引用本文： 柴宛璇, 吳偉, 劉康成, 胡寒英, 范慧敏, 蘇曉涵, 游志鵬. 玻璃體切割手術后聯合視網膜下或玻璃體腔注射康柏西普治療難治性糖尿病黃斑水腫的療效對比觀察. 中華眼底病雜志, 2025, 41(1): 25-31. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20240204-00061 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中華眼底病雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
糖尿病黃斑水腫（DME）是糖尿病患者視力下降的最常見原因，抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物是其一線治療方法[1-2]。但有研究報道，部分患者雖經多次規范玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療，其黃斑水腫仍然持續存在或復發，更換抗VEGF藥物或皮質類固醇藥物或聯合視網膜激光光凝后，黃斑水腫消退幅度仍小于10%[3-6]。此類患者多合并心腦血管系統疾病，多次抗VEGF藥物治療有誘發疾病發生的風險，且長時間反復玻璃體腔注藥可能增加脈絡膜毛細血管循環障礙的風險[7-8]。研究發現，視網膜下間隙直接注射藥物能最大限度減少藥物在眼內的彌散[9]。文獻報道，視網膜下注射平衡鹽溶液（BSS）可快速有效消退彌漫性DME并改善視力[10]。其后，有學者采用玻璃體切割手術（PPV）聯合視網膜下注射雷珠單抗治療難治性DME，治療后早期療效顯著[11]。為評估不同給藥途徑的療效差異，我們對一組難治性DME患者進行了PPV聯合手術后康柏西普治療，分別采用視網膜下注射和玻璃體腔注射兩種途徑，對比觀察患者治療后的最佳矯正視力（BCVA）、黃斑中心凹視網膜厚度（CMT）、視網膜平均光敏感度（MS）等指標的變化。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例對照研究。本研究經南昌大學附屬眼科醫院倫理會審核批準（倫理號：YLP2024041）；遵循《赫爾辛基宣言》原則；參與者均獲知情并簽署書面知情同意書。
2022年6月至2024年3月于南昌大學附屬眼科醫院檢查確診的難治性DME患者32例32只眼納入本研究。其中，男性17例17只眼，女性15例15只眼；右眼、左眼分別為22、10只眼；年齡（57.44±8.99）歲；糖尿病病程（12.72±6.11）年。
參照文獻[12]的標準確立本組患者納入標準：（1）眼底檢查確診為彌漫性DME；（2）已接受5次及以上抗VEGF藥物或皮質類固醇藥物規律治療，且均已行視網膜激光光凝或全視網膜激光光凝治療；（3）CMT未降低或降低＜50 μm。排除標準：（1）明顯視網膜色素上皮（RPE）萎縮、活動性或高危型增生型糖尿病視網膜病變、牽拉性視網膜脫離、新生血管性青光眼和獨眼患者；（2）既往有PPV治療史者；（3）嚴重屈光間質混濁影響眼底成像者。若雙眼均為難治性DME，則選擇CMT較厚眼。
患眼均行BCVA、眼壓、掃描激光檢眼鏡、光相干斷層掃描（OCT）、微視野檢查以及實驗室糖化血紅蛋白（HbA1c）檢測。BCVA檢查采用標準對數視力表進行，統計時換算為最小分辨角對數（logMAR）視力。采用德國Carl Zeiss公司Cirrus HD-OCT 6000儀測量CMT。采用日本Nidek公司MP-3微視野計行微視野檢查。記錄中心凹12°范圍內視網膜MS。所有檢查均在相同室內條件下，由同一名醫生獨立操作完成。
