糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿病的一種嚴重并發癥，顯著影響患者的視力和生活質量，已成為導致工作年齡人群失明的主要因素之一。長鏈非編碼RNA轉移相關肺腺癌轉錄本1（LncMALAT1）是一種不編碼蛋白質但能調控基因表達的RNA分子，通過調控炎癥、氧化應激、血管生成和細胞凋亡等多種病理過程，在DR的發生和發展中發揮關鍵作用。LncMALAT1的表達變化為DR的早期診斷提供了潛在的生物標志物。此外，通過抗氧化劑、抗血管生成藥物、中藥及基因療法對LncMALAT1進行干預，有望將其轉化為治療DR的有效靶點。
引用本文： 胡彬, 田艷明. 長鏈非編碼RNA 轉移相關肺腺癌轉錄本1在糖尿病視網膜病變中的研究進展. 中華眼底病雜志, 2025, 41(1): 76-80. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20240626-00241 復制
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近年來，糖尿病的患病率呈逐年上升趨勢，2021年全球糖尿病患者已超過5億人，其中約三分之一的糖尿病患者會面臨糖尿病視網膜病變（DR）的威脅[1-2]。國際糖尿病聯盟預計，2045年糖尿病患者人數將激增至7.832億[3]。目前，DR的主要治療手段包括激光光凝治療、玻璃體切割手術、糖皮質激素、抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物治療[4]。雖然在臨床上有一定效果，但都不能完全消除DR的臨床病癥或逆轉視網膜病變。因此，尋找新的預防及治療措施具有重要意義。長鏈非編碼RNA（LncRNA）是由RNA聚合酶Ⅱ轉錄的長度超過200個核苷酸的轉錄本，這些核苷酸在結構上與信使RNA相似[5]。隨著基因組學與分子生物學技術的革新，作為研究廣泛的LncRNA之一的轉移相關肺腺癌轉錄本1（LncMALAT1）被證實與DR的發生和發展密切相關，但具體作用機制尚不明確[6]。現就LncRNA MALAT1在DR中的研究進展作一綜述。
1 DR中的LncMALAT1
DR是由高血糖引起的多種因素共同導致的神經血管疾病。臨床上，非增生型DR（NPDR）的特征包括視網膜血流和血管通透性異常、基底膜增厚、視網膜周細胞丟失及無細胞毛細血管形成，導致微動脈瘤、靜脈“串珠樣”改變和視網膜內微血管異常。隨著視網膜缺血的加劇，新生血管開始形成，這些新生血管脆弱且易出血，可能引發玻璃體積血甚至視網膜脫離。這一階段稱為增生型DR（PDR），是導致視力喪失的主要風險因素之一[7]。LncMALAT1是一種高度保守的LncRNA，最初是在非小細胞肺癌中發現，并被作為腫瘤轉移及預后的指標之一[8]。研究發現，LncMALAT1不僅調控惡性腫瘤的發生和發展，也參與DR的病理和生理過程中，包括炎癥、氧化應激、細胞增殖、細胞侵襲、細胞轉移和細胞凋亡等[9]。在高糖處理的人視網膜色素上皮（RPE）細胞、猴視網膜血管內皮細胞、糖尿病小鼠視網膜以及糖尿病患者的血清、房水、玻璃體液和纖維血管膜中，均可檢測出LncMALAT1的表達水平上調[10-12]。另外，通過敲除LncMALAT1基因可減少高糖環境下視網膜血管的生成、血管滲漏和炎癥反應，減輕視網膜神經變性[13]。這表明MALTA1在DR的進展中可能發揮關鍵作用，而其在DR中的表達模式及調控作用也為尋找DR的診斷標志物及治療靶點提供了新的思路。
