微囊樣黃斑水腫（MME）是可見于青光眼患者視網膜內核層的一種病理改變，常見于中晚期青光眼患者，研究多集中在原發性開角型青光眼。研究表明，MME的發生與年輕患者、青光眼嚴重程度及病程進展有關，發生于旁中心凹區域，常見于下半視網膜區域，與青光眼易損區域相對應。MME可能影響光相干斷層掃描檢查圖像的自動分層，這提示臨床醫生應當注重MME的發生，以免對疾病病情產生誤判。目前認為MME在青光眼中的發生可能與黃斑玻璃體牽引、支架機械應力、Müller細胞功能障礙有關。深入研究MME在青光眼中的具體病理生理機制，將有助于為青光眼的診斷、病情監測及治療效果評估提供新的視角和科學依據。
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中華眼底病雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
青光眼是不可逆性致盲性眼病，青光眼性視神經損傷可引起的黃斑區改變，如對于黃斑區神經節細胞復合體受累的青光眼患者，其黃斑色素密度較低[1]。在原發性開角型青光眼（POAG）中，黃斑血管密度下降比神經節細胞復合體變薄更為迅速，并且與疾病的嚴重程度相關[2]。近年來，隨著影像成像設備和軟件的進步，臨床醫師能夠對視網膜進行更詳細的分析。光相干斷層掃描（OCT）是一種非侵入性的技術，可以產生與組織學樣本相當的體內圖像，具有良好的準確性、可重復性和精確性，使其成為青光眼性視神經損傷隨訪觀察的首選工具[3]。OCT檢查可見一些晚期視神經萎縮患者的內核層（INL）呈現弱反射性囊腔，即微囊樣黃斑水腫（MME），其紅外圖像相對低反射的區域與OCT圖像上的MME位置相對應[4]。現就MME在青光眼中的研究進展作一綜述。
1 MME在系統性疾病中的研究現狀
2012年，Gelfand等[5]首次在多發性硬化癥（MS）視神經病變患者中描述MME，并且發現其存在與疾病的嚴重程度相關。2014年，Burggraaff等[6]對MME的診斷進行了細化。MME是僅位于黃斑中心凹周圍視網膜INL層的小的弱反射病變，不與鄰近視網膜層的囊腫融合，而且MME需要與血管偽影區分。MME的存在形式有3種：縱向存在形式（在至少間隔1周的不同時間點進行兩次黃斑掃描中觀察到）、瞬態/動態存在形式（需要在至少一次黃斑掃描中看到，但MME在先前或隨訪期間的掃描中不存在）、靜態存在形式（滿足上述的縱向存在形式的MME的患者在至少間隔1周不同的時間點進行的黃斑掃描都能觀察到）。在系統性疾病中，MME可見于多種視神經病變，目前的研究主要集中在MS和視神經脊髓炎[7-8]。研究報道，存在缺血、壓迫和遺傳來源的非MS相關的視神經病變患者的MME僅限于INL，并具呈現典型的圍繞旁中心凹的類圓形分布[9-10]。
2 青光眼中MME的發生情況
2013年，Wolff等[4]首次報道了進行性視神經萎縮患者INL的MME改變，青光眼性視神經萎縮患者占三分之一。隨后，多項研究確認MME在POAG患者中較常見，發生率從6%～8%，且小型MME（20～30 μm）可能會因OCT成像質量而被遺漏，因此MME在POAG患者中的發生率可能更高[10-13]。2018年，Kessel等[14]首次報道了1例慢性原發性閉角型青光眼（CPACG）患者出現雙側MME。Xiao等[15]研究報道，MME存在CPACG和POAG，且POAG的發生率略高，但差異不顯著。2023年，Abdelaal等[16]研究報道MME與青光眼的meta分析，結果發現MME的總體流行率為8%，強調了其非罕見性。
3 青光眼患者伴發MME的危險因素
