：最小分辨角對數最佳矯正視力；***
與手術前CMT比較，試驗組患眼手術后不同時間點CMT均明顯下降，差異有統計學意義（P=0.005、＜0.001、＜0.001、＜0.001）。對照組患眼手術后1周，差異無統計學意義（P=0.315）；手術后4、12、24周，CMT均降低，差異有統計學意義（P=0.007、＜0.001、＜0.001）。手術后1、4、12、24周，試驗組患眼CMT較對照組更低，差異均有統計學意義（P＜0.05）（表3，圖2）。組內手術后不同時間CMT比較：對照組手術后1周與4周、4周與12周、12周與24周，差異均無統計學意義（P=0.103、0.100、0.878）。試驗組手術后1周與4周、4周與12周，差異有統計學意義（P=0.006、0.041）；手術后12周與24周，差異無統計學意義（P=0.384）。OCT檢查結果顯示，試驗組患眼手術后視網膜強反射點面積相較手術前明顯減少（圖3）。
表3
對照組、試驗組患眼手術后不同時間CMT比較（μm，x±s）
圖2
對照組、試驗組患眼手術后不同時間CMT比較（n=35、44）
CMT：黃斑中心凹視網膜厚度；**
圖3
試驗組患眼手術前后黃斑區光相干斷層掃描像
3A示手術前；3B示圖3A同眼手術后4周。與手術前比較，CMT降低，視網膜強反射點面積顯著減少
與手術前比較，手術后1、4、12、24周DRSS提升兩階以上者，試驗組分別為20（45.45%，20/44）、26（59.10%，26/44）、32（72.73%，32/44）、31（70.45%，31/44）只眼；對照組分別為15（42.86%，15/35）、15（42.86%，15/35）、16（45.71%，16/35）、18（51.43%，18/35）只眼。對照組、試驗組手術后不同時間DRSS較手術前提升兩階以上者比較，手術后1、4、24周，差異無統計學意義（P=0.817、0.178、0.105）；手術后12周，差異有統計學意義（P=0.020）（圖4）。
圖4
對照組、試驗組患眼手術后不同時間DRSS較手術前提提升兩階以上者比較（n=35、44）
DRSS：糖尿病視網膜病變嚴重程度評分；*
手術后1周，試驗組患眼中發生高眼壓1只眼，眼壓26 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），給予降眼壓治療后，眼壓恢復正常。手術后24周出現輕度白內障2只眼。其余患眼隨訪期間均未出現高眼壓或白內障明顯加重等并發癥。
3 討論
目前臨床上針對有手術指征的PDR，多采用PPV聯合PRP治療，然而PRP也會帶來一些副作用，如視野缺損、黃斑水腫加重等[16]。雖然近年圍手術期玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療PDR的臨床療效已被證實，如能顯著減少手術中出血，較少硅油填充率，部分提高手術后視力等[17-18]。但患者手術后黃斑水腫的持續存在仍然是視力預后不佳的主要因素[19]。盡管PDR患眼在圍手術期行抗VEGF藥物治療能夠降低PPV后玻璃體腔VEGF水平[20-21]，但PPV后患眼房水中炎性相關因子，如IL-6、IL-8、干擾素誘導蛋白10、單核細胞趨化蛋白-1仍然顯著高于非PPV治療眼，而VEGF低于非PPV治療眼，提示PDR患眼PPV后炎癥水平仍較高，可能是導致手術后黃斑水腫的原因[10]。此外，PPV本身帶來的機械損傷和PRP帶來的物理損傷均可導致炎癥反應從而加重黃斑水腫[22-23]。
炎癥因子在DR發展過程中貫穿始終，多種生物化學因素共同誘導炎癥中間產物的生成，繼而導致血視網膜屏障破壞，血管通透性增加，DR的加重以及黃斑水腫的出現[3-4, 6]。糖尿病患者腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-6、IL-8、IL-1β顯著上調，且其表達水平與DR嚴重程度相關[9]。作為臨床有效的抗炎藥物，地塞米松能夠通過抑制VEGF、趨化因子、TNF-α、IL等延緩DR發展[24]。DEX已廣泛用于治療DME，并且能夠降低眼內炎性因子水平[13, 25-26]。DEX作為新型眼內緩釋劑，初始時藥物劑量迅速達到峰值，隨后進入維持劑量階段，呈雙相釋放，維持3～6個月，注射后持續時間顯著超過抗VEGF藥物[13]。DEX的代謝能力在PPV治療眼、非PPV治療眼中不受影響，其藥代動力學差異無統計學意義[27]。Iglicki等[28]發現，DEX能夠顯著改善PPV后出現的黃斑水腫，證明DEX在PPV治療眼中依然能發揮出非PPV治療眼眼內相同的功效。