2 LncMALAT1促進炎癥和氧化應激
在高血糖狀態下，視網膜微環境發生顯著變化，尤其是炎癥因子和活性氧（ROS）的過量產生，從而引發局部氧化應激和炎癥反應。高血糖可激活巨噬細胞、T細胞和單核細胞等炎癥細胞，釋放腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-1β、IL-6和單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）等炎癥因子，進一步加劇炎癥[14]。同時，高血糖破壞了細胞內的氧化還原平衡，增加了過氧化氫、超氧陰離子和羥自由基等的產生[15]。ROS的過度積累會誘發線粒體損傷、細胞凋亡、炎癥、脂質過氧化以及視網膜結構和功能的改變[16]。氧化應激和炎癥反應之間的相互作用形成惡性循環，一系列由長期高血糖引發的反應最終導致了視網膜細胞的損傷、血視網膜屏障功能的障礙，甚至可能導致視力喪失。
研究表明，LncMALAT1與IL-6、TNF-α、IL-1β和MCP-1等炎癥因子的表達水平上調有關；其作用機制可能是LncMALAT1通過與多梳抑制復合體2（PRC2）的組分如Zeste同源物增強子2、Zeste基因抑制子基因12和胚胎外胚層發育蛋白結合，從而促進炎癥轉錄物的表達[11, 17-19]。LncMALAT1可通過結合胰島素樣生長因子2-mRNA結合蛋白3（IGF2BP3）并促進其表達，進而激活核因子-κB（NF-κB）通路，促進相關炎癥因子的表達；而通過小干擾RNA（siRNA）選擇性靶向LncMALAT1可以降低高糖處理的RPE細胞中炎癥因子的表達水平[17]。
核因子紅細胞2相關因子2（Nrf2）作為抗氧化基因的關鍵調控因子，通過特異性抑制蛋白Kelch樣ECH相關蛋白1（Keap1）被隔離在細胞質中。在應激條件下，Nrf2會遷移到細胞核，激活包括血氧酶1和超氧化物歧化酶2在內的抗氧化防御基因的轉錄。在DR中，Nrf2的轉錄活性減弱，而Keap1的表達上調，這表明Nrf2信號通路的失調可能在DR的發生和發展中起著關鍵作用。Radhakrishnan和 Kowluru[20]研究報道，將RPE細胞暴露于高糖環境中，LncMALAT1的表達水平升高，并通過轉錄因子與Keap1啟動子的結合，促進了Keap1的轉錄，Keap1表達水平的升高阻礙了Nrf2進入細胞核，導致無法啟動抗氧化反應基因的轉錄，使視網膜無法抵御高血糖環境所產生的氧化應激。
高血糖引發的視網膜氧化應激和炎癥反應加劇了細胞損傷和功能障礙，LncMALAT1在此過程中通過調控炎癥和抗氧化因子的表達，揭示了其在DR中的核心作用。
3 LncMALAT1促進血管生成
血糖控制不佳及長期糖尿病會使視網膜發生血管擴張和血流變化，并引發視網膜周細胞和視網膜內皮細胞凋亡，其缺失會導致毛細血管的閉塞和缺血，進而激活缺氧誘導因子-1（HIF-1），使VEGF及其他血管生成因子如血管生成素（Ang）-1、Ang-2表達水平升高，促進新生血管生成，這些新生血管比正常血管更脆弱，更容易破裂和出血，嚴重增加了視力喪失風險[21-22]。
