引用本文： 常喬喬, 王靜, 藺雪梅, 吳松笛. 合并視神經萎縮的高免疫球蛋白M綜合征1例. 中華眼底病雜志, 2025, 41(1): 47-49. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20240402-00132 復制
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患者男，14歲。因無明顯誘因雙眼視力下降、視物發暗感4個月，于2021年8月14日到西北大學附屬第一醫院神經眼科就診。13年前因左上肢骨髓炎行手術治療，具體不詳。自幼間斷腹瀉，伴腹脹及嘔吐。全外顯子基因檢測提示CD40LG基因c.373del半合子突變點位。診斷“高免疫球蛋白（Ig）M綜合征（HIGM）”。每月規律靜脈注射丙種球蛋白。治療期間患者病情穩定，無腹瀉及感染等癥狀。近半年未遵醫囑規律接受丙種球蛋白治療。否認家族遺傳病史。眼科檢查：右眼、左眼最佳矯正視力（BCVA）分別為0.4、0.8。右眼、左眼眼壓分別為15、13 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。右眼相對性傳入性瞳孔障礙（+）。雙眼眼前節檢查未見明顯異常。雙眼色覺減退、范思沃斯-孟塞爾100色覺檢查136分。眼底檢查，雙眼視盤蒼白，雙眼視網膜動脈變細，右眼出現動脈鞘（圖1A，1B）。光相干斷層掃描（OCT）檢查，雙眼視盤周圍神經纖維層及黃斑區神經節細胞層厚度變薄，雙眼外層視網膜結構欠清，右眼為著（圖1C，1D）。視野檢查，雙眼視野缺損，右眼為著（圖1E，1F）。視覺誘發電位檢查，雙眼P100波峰時分別在1°和15′空間頻率中均明顯延遲，右眼顯著，右眼P100波振幅值分別在兩空間中均較左眼降低顯著（圖1G，1H）。神經節細胞分析檢查，雙眼黃斑區神經節細胞厚度變薄（圖1I，1J）。實驗室檢查：中性粒細胞數1.10×109個/L（參考值范圍1.80～6.30×109個/L）；IgM水平2.45 g/L（參考值范圍0.40～2.30 g/L），IgA水平＜0.27 g/L（參考值范圍1.70～4.00 g/L），補體C3水平0.63 g/L（參考值范圍0.90～1.80 g/L）。抗核抗體70.44 RU/ml（參考值范圍0～20 RU/ml），抗線粒體M2抗體升高20.6 RU/ml（參考值范圍0.0～20.0 RU/ml）。尿便常規、肝功能、腎功能、電解質、血糖、血脂、傳染系列、結核抗體、結核感染T細胞檢查、真菌（1-3）-β-D葡聚糖試驗、半乳甘露聚糖試驗、降鈣素原、紅細胞沉降率、抗核抗體譜、抗中性粒細胞胞漿抗體、抗恢復蛋白抗體、腫瘤系列、血尿有機酸及脂肪酸均未見異常。診斷：視神經萎縮、HIGM。給予患者靜脈注射人丙種球蛋白0.4 g/kg、肌肉注射鼠神經生長因子、右側顳淺動脈旁注射復方樟柳堿注射液、口服營養神經藥物等治療。經過治療，患者視力下降癥狀無改善。患者出院半年后電話隨訪，患者視力繼續下降。
討論 HIGM是一組由抗體類別轉換障礙、體細胞高頻突變等引起IgM向IgA及IgG的轉化過程受阻、血清IgM水平升高、IgA及IgG水平降低的罕見遺傳性免疫缺陷病[1-2]。經典的HIGM征被分為4種亞型，即CD40配體（CD40L）缺陷、CD40缺陷、活化誘導的胞苷脫氨酶（AID）缺陷和尿嘧啶脫氧核糖核酸糖苷酶缺陷，其中以CD40L缺陷導致的X-連鎖隱性遺傳HIGM1型最為常見[3-4]。HIGM患者雖然有相似的遺傳缺陷，但臨床表現卻多樣，如感染、胃腸道表現、血液系統疾病、自身免疫性疾病、淋巴增生和惡性腫瘤等[3, 5-7]。HIGM患者基因缺陷導致免疫失耐受，易合并多種類型的自身免疫性疾病，也會由于兒童早期淋巴生發中心的過度激活導致淋巴結腫大和肝脾腫大[5, 8-9]。研究報道，29例由AID缺陷導致的HIGM患者，6例患者合并自身免疫性或炎性疾病，如自身免疫性肝炎、多發性關節炎、溶血性貧血、免疫性血小板減少癥、克羅恩病和葡萄膜炎等[8]。此外，HIGM也可以合并神經系統病變，如合并先天性多器官畸形綜合征、共濟失調性毛細血管擴張癥等[10-12]。