目前多數研究認為青光眼中MME發病的性別傾向與原發性疾病的性別特征相關，但關于POAG報道結論存在爭議。Hasegawa等[10]研究報道，POAG伴發MME改變患者13例13只眼，其中女性占69.23%。Wen等[17]研究報道，POAG患者6例11只眼，男性占83.33%。Xiao等[15]研究報道，POAG伴發MME改變患者30例43只，男性占比高達80%。這可能因為雌激素在POAG病程中可能具有保護作用[18]。也可能與MME的特定發病機制或樣本選擇偏差有關。
老年雖然是青光眼的危險因素，但研究報道青光眼患者的MME更易發生于相對年輕的人群中[12, 15-16, 19]。盡管目前的研究在樣本量和統計效力上存在一定限制，但多項研究表明，年輕是青光眼患者中發生MME的一個潛在危險因素[16]。年輕與MME存在的關聯可能是由于年輕患者有較厚的神經和膠質組織導致更容易識別到囊性間隙，但未來仍需要更大規模、設計更為嚴謹的研究探索其背后的具體機制[12, 20]。
MME需要與黃斑水腫相鑒別。部分青光眼患者需要使用前列腺素類藥物進行局部降壓治療，其不良反應包括黃斑囊樣水腫，而青光眼患者進行內眼手術后也有可能發生黃斑囊樣水腫，所以青光眼治療對MME的影響也引起了相關研究關注[21-22]。Govetto等[23]研究報道，14.9%的視網膜前膜伴MME的青光眼患者曾接受過前列腺素類降眼壓藥的局部治療，但因混雜因素過多，未進行深入研究。Murata等[11]研究報道，在第一次青光眼手術前，所有患者均已觀察到MME的發生。這一發現與手術作為MME誘因的假設相悖，提示MME可能在青光眼病程中自然發生，且與手術干預無關。未來有待進行MME與降眼壓藥物應用及手術之間關系的深入研究。
4 MME與青光眼病程分期
多項研究表明，晚期青光眼患者，包括POAG和CPACG，發生MME的比例顯著高于早中期的患者，提示青光眼病情的進展與MME的發生之間存在密切關系，可能由于晚期青光眼時視神經損傷更為嚴重[10-12, 15]。Xiao等[15]研究表明，POAG和CPACG青光眼發生MME的病程出現細微差異，CPACG伴發MME的患者均處于晚期青光眼階段，可能由于不同類型青光眼的致病機制不完全相同。原發性閉角型青光眼（PACG）患者的視神經損傷多為壓力依賴性，而POAG還有缺血缺氧及上神經元損害等機制[，這造成PACG患者視神經損傷后出現MME的時機更晚[2, 24-25]。
5 青光眼伴發MME對相鄰視網膜的影響
MME在青光眼患者視網膜中的特定影響，在MME改變的區域INL出現局部增厚的現象，而在伴隨MME的視網膜區域，視網膜神經纖維層（RNFL）和神經節細胞層（GCL）顯著變薄，這與神經節細胞胞體的丟失相一致[9-10]。INL層的增厚可能預示著青光眼病情的進展，但目前INL層的增厚與MME形成之間的關系尚未闡明[26]。
6 青光眼患者MME的形態特征
目前關于MME改變的形態特征多從大小及位置進行描述，少數涉及數量的研究。POAG中MME表現為弱反射的梭形外觀，垂直于視網膜表面，其大小在15～25 μm之間變化[26]。Wells-Gray等[13]對1例61歲POAG男性患者隨訪觀察，結果發現MME的直徑隨著觀察時間延長而增長，尤其是原本較小的囊腔增長更為明顯，且生長模式從軸向轉變為橫向。