研究表明，LncMALAT1可通過p38/絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路調節糖尿病大鼠的視網膜功能，減輕糖尿病引起的視網膜血管損害，包括減少視網膜周細胞丟失、毛細血管退行性變、微血管滲漏和視網膜炎癥[11]。敲除LncMALAT1基因可顯著調節磷酸化p38/MAPK的表達水平，但對磷酸化細胞外信號調節激酶1/2（ERK1/2）或c-Jun N端激酶1/2（JNK1/2）的表達水平無明顯影響，而且其作用可被p38/MAPK通路抑制劑或p38 siRNA阻斷[12]。這表明LncMALAT1和p38/MAPK信號之間可能存在干擾。
研究發現，LncMALAT1可作為競爭性內源性RNA或微小RNA（miRNA）的“分子海綿”，通過競爭性結合miRNA，緩解其對下游靶基因表達的抑制，恢復或提高靶基因的翻譯水平，這一調節機制對于維持細胞內基因表達平衡至關重要[23]。LncMALAT1通過抑制miR126-5p以及誘導大鼠視網膜內皮細胞的增生、遷移和血管生成，促進PDR的進展[24]。同時，LncMALAT通過吸附miR-320a，抑制DR中HIF-1α的表達及小鼠視網膜微血管內皮細胞的血管生成[25]。LncMALAT1還能通過吸附miR-378a-3p，促進編碼視桿細胞亞單位的PDE6G基因的上調，抑制高糖環境下血管內皮細胞凋亡并促進其增生[26]。通過吸附miR-205-5p或miR-200b-3p，LncMALAT1可調控VEGF-A的表達，敲除LncMALAT1基因可抑制高糖誘導的視網膜微血管內皮細胞的增生、遷移和血管形成[27-28]。
血管內皮鈣黏蛋白（VE-cadherin）是一種定位于內皮交界處的細胞粘附分子，在血管生成和通透性中發揮重要作用。研究表明，其在糖尿病患者視網膜中的表達水平顯著增加[29]。LncMALAT1可通過在VE-cadherin的3'非翻譯區位點與miR-125b競爭性結合，促進DR中的新生血管形成[29]。
除此之外，LncMALAT1在上調內質網應激（ERS）中發揮潛在作用，其機制與葡萄糖調節蛋白78（GRP78）相互作用有關。GRP78作為主要伴侶蛋白，促進蛋白質折疊，并通過與內質網中的未折疊蛋白反應應激傳感器相互作用來調節ERS。在高糖誘導的人視網膜血管內皮細胞中敲除LncMALAT1基因可以抑制GRP78表達，進而抑制血管生成和炎癥反應[19]。通過調控多個信號通路和分子機制，LncMALAT1在DR中促進血管生成的作用揭示了其作為潛在治療靶點的巨大價值。
4 LncMALAT1在DR的診斷和治療中的應用前景
4.1 LncMALAT1在DR中的診斷作用
LncMALAT1在細胞和組織中表達水平很高，并且在血液、血漿、血清和尿液等多種體液中穩定表達[6, 30]。在2型糖尿病、糖尿病腎病、糖尿病神經病變和糖尿病合并下肢動脈粥樣硬化的患者中，LncMALAT1已展現出作為生物標志物的潛力[31-34]。研究表明，LncMALAT1在DR患者中的表達水平顯著增加，尤其是在NPDR和PDR患者中呈現逐步升高的趨勢，其血清水平具有區分不同病變階段的診斷潛力[35-36]。研究表明，血清LncMALAT1在預測2型糖尿病患者發生DR時的診斷效能較好[37]。然而，盡管無DR的糖尿病患者和PDR患者的LncMALAT1水平相較于對照組有所上升，但其單獨作為診斷工具的效力卻相對較弱[38-39]。
LncMALAT1作為DR篩查、早期診斷及預后的潛在非侵入性生物標志物具有一定的潛在應用價值，但其單獨血漿水平可能并不能直接反映DR的進展或治療效果，可能需要與其他標志物聯合檢測和分析以提供更全面的疾病評估。以上研究結果的不一致則可能與樣本的來源差異、血糖控制狀況的影響、疾病階段的差異及LncMALAT1的復雜作用有關，需要未來進一步的研究。