患眼均行經睫狀體平坦部三切口23G PPV聯合康柏西普治療。手術由同一名經驗豐富的玻璃體視網膜外科醫生完成。徹底切除中軸及周邊部玻璃體及其皮質，0.25 mg/ml亮藍染色，剝除黃斑區上下血管弓范圍內2～3個視盤直徑的內界膜。按給藥途徑不同，將其分為視網膜下注藥組、玻璃體腔注藥組，均為16例16只眼。視網膜下注藥組：避開黃斑中心凹，41G視網膜下超精微針于內界膜剝離區處、中心凹外上方、下方、鼻側、顳側視網膜下間隙注射10 mg/ml康柏西普0.1 ml（含康柏西普1.0 mg）+0.1 ml BSS[13-15]，致黃斑中心凹視網膜脫離，并使脫離區覆蓋整個黃斑水腫區域，控制注入壓力4～6 Psi（1 psi=51.7 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa）。最大量不超過0.1 ml，避免中心凹處視網膜組織破裂（圖1）。注射結束后進行全氣液交換。手術后患者保持俯臥位1 d。玻璃體腔注射組：手術完畢后玻璃體腔注射10 mg/ml康柏西普0.05 ml（含康柏西普0.5 mg）。
手術后隨訪時間≥6個月。手術后1、3、6個月采用手術前相同設備和方法行相關檢查。觀察BCVA、CMT、MS變化以及并發癥發生情況。玻璃體腔注射抗VEGF藥物重復治療標準[16]：隨訪期間CMT增加≥最小厚度的10%，并伴有BCVA至少下降1行。記錄手術后6個月時重復玻璃體腔注射抗VEGF藥物次數。
采用SPSS 27.0軟件行統計分析。計量資料行Shapiro-Wilk正態性檢驗，呈正態分布的資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，重復測量數據采用重復測量方差分析；呈非正態分布的資料以中位數（四分位數）[M（QL，QU）]表示，組間比較采用非參數Mann-Whitney U 秩和檢驗。分類資料以例數和構成比[例（%）]表示，組間比較采用Fisher精確檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
視網膜下注藥組16例患者中，男性9例，女性7例；年齡（57.00±5.92）歲。玻璃體腔注藥組16例患者中，男女性各8例；年齡（57.88±11.47）歲。兩組患者年齡、性別構成別、糖尿病病程、HbA1c、眼壓、logMAR BCVA、CMT、MS、抗VEGF藥物注射次數比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。
表表 1
視網膜下注藥組、玻璃體腔注藥組患者基線資料比較
與手術前比較，所有患眼手術后1、3、6個月BCVA均提高，差異有統計學意義（F時間=8.060，P=0.008）；不同時間點和不同組別間交互作用比較，差異無統計學意義（F交互=0.113，P=0.739）。視網膜下注藥組、玻璃體腔注藥組患眼手術后總體logMAR BCVA比較，差異無統計學意義（F=0.662，P=0.422）；手術后不同時間logMAR BCVA比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表2）。
表表 2
兩組患眼手術后不同時間logMAR BCVA比較（x±s）
與手術前比較，所有患眼手術后1、3、6個月CMT均降低，差異均有統計學意義（F時間=125.722，P＜0.001）；不同時間點和不同組別間交互作用比較，差異無統計學意義（F交互=0.012，P=0.915）。視網膜下注藥組、玻璃體腔注藥組患眼手術后總體CMT比較，差異有統計學意義（F組間=4.540，P=0.041）；手術后不同時間CMT比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）（表3）。
表表 3
兩組患眼手術后不同時間CMT比較（μm，x±s）
與手術前比較，所有患眼手術后1、3、6個月MS均提高，差異有統計學意義（F時間=39.054，P＜0.001）；不同時間點和不同組別間交互作用比較，差異無統計學意義（F交互=2.914，P=0.098）。視網膜下注藥組、玻璃體腔注藥組患眼手術后總體MS比較，差異有統計學意義（F組間=6.066，P=0.020）。兩組患眼手術后MS比較，手術后1、3個月的差異均有統計學意義（P＜0.05）；手術后6個月的差異無統計學意義（P＞0.05）（表4）。