雖然HIGM的臨床表現多樣，但HIGM合并視神經萎縮的病例卻罕見報道[4, 6-8, 13]。本例患者結合臨床，經基因檢測技術證實為CD40LG基因c.373del半合子突變點位導致的HIGM1型。此次亞急性起病，主要表現為雙眼視力進行性下降，眼底檢查，雙眼視盤蠟樣蒼白、視網膜神經纖維層及黃斑區神經節細胞層變薄。本例患者OCT檢查可見雙眼黃斑區外層視網膜結構改變以及神經節細胞層厚度變薄。受檢測條件限制，該患者僅完成了抗恢復蛋白抗體的檢測，該抗體結果為陰性。自身免疫性視網膜病變是一組罕見的自身免疫相關的視網膜變性疾病，考慮與血清自身抗體和視網膜抗原發生交叉免疫反應有關；其診斷需依賴血清抗視網膜抗體的檢測，但目前血清抗視網膜抗體檢測技術缺乏標準化和廣泛臨床應用，使得疾病診斷具有挑戰性[14-15]。本例患者視神經萎縮可能與HIGM疾病本身和（或）自身免疫性視網膜病變有關[5, 14]，其病因除其原有的免疫缺陷病HIGM，近期未使用人Ig可能是誘因之一。
HIGM的臨床預后與其分子缺陷的類型有關，其中CD40L缺陷患者的預后較差[5]。目前已有多種治療方法應用于HIGM患者臨床，主要包括Ig替代治療、抗感染治療、可溶性CD40L治療、造血干細胞移植及基因治療等[1, 5, 16]。在疾病確診后應立即啟動Ig替代治療，盡早的免疫替代治療聯合抗感染治療可以減少免疫缺陷導致的不良臨床預后[1, 5]。Hubbard等[16]利用基因編輯技術通過CD40LG基因恢復了抗體類別轉換障礙，進而使CD40L功能恢復正常，為基因治療HIGM提供依據。
HIGM合并視神經萎縮極為罕見，國內尚未見報道，臨床醫師需提高對該罕見疾病特殊表型的認識。目前導致視神經萎縮的具體原因不明，需要關注其免疫缺陷相關損傷可能，定期給予規律Ig補充治療。
患者男，14歲。因無明顯誘因雙眼視力下降、視物發暗感4個月，于2021年8月14日到西北大學附屬第一醫院神經眼科就診。13年前因左上肢骨髓炎行手術治療，具體不詳。自幼間斷腹瀉，伴腹脹及嘔吐。全外顯子基因檢測提示CD40LG基因c.373del半合子突變點位。診斷“高免疫球蛋白（Ig）M綜合征（HIGM）”。每月規律靜脈注射丙種球蛋白。治療期間患者病情穩定，無腹瀉及感染等癥狀。近半年未遵醫囑規律接受丙種球蛋白治療。否認家族遺傳病史。眼科檢查：右眼、左眼最佳矯正視力（BCVA）分別為0.4、0.8。右眼、左眼眼壓分別為15、13 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。右眼相對性傳入性瞳孔障礙（+）。雙眼眼前節檢查未見明顯異常。雙眼色覺減退、范思沃斯-孟塞爾100色覺檢查136分。眼底檢查，雙眼視盤蒼白，雙眼視網膜動脈變細，右眼出現動脈鞘（圖1A，1B）。光相干斷層掃描（OCT）檢查，雙眼視盤周圍神經纖維層及黃斑區神經節細胞層厚度變薄，雙眼外層視網膜結構欠清，右眼為著（圖1C，1D）。視野檢查，雙眼視野缺損，右眼為著（圖1E，1F）。視覺誘發電位檢查，雙眼P100波峰時分別在1°和15′空間頻率中均明顯延遲，右眼顯著，右眼P100波振幅值分別在兩空間中均較左眼降低顯著（圖1G，1H）。神經節細胞分析檢查，雙眼黃斑區神經節細胞厚度變薄（圖1I，1J）。實驗室檢查：中性粒細胞數1.10×109個/L（參考值范圍1.80～6.30×109個/L）；IgM水平2.45 g/L（參考值范圍0.40～2.30 g/L），IgA水平＜0.27 g/L（參考值范圍1.70～4.00 g/L），補體C3水平0.63 g/L（參考值范圍0.90～1.80 g/L）。