4.2 LncMALAT1在DR中的治療作用
敲除LncMALAT1基因可有效減輕糖尿病動物模型中視網膜的炎癥，增強視網膜內皮細胞的活力，減少血管損傷，進而促進視網膜功能的恢復[12]。多種藥物如抗氧化劑，抗血管生成藥物以及中藥等能通過調節LncMALAT1的表達在DR的治療中發揮作用。維生素C因其抗氧化特性已被廣泛研究，它通過LncMALAT1/IGF2BP3軸抑制NF-κB信號通路，減輕高糖誘導的RPE細胞損傷[17]。益氣通絡方作為一種傳統中藥方劑，由多種中藥材組成，在調節血糖和血脂代謝等方面療效突出[40]。Di等[41]研究報道，益氣通絡方通過抑制LncMALAT1和PRC2/p38 MAPK相關通路的激活，在DR大鼠模型中發揮抗炎和抗氧化作用。臨床上，抗VEGF藥物如雷珠單抗和康柏西普廣泛應用于糖尿病黃斑水腫的治療。研究發現，患者在接受抗VEGF藥物治療3個月后，視力和黃斑水腫得到顯著改善，同時血清LncMALAT1水平也顯著下降[42]。LncMALAT1不僅可用于評估治療反應，抑制LncMALAT1表達還可能成為減輕視網膜炎癥和血管損傷的有效策略，其有望成為未來DR治療中的潛在靶點。
5 小結與展望
隨著RNA治療新技術的涌現，包括siRNA、反義寡核苷酸和CRISPR/Cas9等基因編輯技術的成熟，及納米顆粒和外泌體載體的應用，LncMALAT1有望為DR的靶向治療提供新思路[43]。高血糖可顯著增加巨噬細胞源性外泌體MALAT1的表達，MALAT1可吸附miR-150-5p和miR-204-5p，增加巨噬細胞抵抗素和LCB的表達，促進血管疾病的發生，這表明MALAT1可能通過外泌體途徑參與調節細胞的功能[44-45]。鋅指核酸酶可對腫瘤細胞中LncMALAT1基因靶向敲除，合成寡核苷酸可對MALAT1進行靶向治療，LncMALAT1作為治療靶點的臨床轉化過程中有巨大潛力[46]。這為LncMALAT1在DR中的治療應用奠定了基礎，并為其臨床轉化提供了可能性。盡管動物實驗已經證明了LncMALAT1在DR中的重要作用，但仍然缺乏大規模臨床試驗來驗證其臨床應用的有效性和安全性。因此，未來需要更廣泛的前瞻性臨床試驗，結合RNA檢測和治療的新技術，深入探討LncMALAT1的生物學本質及其在DR中的具體角色，以推動DR管理策略的創新與發展。
近年來，糖尿病的患病率呈逐年上升趨勢，2021年全球糖尿病患者已超過5億人，其中約三分之一的糖尿病患者會面臨糖尿病視網膜病變（DR）的威脅[1-2]。國際糖尿病聯盟預計，2045年糖尿病患者人數將激增至7.832億[3]。目前，DR的主要治療手段包括激光光凝治療、玻璃體切割手術、糖皮質激素、抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物治療[4]。雖然在臨床上有一定效果，但都不能完全消除DR的臨床病癥或逆轉視網膜病變。因此，尋找新的預防及治療措施具有重要意義。長鏈非編碼RNA（LncRNA）是由RNA聚合酶Ⅱ轉錄的長度超過200個核苷酸的轉錄本，這些核苷酸在結構上與信使RNA相似[5]。隨著基因組學與分子生物學技術的革新，作為研究廣泛的LncRNA之一的轉移相關肺腺癌轉錄本1（LncMALAT1）被證實與DR的發生和發展密切相關，但具體作用機制尚不明確[6]。現就LncRNA MALAT1在DR中的研究進展作一綜述。
1 DR中的LncMALAT1