表表 4
兩組患眼手術后不同時間MS比較[dB，M（QL，QU）]
手術后6個月時，視網膜下注藥組、玻璃體腔注藥組患眼再次玻璃體腔注射抗VEGF藥物次數分別為1.00（0.00，1.00）、2.00（0.25，3.00）次；兩組患眼再次玻璃體腔注射抗VEGF藥物次數比較，差異有統計學意義（Z=－2.033，P=0.042）。
隨訪期間及末次隨訪時，所有患眼均未發生注射部位出血、視網膜脫離、玻璃體積血、黃斑裂孔及RPE撕裂、萎縮等并發癥。
3 討論
糖尿病患者視力障礙的主要原因之一是DME，其病理特征為血視網膜屏障的破壞、周細胞丟失以及內皮細胞連接的損傷，導致黃斑區視網膜下液體異常積聚[5, 17]。當前，玻璃體腔注射抗VEGF藥物是一線治療手段。然而，文獻報道指出，即便經過多次抗VEGF藥物注射，仍有31.6%～65.6%的患眼水腫未能消退[2]。這種情況可能源于多種因素：一方面，患眼血清和房水中VEGF水平較低，這與炎癥反應及水通道蛋白表達的變化有關，這些變化通過Müller細胞促進了液體聚集[18]；另一方面，某些玻璃體視網膜疾病如并發的黃斑前膜可能會限制藥物到達靶細胞，從而影響療效[19]。對于那些對反復玻璃體腔注射抗VEGF藥物或聯合抗炎治療、激光光凝療法反應不佳的難治性DME患者，目前尚無統一的治療共識。這類患者的治療選擇仍然是一個挑戰，需要進一步的研究來探索更有效的治療方法。
長期存在的黃斑區視網膜水腫可導致光感受器永久損傷，在OCT上表現為外界膜及橢圓體帶連續性的中斷，并最終造成不可逆的視力喪失[20]。因此，縮短DME的持續時間對于保護患者視力至關重要。研究表明，糖尿病患者的玻璃體皮質可以作為促VEGF和其他細胞因子的儲存庫，這些物質可能會介導黃斑水腫的發生。基于此，有學者提出PPV可能是治療DME的一種方法[21]。然而，關于內界膜剝除是否應該與PPV聯合進行以改善手術后結構和功能結果的研究結論并不一致。一些薈萃分析指出，無論是否進行內界膜剝除，對DME患者的視力恢復和CMT的變化都沒有顯著影響[22-23]。但是，也有研究認為聯合內界膜剝除的手術效果更佳[24]。值得注意的是，在糖尿病視網膜病變（DR）患者中，由于膠原蛋白、纖連蛋白和層粘連蛋白的過度表達，內界膜通常比非DR患者更厚，這改變了玻璃體-視網膜間的流體動力學特性[25]。在本研究中，所有患眼均進行了內界膜剝除手術，目的是確保消除任何方向上的玻璃體黃斑牽引，并防止繼發性黃斑前膜的發生。
本研究結果顯示，與手術前比較，手術后1、3、6個月患眼CMT均明顯下降，且視網膜下注藥組下降得更為顯著。但隨手術后時間延長，視網膜下注藥組CMT較前略有回升，這可能表明視網膜下注射抗VEGF藥物的效果隨時間延長而逐漸減弱。BCVA結果顯示，兩組患眼手術后視力均較手術前有所改善，但手術后各時間兩兩比較差異均無統計學意義，這一發現與El-Baha等[11]研究結果相似。值得注意的是，盡管視網膜下注藥組在手術后表現出更快的CMT下降，但這并未轉化為更佳的BCVA改善。這種情況可能歸因于難治性DME患眼中存在的黃斑區外界膜或橢圓體帶損傷。評估黃斑功能的微視野檢查結果顯示，手術后1、3、6個月MS較手術前提高，差異均有統計學意義。盡管手術后6個月視網膜下注藥組、玻璃體腔注藥組MS差異無統計學意義，但在手術后1、3個月這兩個時間點，視網膜下注藥組較玻璃體腔注藥組顯示出統計學意義上的優勢。