抗核抗體70.44 RU/ml（參考值范圍0～20 RU/ml），抗線粒體M2抗體升高20.6 RU/ml（參考值范圍0.0～20.0 RU/ml）。尿便常規、肝功能、腎功能、電解質、血糖、血脂、傳染系列、結核抗體、結核感染T細胞檢查、真菌（1-3）-β-D葡聚糖試驗、半乳甘露聚糖試驗、降鈣素原、紅細胞沉降率、抗核抗體譜、抗中性粒細胞胞漿抗體、抗恢復蛋白抗體、腫瘤系列、血尿有機酸及脂肪酸均未見異常。診斷：視神經萎縮、HIGM。給予患者靜脈注射人丙種球蛋白0.4 g/kg、肌肉注射鼠神經生長因子、右側顳淺動脈旁注射復方樟柳堿注射液、口服營養神經藥物等治療。經過治療，患者視力下降癥狀無改善。患者出院半年后電話隨訪，患者視力繼續下降。
討論 HIGM是一組由抗體類別轉換障礙、體細胞高頻突變等引起IgM向IgA及IgG的轉化過程受阻、血清IgM水平升高、IgA及IgG水平降低的罕見遺傳性免疫缺陷病[1-2]。經典的HIGM征被分為4種亞型，即CD40配體（CD40L）缺陷、CD40缺陷、活化誘導的胞苷脫氨酶（AID）缺陷和尿嘧啶脫氧核糖核酸糖苷酶缺陷，其中以CD40L缺陷導致的X-連鎖隱性遺傳HIGM1型最為常見[3-4]。HIGM患者雖然有相似的遺傳缺陷，但臨床表現卻多樣，如感染、胃腸道表現、血液系統疾病、自身免疫性疾病、淋巴增生和惡性腫瘤等[3, 5-7]。HIGM患者基因缺陷導致免疫失耐受，易合并多種類型的自身免疫性疾病，也會由于兒童早期淋巴生發中心的過度激活導致淋巴結腫大和肝脾腫大[5, 8-9]。研究報道，29例由AID缺陷導致的HIGM患者，6例患者合并自身免疫性或炎性疾病，如自身免疫性肝炎、多發性關節炎、溶血性貧血、免疫性血小板減少癥、克羅恩病和葡萄膜炎等[8]。此外，HIGM也可以合并神經系統病變，如合并先天性多器官畸形綜合征、共濟失調性毛細血管擴張癥等[10-12]。
雖然HIGM的臨床表現多樣，但HIGM合并視神經萎縮的病例卻罕見報道[4, 6-8, 13]。本例患者結合臨床，經基因檢測技術證實為CD40LG基因c.373del半合子突變點位導致的HIGM1型。此次亞急性起病，主要表現為雙眼視力進行性下降，眼底檢查，雙眼視盤蠟樣蒼白、視網膜神經纖維層及黃斑區神經節細胞層變薄。本例患者OCT檢查可見雙眼黃斑區外層視網膜結構改變以及神經節細胞層厚度變薄。受檢測條件限制，該患者僅完成了抗恢復蛋白抗體的檢測，該抗體結果為陰性。自身免疫性視網膜病變是一組罕見的自身免疫相關的視網膜變性疾病，考慮與血清自身抗體和視網膜抗原發生交叉免疫反應有關；其診斷需依賴血清抗視網膜抗體的檢測，但目前血清抗視網膜抗體檢測技術缺乏標準化和廣泛臨床應用，使得疾病診斷具有挑戰性[14-15]。本例患者視神經萎縮可能與HIGM疾病本身和（或）自身免疫性視網膜病變有關[5, 14]，其病因除其原有的免疫缺陷病HIGM，近期未使用人Ig可能是誘因之一。
HIGM的臨床預后與其分子缺陷的類型有關，其中CD40L缺陷患者的預后較差[5]。目前已有多種治療方法應用于HIGM患者臨床，主要包括Ig替代治療、抗感染治療、可溶性CD40L治療、造血干細胞移植及基因治療等[1, 5, 16]。在疾病確診后應立即啟動Ig替代治療，盡早的免疫替代治療聯合抗感染治療可以減少免疫缺陷導致的不良臨床預后[1, 5]。Hubbard等[16]利用基因編輯技術通過CD40LG基因恢復了抗體類別轉換障礙，進而使CD40L功能恢復正常，為基因治療HIGM提供依據。
HIGM合并視神經萎縮極為罕見，國內尚未見報道，臨床醫師需提高對該罕見疾病特殊表型的認識。目前導致視神經萎縮的具體原因不明，需要關注其免疫缺陷相關損傷可能，定期給予規律Ig補充治療。