DR是由高血糖引起的多種因素共同導致的神經血管疾病。臨床上，非增生型DR（NPDR）的特征包括視網膜血流和血管通透性異常、基底膜增厚、視網膜周細胞丟失及無細胞毛細血管形成，導致微動脈瘤、靜脈“串珠樣”改變和視網膜內微血管異常。隨著視網膜缺血的加劇，新生血管開始形成，這些新生血管脆弱且易出血，可能引發玻璃體積血甚至視網膜脫離。這一階段稱為增生型DR（PDR），是導致視力喪失的主要風險因素之一[7]。LncMALAT1是一種高度保守的LncRNA，最初是在非小細胞肺癌中發現，并被作為腫瘤轉移及預后的指標之一[8]。研究發現，LncMALAT1不僅調控惡性腫瘤的發生和發展，也參與DR的病理和生理過程中，包括炎癥、氧化應激、細胞增殖、細胞侵襲、細胞轉移和細胞凋亡等[9]。在高糖處理的人視網膜色素上皮（RPE）細胞、猴視網膜血管內皮細胞、糖尿病小鼠視網膜以及糖尿病患者的血清、房水、玻璃體液和纖維血管膜中，均可檢測出LncMALAT1的表達水平上調[10-12]。另外，通過敲除LncMALAT1基因可減少高糖環境下視網膜血管的生成、血管滲漏和炎癥反應，減輕視網膜神經變性[13]。這表明MALTA1在DR的進展中可能發揮關鍵作用，而其在DR中的表達模式及調控作用也為尋找DR的診斷標志物及治療靶點提供了新的思路。
2 LncMALAT1促進炎癥和氧化應激
在高血糖狀態下，視網膜微環境發生顯著變化，尤其是炎癥因子和活性氧（ROS）的過量產生，從而引發局部氧化應激和炎癥反應。高血糖可激活巨噬細胞、T細胞和單核細胞等炎癥細胞，釋放腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-1β、IL-6和單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）等炎癥因子，進一步加劇炎癥[14]。同時，高血糖破壞了細胞內的氧化還原平衡，增加了過氧化氫、超氧陰離子和羥自由基等的產生[15]。ROS的過度積累會誘發線粒體損傷、細胞凋亡、炎癥、脂質過氧化以及視網膜結構和功能的改變[16]。氧化應激和炎癥反應之間的相互作用形成惡性循環，一系列由長期高血糖引發的反應最終導致了視網膜細胞的損傷、血視網膜屏障功能的障礙，甚至可能導致視力喪失。
研究表明，LncMALAT1與IL-6、TNF-α、IL-1β和MCP-1等炎癥因子的表達水平上調有關；其作用機制可能是LncMALAT1通過與多梳抑制復合體2（PRC2）的組分如Zeste同源物增強子2、Zeste基因抑制子基因12和胚胎外胚層發育蛋白結合，從而促進炎癥轉錄物的表達[11, 17-19]。LncMALAT1可通過結合胰島素樣生長因子2-mRNA結合蛋白3（IGF2BP3）并促進其表達，進而激活核因子-κB（NF-κB）通路，促進相關炎癥因子的表達；而通過小干擾RNA（siRNA）選擇性靶向LncMALAT1可以降低高糖處理的RPE細胞中炎癥因子的表達水平[17]。
核因子紅細胞2相關因子2（Nrf2）作為抗氧化基因的關鍵調控因子，通過特異性抑制蛋白Kelch樣ECH相關蛋白1（Keap1）被隔離在細胞質中。在應激條件下，Nrf2會遷移到細胞核，激活包括血氧酶1和超氧化物歧化酶2在內的抗氧化防御基因的轉錄。在DR中，Nrf2的轉錄活性減弱，而Keap1的表達上調，這表明Nrf2信號通路的失調可能在DR的發生和發展中起著關鍵作用。Radhakrishnan和 Kowluru[20]研究報道，將RPE細胞暴露于高糖環境中，LncMALAT1的表達水平升高，并通過轉錄因子與Keap1啟動子的結合，促進了Keap1的轉錄，Keap1表達水平的升高阻礙了Nrf2進入細胞核，導致無法啟動抗氧化反應基因的轉錄，使視網膜無法抵御高血糖環境所產生的氧化應激。