視網膜下間隙因其獨特的解剖結構，成為藥物或介質遞送的理想部位，已被廣泛應用于多種玻璃體視網膜疾病的治療中，如視網膜退行性疾病及遺傳性眼病的基因治療、黃斑區視網膜下出血的清除等[26-29]。近年來，在難治性DME的治療方面，這一途徑也顯示出潛力。Morizane等[9]提出了一種新穎的方法，在黃斑區視網膜下注射BSS，以形成中心凹視網膜脫離，這種方法被認為可以快速減輕黃斑水腫并提高視力。其作用機制包括降低血管外滲透壓和稀釋炎癥因子，從而增強RPE細胞從視網膜泵出液體的能力。然而，Avc?等[14]研究結果則有所不同，其認為，盡管手術后早期黃斑水腫迅速消退，但并未帶來預期的視覺效果改善。這可能是由于納入研究的患眼黃斑水腫病程較長，導致光感受器細胞功能受到不可逆損害。其后，El-Baha等[11]進一步探索了PPV聯合內界膜剝除手術后視網膜下注射雷珠單抗治療難治性DME的效果。結果顯示，在手術后6個月內，BCVA和CMT均較手術前顯著改善，且CMT在手術后3個月時降至最低。這一發現表明，與單獨使用PPV相比，結合視網膜下注射雷珠單抗可能提供更佳的短期療效。此外，關于藥物清除率的研究指出，抗VEGF藥物在PPV后的消除速度更快，可能需要縮短給藥間隔以維持有效的眼內藥物濃度[30]；而視網膜下注射的藥物清除率明顯低于玻璃體腔注射，且持續時間延長[31]。本研究同樣證實了這一點，即視網膜下注藥組相較于玻璃體腔注藥組減少了手術后給藥次數，并且這種差異具有統計學意義。
既往文獻報道，視網膜下注藥可能會導致黃斑中心凹萎縮，這種情況在手術前存在較大視網膜囊腫的患眼中更為常見，并且可能與注射時的壓力過大有關[32]。然而，在本研究中，所有患眼在整個隨訪期間均未出現嚴重的中心凹萎縮、注射部位出血、RPE撕裂或視網膜脫離等并發癥。這說明，盡管視網膜下注藥可能存在一定的風險，但在嚴格的手術操作和適當的注射技術下，可以有效避免這些潛在的嚴重并發癥。
本研究的主要局限性在于其單一中心設計和相對較小的樣本量。由于樣本量有限，我們無法對難治性DME患者按照黃斑水腫的具體特征進行分組討論，從而限制了結果的普遍性和細化分析。為了更全面地評估視網膜下注射康柏西普治療難治性DME的臨床療效，并進行詳盡的風險與收益分析，未來需要開展多中心、大樣本的長期前瞻性臨床試驗。這類研究將有助于提供更具代表性的數據，進一步驗證該治療方法的有效性和安全性，并為臨床應用提供更為堅實的證據基礎。通過更大規模和更廣泛的研究，我們可以更好地理解不同患者群體對該療法的反應差異，優化治療策略，并最終改善患者的預后和生活質量。
糖尿病黃斑水腫（DME）是糖尿病患者視力下降的最常見原因，抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物是其一線治療方法[1-2]。但有研究報道，部分患者雖經多次規范玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療，其黃斑水腫仍然持續存在或復發，更換抗VEGF藥物或皮質類固醇藥物或聯合視網膜激光光凝后，黃斑水腫消退幅度仍小于10%[3-6]。此類患者多合并心腦血管系統疾病，多次抗VEGF藥物治療有誘發疾病發生的風險，且長時間反復玻璃體腔注藥可能增加脈絡膜毛細血管循環障礙的風險[7-8]。研究發現，視網膜下間隙直接注射藥物能最大限度減少藥物在眼內的彌散[9]。文獻報道，視網膜下注射平衡鹽溶液（BSS）可快速有效消退彌漫性DME并改善視力[10]。其后，有學者采用玻璃體切割手術（PPV）聯合視網膜下注射雷珠單抗治療難治性DME，治療后早期療效顯著[11]。為評估不同給藥途徑的療效差異，我們對一組難治性DME患者進行了PPV聯合手術后康柏西普治療，分別采用視網膜下注射和玻璃體腔注射兩種途徑，對比觀察患者治療后的最佳矯正視力（BCVA）、黃斑中心凹視網膜厚度（CMT）、視網膜平均光敏感度（MS）等指標的變化。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例對照研究。本研究經南昌大學附屬眼科醫院倫理會審核批準（倫理號：YLP2024041）；遵循《赫爾辛基宣言》原則；參與者均獲知情并簽署書面知情同意書。