本研究結果顯示，手術后1周開始，試驗組患眼BCVA、CMT均優于對照組，且隨隨訪時間延長，試驗組優勢更加明顯；手術后24周兩組之間差距趨于穩定。此與DEX藥代動力學表現一致。而患眼DRSS評分，即視網膜微動脈瘤、出血、新生血管等解剖學表現在手術后12周效果最佳。Iglicki等[29]長達24個月的隊列研究也發現，DEX能夠改善DR的嚴重程度，減緩DR進展。盡管糖皮質激素眼部使用有誘發白內障與高眼壓等風險[30]，但DEX一般輕度升高眼壓，多數高眼壓患者的眼壓小于30 mm Hg[31]。本研究結果與此一致，試驗組手術后僅1只眼出現高眼壓，且經過降眼壓治療后轉歸良好。
由于本研究隨訪時間較短、樣本量較小，有關DEX增加高眼壓、白內障的風險對于PDR療效的影響仍無定論，需要延長觀察時間、擴大樣本量再進一步研究。此外，本研究未能對手術前后細胞因子等生物化學指標進行系統監測，也未將DEX與其聯合抗VEGF藥物治療的效果進行對比，這類數據的缺失限制了我們對DEX在PDR治療中作用機制的深入理解，及其相對于現行標準治療方案的優劣評估。因此，未來研究應當將此類生物標志物的動態變化及其與不同治療策略的相關性納入研究框架，以期為優化PDR的個體化治療決策提供更為科學的依據和指導。
糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿病患者最常見的微血管并發癥之一。臨床上根據是否出現視網膜新生血管將其分為輕、中、重度非增生型DR（NPDR）和增生型DR（PDR）。目前針對重度NPDR、PDR的核心治療方案為全視網膜激光光凝（PRP），對于合并玻璃體積血、牽拉性視網膜脫離或黃斑前膜者則聯合玻璃體切割手術（PPV）治療[1]。但由于部分患者手術后黃斑水腫仍持續存在，成為視力預后不佳的主要因素[2-3]。有研究發現，DR不僅是視網膜微血管病變，也是一種慢性炎癥反應的結果[4-5]。有文獻報道，白細胞介素（IL）-1、IL-6、IL-8、細胞間黏附分子、趨化因子、腫瘤壞死因子、C反應蛋白等炎癥因子參與了DR以及糖尿病黃斑水腫（DME）的發生和發展[3, 6-9]。文獻報道，PPV或PRP治療后，PDR患眼血管內皮生長因子（VEGF）水平下降，但房水中炎癥因子水平依然較高[10-11]。目前玻璃體腔注射地塞米松玻璃體腔植入劑（DEX）是DME的一種重要治療方法，可有效阻止VEGF以及炎癥介質的產生[12-13]。目前國內PPV聯合DEX治療PDR的研究尚少。因此，我們通過前瞻性隨機對照研究，對比觀察PPV聯合DEX與單純PPV治療DEX及DR的轉歸，希望為臨床治療提供更優選擇。現將結果報道如下。
1 對象和方法
前瞻性隨機對照研究。本研究經南京醫科大學第一附屬醫院倫理委員會審核（批準號：2021-SR-283）；遵循《赫爾辛基宣言》原則；患者均獲知情并簽署書面知情同意書。
2021年5月至2023年2月于南京醫科大學第一附屬醫院眼科檢查確診的PDR患者57例79只眼納入本研究。其中，男性31例40只眼，女性26例39只眼；年齡40～70歲（表1）。納入標準：（1）符合2型糖尿病診斷標準[14]，且研究期間血糖控制良好；（2）熒光素眼底血管造影（FFA）、B型超聲、眼底彩色照相檢查診斷為PDR，無明顯牽拉性視網膜脫離；（3）光相干斷層掃描（OCT）檢查確診為黃斑水腫；（4）無眼壓過高過低或有青光眼家族史；（5）無其他眼部手術、外傷史；（6）6個月內未行抗VEGF藥物治療；（7）既往無玻璃體腔注射DEX、PRP治療史；（8）無未控制的高血壓、甲狀腺功能亢進癥等慢性全身性疾病史；（9）PPV中無需聯合硅油或氣體填充。排除標準：（1）嚴重白內障、明顯黃斑前膜、大量黃斑前玻璃體積血等屈光間質嚴重混濁影響圖像質量者；（2）黃斑裂孔、視網膜血管阻塞性疾病、年齡相關性黃斑變性、息肉樣脈絡膜血管病變、葡萄膜炎、眼底腫瘤等其他眼部疾病。
表1
對照組、試驗組患者基線資料比較