高血糖引發的視網膜氧化應激和炎癥反應加劇了細胞損傷和功能障礙，LncMALAT1在此過程中通過調控炎癥和抗氧化因子的表達，揭示了其在DR中的核心作用。
3 LncMALAT1促進血管生成
血糖控制不佳及長期糖尿病會使視網膜發生血管擴張和血流變化，并引發視網膜周細胞和視網膜內皮細胞凋亡，其缺失會導致毛細血管的閉塞和缺血，進而激活缺氧誘導因子-1（HIF-1），使VEGF及其他血管生成因子如血管生成素（Ang）-1、Ang-2表達水平升高，促進新生血管生成，這些新生血管比正常血管更脆弱，更容易破裂和出血，嚴重增加了視力喪失風險[21-22]。
研究表明，LncMALAT1可通過p38/絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路調節糖尿病大鼠的視網膜功能，減輕糖尿病引起的視網膜血管損害，包括減少視網膜周細胞丟失、毛細血管退行性變、微血管滲漏和視網膜炎癥[11]。敲除LncMALAT1基因可顯著調節磷酸化p38/MAPK的表達水平，但對磷酸化細胞外信號調節激酶1/2（ERK1/2）或c-Jun N端激酶1/2（JNK1/2）的表達水平無明顯影響，而且其作用可被p38/MAPK通路抑制劑或p38 siRNA阻斷[12]。這表明LncMALAT1和p38/MAPK信號之間可能存在干擾。
研究發現，LncMALAT1可作為競爭性內源性RNA或微小RNA（miRNA）的“分子海綿”，通過競爭性結合miRNA，緩解其對下游靶基因表達的抑制，恢復或提高靶基因的翻譯水平，這一調節機制對于維持細胞內基因表達平衡至關重要[23]。LncMALAT1通過抑制miR126-5p以及誘導大鼠視網膜內皮細胞的增生、遷移和血管生成，促進PDR的進展[24]。同時，LncMALAT通過吸附miR-320a，抑制DR中HIF-1α的表達及小鼠視網膜微血管內皮細胞的血管生成[25]。LncMALAT1還能通過吸附miR-378a-3p，促進編碼視桿細胞亞單位的PDE6G基因的上調，抑制高糖環境下血管內皮細胞凋亡并促進其增生[26]。通過吸附miR-205-5p或miR-200b-3p，LncMALAT1可調控VEGF-A的表達，敲除LncMALAT1基因可抑制高糖誘導的視網膜微血管內皮細胞的增生、遷移和血管形成[27-28]。
血管內皮鈣黏蛋白（VE-cadherin）是一種定位于內皮交界處的細胞粘附分子，在血管生成和通透性中發揮重要作用。研究表明，其在糖尿病患者視網膜中的表達水平顯著增加[29]。LncMALAT1可通過在VE-cadherin的3'非翻譯區位點與miR-125b競爭性結合，促進DR中的新生血管形成[29]。
除此之外，LncMALAT1在上調內質網應激（ERS）中發揮潛在作用，其機制與葡萄糖調節蛋白78（GRP78）相互作用有關。GRP78作為主要伴侶蛋白，促進蛋白質折疊，并通過與內質網中的未折疊蛋白反應應激傳感器相互作用來調節ERS。在高糖誘導的人視網膜血管內皮細胞中敲除LncMALAT1基因可以抑制GRP78表達，進而抑制血管生成和炎癥反應[19]。通過調控多個信號通路和分子機制，LncMALAT1在DR中促進血管生成的作用揭示了其作為潛在治療靶點的巨大價值。
4 LncMALAT1在DR的診斷和治療中的應用前景
4.1 LncMALAT1在DR中的診斷作用