2022年6月至2024年3月于南昌大學附屬眼科醫院檢查確診的難治性DME患者32例32只眼納入本研究。其中，男性17例17只眼，女性15例15只眼；右眼、左眼分別為22、10只眼；年齡（57.44±8.99）歲；糖尿病病程（12.72±6.11）年。
參照文獻[12]的標準確立本組患者納入標準：（1）眼底檢查確診為彌漫性DME；（2）已接受5次及以上抗VEGF藥物或皮質類固醇藥物規律治療，且均已行視網膜激光光凝或全視網膜激光光凝治療；（3）CMT未降低或降低＜50 μm。排除標準：（1）明顯視網膜色素上皮（RPE）萎縮、活動性或高危型增生型糖尿病視網膜病變、牽拉性視網膜脫離、新生血管性青光眼和獨眼患者；（2）既往有PPV治療史者；（3）嚴重屈光間質混濁影響眼底成像者。若雙眼均為難治性DME，則選擇CMT較厚眼。
患眼均行BCVA、眼壓、掃描激光檢眼鏡、光相干斷層掃描（OCT）、微視野檢查以及實驗室糖化血紅蛋白（HbA1c）檢測。BCVA檢查采用標準對數視力表進行，統計時換算為最小分辨角對數（logMAR）視力。采用德國Carl Zeiss公司Cirrus HD-OCT 6000儀測量CMT。采用日本Nidek公司MP-3微視野計行微視野檢查。記錄中心凹12°范圍內視網膜MS。所有檢查均在相同室內條件下，由同一名醫生獨立操作完成。
患眼均行經睫狀體平坦部三切口23G PPV聯合康柏西普治療。手術由同一名經驗豐富的玻璃體視網膜外科醫生完成。徹底切除中軸及周邊部玻璃體及其皮質，0.25 mg/ml亮藍染色，剝除黃斑區上下血管弓范圍內2～3個視盤直徑的內界膜。按給藥途徑不同，將其分為視網膜下注藥組、玻璃體腔注藥組，均為16例16只眼。視網膜下注藥組：避開黃斑中心凹，41G視網膜下超精微針于內界膜剝離區處、中心凹外上方、下方、鼻側、顳側視網膜下間隙注射10 mg/ml康柏西普0.1 ml（含康柏西普1.0 mg）+0.1 ml BSS[13-15]，致黃斑中心凹視網膜脫離，并使脫離區覆蓋整個黃斑水腫區域，控制注入壓力4～6 Psi（1 psi=51.7 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa）。最大量不超過0.1 ml，避免中心凹處視網膜組織破裂（圖1）。注射結束后進行全氣液交換。手術后患者保持俯臥位1 d。玻璃體腔注射組：手術完畢后玻璃體腔注射10 mg/ml康柏西普0.05 ml（含康柏西普0.5 mg）。
手術后隨訪時間≥6個月。手術后1、3、6個月采用手術前相同設備和方法行相關檢查。觀察BCVA、CMT、MS變化以及并發癥發生情況。玻璃體腔注射抗VEGF藥物重復治療標準[16]：隨訪期間CMT增加≥最小厚度的10%，并伴有BCVA至少下降1行。記錄手術后6個月時重復玻璃體腔注射抗VEGF藥物次數。
采用SPSS 27.0軟件行統計分析。計量資料行Shapiro-Wilk正態性檢驗，呈正態分布的資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，重復測量數據采用重復測量方差分析；呈非正態分布的資料以中位數（四分位數）[M（QL，QU）]表示，組間比較采用非參數Mann-Whitney U 秩和檢驗。分類資料以例數和構成比[例（%）]表示，組間比較采用Fisher精確檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
視網膜下注藥組16例患者中，男性9例，女性7例；年齡（57.00±5.92）歲。玻璃體腔注藥組16例患者中，男女性各8例；年齡（57.88±11.47）歲。兩組患者年齡、性別構成別、糖尿病病程、HbA1c、眼壓、logMAR BCVA、CMT、MS、抗VEGF藥物注射次數比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。