患眼均行最佳矯正視力（BCVA）、裂隙燈顯微鏡、眼底彩色照相、FFA、B型超聲、OCT檢查。BCVA檢查采用國際標準小數視力表進行，記錄時換算為最小分辨角對數（logMAR）視力。采用德國蔡司公司OCT儀對患眼黃斑區進行掃描，測量黃斑中心凹視網膜厚度（CMT）。由一名經驗豐富的眼底病醫生通過廣角眼底圖像，按照DR嚴重程度評分（DRSS）[15]對患眼DR程度及手術后改善情況進行評估。
隨機將患者分為對照組、試驗組，分別為27例35只眼、30例44只眼，對其進行DRSS評估。兩組患者年齡、性別構成比、logMAR BCVA、CMT比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。
患眼均行經睫狀體平坦部三切口25G PPV。手術由同一名高年資眼底外科醫生完成。行常規鞏膜三通道，切除玻璃體，剝除纖維血管增生機化膜后，行PRP。手術完畢時，試驗組給予玻璃體腔注射0.7 mg DEX。手術后抗生素滴眼液滴眼，并控制血糖，保持全身狀況穩定。
手術后1、4、12、24周采用手術前相同設備和方法行相關檢查。隨訪24周后，對照組中若仍有存在明顯黃斑水腫的患眼，給予相應治療；隨訪過程中若黃斑水腫顯著加重，立即停止該眼隨訪，給予相應治療。
采用SPSS23.0軟件行統計學分析。計量資料以均數±標準差（x±s）表示，計數資料以百分比表示。計量資料比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。兩組間以及組內手術前后BCVA、CMT比較采用混合方差分析。兩組間DRSS有兩階以上改善者百分率比較采用Fisher精確檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
組間比較：手術后1、4、12、24周時，試驗組患眼logMAR BCVA顯著優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.001）（表2，圖1）。組內比較：與手術前比較，兩組患眼手術后不同時間點BCVA均有明顯改善，差異均有統計學意義（P＜0.001）；兩組患眼手術后1周與4周、4周與12周、12周與24周logMAR BCVA比較，除試驗組1周與4周差異有統計學意義外（P=0.019），其余時間點差異均無統計學意義（對照組：P=0.475、0.054、0.443；試驗組：P=0.225、0.056）。
表2
對照組、試驗組患眼手術前后不同時間logMAR BCVA比較（x±s）
圖1
對照組、試驗組患眼手術后不同時間logMAR BCVA（n=35、44）
logMAR BCVA：最小分辨角對數最佳矯正視力；***
與手術前CMT比較，試驗組患眼手術后不同時間點CMT均明顯下降，差異有統計學意義（P=0.005、＜0.001、＜0.001、＜0.001）。對照組患眼手術后1周，差異無統計學意義（P=0.315）；手術后4、12、24周，CMT均降低，差異有統計學意義（P=0.007、＜0.001、＜0.001）。手術后1、4、12、24周，試驗組患眼CMT較對照組更低，差異均有統計學意義（P＜0.05）（表3，圖2）。組內手術后不同時間CMT比較：對照組手術后1周與4周、4周與12周、12周與24周，差異均無統計學意義（P=0.103、0.100、0.878）。試驗組手術后1周與4周、4周與12周，差異有統計學意義（P=0.006、0.041）；手術后12周與24周，差異無統計學意義（P=0.384）。OCT檢查結果顯示，試驗組患眼手術后視網膜強反射點面積相較手術前明顯減少（圖3）。
表3
對照組、試驗組患眼手術后不同時間CMT比較（μm，x±s）
圖2
對照組、試驗組患眼手術后不同時間CMT比較（n=35、44）
CMT：黃斑中心凹視網膜厚度；**
圖3
試驗組患眼手術前后黃斑區光相干斷層掃描像
3A示手術前；3B示圖3A同眼手術后4周。與手術前比較，CMT降低，視網膜強反射點面積顯著減少