LncMALAT1在細胞和組織中表達水平很高，并且在血液、血漿、血清和尿液等多種體液中穩定表達[6, 30]。在2型糖尿病、糖尿病腎病、糖尿病神經病變和糖尿病合并下肢動脈粥樣硬化的患者中，LncMALAT1已展現出作為生物標志物的潛力[31-34]。研究表明，LncMALAT1在DR患者中的表達水平顯著增加，尤其是在NPDR和PDR患者中呈現逐步升高的趨勢，其血清水平具有區分不同病變階段的診斷潛力[35-36]。研究表明，血清LncMALAT1在預測2型糖尿病患者發生DR時的診斷效能較好[37]。然而，盡管無DR的糖尿病患者和PDR患者的LncMALAT1水平相較于對照組有所上升，但其單獨作為診斷工具的效力卻相對較弱[38-39]。
LncMALAT1作為DR篩查、早期診斷及預后的潛在非侵入性生物標志物具有一定的潛在應用價值，但其單獨血漿水平可能并不能直接反映DR的進展或治療效果，可能需要與其他標志物聯合檢測和分析以提供更全面的疾病評估。以上研究結果的不一致則可能與樣本的來源差異、血糖控制狀況的影響、疾病階段的差異及LncMALAT1的復雜作用有關，需要未來進一步的研究。
4.2 LncMALAT1在DR中的治療作用
敲除LncMALAT1基因可有效減輕糖尿病動物模型中視網膜的炎癥，增強視網膜內皮細胞的活力，減少血管損傷，進而促進視網膜功能的恢復[12]。多種藥物如抗氧化劑，抗血管生成藥物以及中藥等能通過調節LncMALAT1的表達在DR的治療中發揮作用。維生素C因其抗氧化特性已被廣泛研究，它通過LncMALAT1/IGF2BP3軸抑制NF-κB信號通路，減輕高糖誘導的RPE細胞損傷[17]。益氣通絡方作為一種傳統中藥方劑，由多種中藥材組成，在調節血糖和血脂代謝等方面療效突出[40]。Di等[41]研究報道，益氣通絡方通過抑制LncMALAT1和PRC2/p38 MAPK相關通路的激活，在DR大鼠模型中發揮抗炎和抗氧化作用。臨床上，抗VEGF藥物如雷珠單抗和康柏西普廣泛應用于糖尿病黃斑水腫的治療。研究發現，患者在接受抗VEGF藥物治療3個月后，視力和黃斑水腫得到顯著改善，同時血清LncMALAT1水平也顯著下降[42]。LncMALAT1不僅可用于評估治療反應，抑制LncMALAT1表達還可能成為減輕視網膜炎癥和血管損傷的有效策略，其有望成為未來DR治療中的潛在靶點。
5 小結與展望
隨著RNA治療新技術的涌現，包括siRNA、反義寡核苷酸和CRISPR/Cas9等基因編輯技術的成熟，及納米顆粒和外泌體載體的應用，LncMALAT1有望為DR的靶向治療提供新思路[43]。高血糖可顯著增加巨噬細胞源性外泌體MALAT1的表達，MALAT1可吸附miR-150-5p和miR-204-5p，增加巨噬細胞抵抗素和LCB的表達，促進血管疾病的發生，這表明MALAT1可能通過外泌體途徑參與調節細胞的功能[44-45]。鋅指核酸酶可對腫瘤細胞中LncMALAT1基因靶向敲除，合成寡核苷酸可對MALAT1進行靶向治療，LncMALAT1作為治療靶點的臨床轉化過程中有巨大潛力[46]。這為LncMALAT1在DR中的治療應用奠定了基礎，并為其臨床轉化提供了可能性。盡管動物實驗已經證明了LncMALAT1在DR中的重要作用，但仍然缺乏大規模臨床試驗來驗證其臨床應用的有效性和安全性。因此，未來需要更廣泛的前瞻性臨床試驗，結合RNA檢測和治療的新技術，深入探討LncMALAT1的生物學本質及其在DR中的具體角色，以推動DR管理策略的創新與發展。