表表 1
視網膜下注藥組、玻璃體腔注藥組患者基線資料比較
與手術前比較，所有患眼手術后1、3、6個月BCVA均提高，差異有統計學意義（F時間=8.060，P=0.008）；不同時間點和不同組別間交互作用比較，差異無統計學意義（F交互=0.113，P=0.739）。視網膜下注藥組、玻璃體腔注藥組患眼手術后總體logMAR BCVA比較，差異無統計學意義（F=0.662，P=0.422）；手術后不同時間logMAR BCVA比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表2）。
表表 2
兩組患眼手術后不同時間logMAR BCVA比較（x±s）
與手術前比較，所有患眼手術后1、3、6個月CMT均降低，差異均有統計學意義（F時間=125.722，P＜0.001）；不同時間點和不同組別間交互作用比較，差異無統計學意義（F交互=0.012，P=0.915）。視網膜下注藥組、玻璃體腔注藥組患眼手術后總體CMT比較，差異有統計學意義（F組間=4.540，P=0.041）；手術后不同時間CMT比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）（表3）。
表表 3
兩組患眼手術后不同時間CMT比較（μm，x±s）
與手術前比較，所有患眼手術后1、3、6個月MS均提高，差異有統計學意義（F時間=39.054，P＜0.001）；不同時間點和不同組別間交互作用比較，差異無統計學意義（F交互=2.914，P=0.098）。視網膜下注藥組、玻璃體腔注藥組患眼手術后總體MS比較，差異有統計學意義（F組間=6.066，P=0.020）。兩組患眼手術后MS比較，手術后1、3個月的差異均有統計學意義（P＜0.05）；手術后6個月的差異無統計學意義（P＞0.05）（表4）。
表表 4
兩組患眼手術后不同時間MS比較[dB，M（QL，QU）]
手術后6個月時，視網膜下注藥組、玻璃體腔注藥組患眼再次玻璃體腔注射抗VEGF藥物次數分別為1.00（0.00，1.00）、2.00（0.25，3.00）次；兩組患眼再次玻璃體腔注射抗VEGF藥物次數比較，差異有統計學意義（Z=－2.033，P=0.042）。
隨訪期間及末次隨訪時，所有患眼均未發生注射部位出血、視網膜脫離、玻璃體積血、黃斑裂孔及RPE撕裂、萎縮等并發癥。
3 討論
糖尿病患者視力障礙的主要原因之一是DME，其病理特征為血視網膜屏障的破壞、周細胞丟失以及內皮細胞連接的損傷，導致黃斑區視網膜下液體異常積聚[5, 17]。當前，玻璃體腔注射抗VEGF藥物是一線治療手段。然而，文獻報道指出，即便經過多次抗VEGF藥物注射，仍有31.6%～65.6%的患眼水腫未能消退[2]。這種情況可能源于多種因素：一方面，患眼血清和房水中VEGF水平較低，這與炎癥反應及水通道蛋白表達的變化有關，這些變化通過Müller細胞促進了液體聚集[18]；另一方面，某些玻璃體視網膜疾病如并發的黃斑前膜可能會限制藥物到達靶細胞，從而影響療效[19]。對于那些對反復玻璃體腔注射抗VEGF藥物或聯合抗炎治療、激光光凝療法反應不佳的難治性DME患者，目前尚無統一的治療共識。這類患者的治療選擇仍然是一個挑戰，需要進一步的研究來探索更有效的治療方法。
長期存在的黃斑區視網膜水腫可導致光感受器永久損傷，在OCT上表現為外界膜及橢圓體帶連續性的中斷，并最終造成不可逆的視力喪失[20]。因此，縮短DME的持續時間對于保護患者視力至關重要。研究表明，糖尿病患者的玻璃體皮質可以作為促VEGF和其他細胞因子的儲存庫，這些物質可能會介導黃斑水腫的發生。基于此，有學者提出PPV可能是治療DME的一種方法[21]。然而，關于內界膜剝除是否應該與PPV聯合進行以改善手術后結構和功能結果的研究結論并不一致。一些薈萃分析指出，無論是否進行內界膜剝除，對DME患者的視力恢復和CMT的變化都沒有顯著影響[22-23]。但是，也有研究認為聯合內界膜剝除的手術效果更佳[24]。值得注意的是，在糖尿病視網膜病變（DR）患者中，由于膠原蛋白、纖連蛋白和層粘連蛋白的過度表達，內界膜通常比非DR患者更厚，這改變了玻璃體-視網膜間的流體動力學特性[25]。在本研究中，所有患眼均進行了內界膜剝除手術，目的是確保消除任何方向上的玻璃體黃斑牽引，并防止繼發性黃斑前膜的發生。