與手術前比較，手術后1、4、12、24周DRSS提升兩階以上者，試驗組分別為20（45.45%，20/44）、26（59.10%，26/44）、32（72.73%，32/44）、31（70.45%，31/44）只眼；對照組分別為15（42.86%，15/35）、15（42.86%，15/35）、16（45.71%，16/35）、18（51.43%，18/35）只眼。對照組、試驗組手術后不同時間DRSS較手術前提升兩階以上者比較，手術后1、4、24周，差異無統計學意義（P=0.817、0.178、0.105）；手術后12周，差異有統計學意義（P=0.020）（圖4）。
圖4
對照組、試驗組患眼手術后不同時間DRSS較手術前提提升兩階以上者比較（n=35、44）
DRSS：糖尿病視網膜病變嚴重程度評分；*
手術后1周，試驗組患眼中發生高眼壓1只眼，眼壓26 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），給予降眼壓治療后，眼壓恢復正常。手術后24周出現輕度白內障2只眼。其余患眼隨訪期間均未出現高眼壓或白內障明顯加重等并發癥。
3 討論
目前臨床上針對有手術指征的PDR，多采用PPV聯合PRP治療，然而PRP也會帶來一些副作用，如視野缺損、黃斑水腫加重等[16]。雖然近年圍手術期玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療PDR的臨床療效已被證實，如能顯著減少手術中出血，較少硅油填充率，部分提高手術后視力等[17-18]。但患者手術后黃斑水腫的持續存在仍然是視力預后不佳的主要因素[19]。盡管PDR患眼在圍手術期行抗VEGF藥物治療能夠降低PPV后玻璃體腔VEGF水平[20-21]，但PPV后患眼房水中炎性相關因子，如IL-6、IL-8、干擾素誘導蛋白10、單核細胞趨化蛋白-1仍然顯著高于非PPV治療眼，而VEGF低于非PPV治療眼，提示PDR患眼PPV后炎癥水平仍較高，可能是導致手術后黃斑水腫的原因[10]。此外，PPV本身帶來的機械損傷和PRP帶來的物理損傷均可導致炎癥反應從而加重黃斑水腫[22-23]。
炎癥因子在DR發展過程中貫穿始終，多種生物化學因素共同誘導炎癥中間產物的生成，繼而導致血視網膜屏障破壞，血管通透性增加，DR的加重以及黃斑水腫的出現[3-4, 6]。糖尿病患者腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-6、IL-8、IL-1β顯著上調，且其表達水平與DR嚴重程度相關[9]。作為臨床有效的抗炎藥物，地塞米松能夠通過抑制VEGF、趨化因子、TNF-α、IL等延緩DR發展[24]。DEX已廣泛用于治療DME，并且能夠降低眼內炎性因子水平[13, 25-26]。DEX作為新型眼內緩釋劑，初始時藥物劑量迅速達到峰值，隨后進入維持劑量階段，呈雙相釋放，維持3～6個月，注射后持續時間顯著超過抗VEGF藥物[13]。DEX的代謝能力在PPV治療眼、非PPV治療眼中不受影響，其藥代動力學差異無統計學意義[27]。Iglicki等[28]發現，DEX能夠顯著改善PPV后出現的黃斑水腫，證明DEX在PPV治療眼中依然能發揮出非PPV治療眼眼內相同的功效。
本研究結果顯示，手術后1周開始，試驗組患眼BCVA、CMT均優于對照組，且隨隨訪時間延長，試驗組優勢更加明顯；手術后24周兩組之間差距趨于穩定。此與DEX藥代動力學表現一致。而患眼DRSS評分，即視網膜微動脈瘤、出血、新生血管等解剖學表現在手術后12周效果最佳。Iglicki等[29]長達24個月的隊列研究也發現，DEX能夠改善DR的嚴重程度，減緩DR進展。盡管糖皮質激素眼部使用有誘發白內障與高眼壓等風險[30]，但DEX一般輕度升高眼壓，多數高眼壓患者的眼壓小于30 mm Hg[31]。本研究結果與此一致，試驗組手術后僅1只眼出現高眼壓，且經過降眼壓治療后轉歸良好。
由于本研究隨訪時間較短、樣本量較小，有關DEX增加高眼壓、白內障的風險對于PDR療效的影響仍無定論，需要延長觀察時間、擴大樣本量再進一步研究。此外，本研究未能對手術前后細胞因子等生物化學指標進行系統監測，也未將DEX與其聯合抗VEGF藥物治療的效果進行對比，這類數據的缺失限制了我們對DEX在PDR治療中作用機制的深入理解，及其相對于現行標準治療方案的優劣評估。因此，未來研究應當將此類生物標志物的動態變化及其與不同治療策略的相關性納入研究框架，以期為優化PDR的個體化治療決策提供更為科學的依據和指導。