本研究結果顯示，與手術前比較，手術后1、3、6個月患眼CMT均明顯下降，且視網膜下注藥組下降得更為顯著。但隨手術后時間延長，視網膜下注藥組CMT較前略有回升，這可能表明視網膜下注射抗VEGF藥物的效果隨時間延長而逐漸減弱。BCVA結果顯示，兩組患眼手術后視力均較手術前有所改善，但手術后各時間兩兩比較差異均無統計學意義，這一發現與El-Baha等[11]研究結果相似。值得注意的是，盡管視網膜下注藥組在手術后表現出更快的CMT下降，但這并未轉化為更佳的BCVA改善。這種情況可能歸因于難治性DME患眼中存在的黃斑區外界膜或橢圓體帶損傷。評估黃斑功能的微視野檢查結果顯示，手術后1、3、6個月MS較手術前提高，差異均有統計學意義。盡管手術后6個月視網膜下注藥組、玻璃體腔注藥組MS差異無統計學意義，但在手術后1、3個月這兩個時間點，視網膜下注藥組較玻璃體腔注藥組顯示出統計學意義上的優勢。
視網膜下間隙因其獨特的解剖結構，成為藥物或介質遞送的理想部位，已被廣泛應用于多種玻璃體視網膜疾病的治療中，如視網膜退行性疾病及遺傳性眼病的基因治療、黃斑區視網膜下出血的清除等[26-29]。近年來，在難治性DME的治療方面，這一途徑也顯示出潛力。Morizane等[9]提出了一種新穎的方法，在黃斑區視網膜下注射BSS，以形成中心凹視網膜脫離，這種方法被認為可以快速減輕黃斑水腫并提高視力。其作用機制包括降低血管外滲透壓和稀釋炎癥因子，從而增強RPE細胞從視網膜泵出液體的能力。然而，Avc?等[14]研究結果則有所不同，其認為，盡管手術后早期黃斑水腫迅速消退，但并未帶來預期的視覺效果改善。這可能是由于納入研究的患眼黃斑水腫病程較長，導致光感受器細胞功能受到不可逆損害。其后，El-Baha等[11]進一步探索了PPV聯合內界膜剝除手術后視網膜下注射雷珠單抗治療難治性DME的效果。結果顯示，在手術后6個月內，BCVA和CMT均較手術前顯著改善，且CMT在手術后3個月時降至最低。這一發現表明，與單獨使用PPV相比，結合視網膜下注射雷珠單抗可能提供更佳的短期療效。此外，關于藥物清除率的研究指出，抗VEGF藥物在PPV后的消除速度更快，可能需要縮短給藥間隔以維持有效的眼內藥物濃度[30]；而視網膜下注射的藥物清除率明顯低于玻璃體腔注射，且持續時間延長[31]。本研究同樣證實了這一點，即視網膜下注藥組相較于玻璃體腔注藥組減少了手術后給藥次數，并且這種差異具有統計學意義。
既往文獻報道，視網膜下注藥可能會導致黃斑中心凹萎縮，這種情況在手術前存在較大視網膜囊腫的患眼中更為常見，并且可能與注射時的壓力過大有關[32]。然而，在本研究中，所有患眼在整個隨訪期間均未出現嚴重的中心凹萎縮、注射部位出血、RPE撕裂或視網膜脫離等并發癥。這說明，盡管視網膜下注藥可能存在一定的風險，但在嚴格的手術操作和適當的注射技術下，可以有效避免這些潛在的嚴重并發癥。
本研究的主要局限性在于其單一中心設計和相對較小的樣本量。由于樣本量有限，我們無法對難治性DME患者按照黃斑水腫的具體特征進行分組討論，從而限制了結果的普遍性和細化分析。為了更全面地評估視網膜下注射康柏西普治療難治性DME的臨床療效，并進行詳盡的風險與收益分析，未來需要開展多中心、大樣本的長期前瞻性臨床試驗。這類研究將有助于提供更具代表性的數據，進一步驗證該治療方法的有效性和安全性，并為臨床應用提供更為堅實的證據基礎。通過更大規模和更廣泛的研究，我們可以更好地理解不同患者群體對該療法的反應差異，優化治療策略，并最終改善患者的預后和生活質量。