青光眼患者MME的發生最常見于旁中心凹區域，黃斑中心凹周圍均未觀察到微囊樣變化，MME發生距黃斑中心凹的最近距離多在1 000 μm左右，且多發于下半視網膜，但對MME發生具體位置的分區分析方法及結果有所差異[10, 12, 26]。El Maftouhi等[27]研究表明，MME好發于POAG患者黃斑顳下區。Xiao等[15]研究表明，MME在CPACG和POAG中分布特征無差異，多見于黃斑區下方。這與既往報道的青光眼黃斑易損區位置相一致[28]。Govetto等[23]研究發現，視網膜前膜合并青光眼的患者發生MME數量與單純視網膜前膜患者相比無顯著差異。Francone等[29]研究發現，視網膜靜脈阻塞合并青光眼的患者MME數量明顯更多。
7 青光眼患者MME與視功能
MME與視功能相聯系的研究多集中在視野方面。Hasegawa等[10]研究表明，POAG患者的視野絕對暗點與RNFL缺損及MME的位置相對應，這提示MME與視野缺損有直接的解剖聯系。比無MME的患眼相比，伴有MME的POAG眼視野平均缺損值顯著增加，這表明MME可能加速視野惡化。Murata等[11]進一步指出，中央10度的視野缺損在伴MME的眼中更為嚴重，且中央視野缺損與MME的存在有顯著相關性，這強調了MME對中心視力區域的顯著影響。Mahmoudinezhad等[12]研究未發現伴MME和不伴MME改變的POAG患眼之間的總體視野變化的差異，但是可能由于“地板效應”產生的影響，即使發生進展也無法計算出統計學差異。另一方面，在局部視功能變化上，伴MME患者的視野上方中心區進展速度明顯快于不伴MME的患者，這表明MME可能與特定區域的視野快速惡化有關。MME作為POAG進展的一個標志，視野有進展的青光眼患者更可能出現MME，提示MME可能是疾病嚴重性和進展性的一個指標[26]。
8 青光眼患者伴發MME機制
青光眼視神經病變患者中MME改變的發生機制尚存爭議，但目前提出的主要有青光眼所致的黃斑玻璃體牽引和支架機械應力以及Müller細胞功能障礙等理論。青光眼中的黃斑玻璃體牽引是指當黃斑厚度由于神經節細胞的丟失而變薄時，玻璃體黃斑粘附產生的牽引力從而使內核層內部產生的分離[30]。研究發現，MME變化局限于玻璃體視網膜牽引的區域[31]。Hasegawa等[10]研究發現，在青光眼患者中即使在玻璃體完全性后脫離發生后也可發生MME，推測隨著RNFL和GCL的變薄，內界膜和僵硬的視網膜小動脈也可成為視網膜厚度的支架，支架的機械應力使得INL增厚，從而導致層內分離出現MME改變。Govetto等[23]研究發現，對于特發性視網膜前膜患者，19.7%的患眼在行玻璃體切割手術前即存在內核層的MME改變，其中伴有青光眼的患者發生的風險更高，而且青光眼的病情越嚴重風險越高。此外，在手術剝離視網膜前膜后，非青光眼患者中MME明顯好轉，而在青光眼患者中則保持穩定。Xiao等[15]推測青光眼患者MME的發生跟Müller細胞功能障礙密切相關。Müller細胞胞體僅在INL中，其與MME發生的位置相一致，且可與鄰近的視網膜神經元、血管和突觸產生關聯，而升高的眼內壓可能觸發Müller細胞變得過度活躍，從而損害視網膜[32]。研究報道，多種視網膜病變造模后的大鼠視網膜神經切片可定位觀察到Müller細胞膜中鉀通道Kir4.1的表達減少，這可導致水的快速運輸的損傷和細胞腫脹[33]。
除此之外，炎癥誘導的血視網膜屏障破壞、逆行性跨突觸變性可能參與了MME的發病機制。Gelfand等[5]在MS伴發MME的研究中提出MME與炎癥和膠質細胞的激活有關，因為內核層是目前公認的MS患者炎癥易發部位[34-35]。Lavery等[36]在非人類靈長類動物中誘導出雙側視神經萎縮，OCT檢查可見MME，推測MME可能是由于視網膜神經節細胞丟失，引發相關的逆行跨突觸變性。
青光眼患者中發生MME的可能致病機制同其他視網膜疾患存在差異，這提示未來進行更深入的臨床研究以及基礎實驗探索的必要性。明確青光眼中MME發生的具體病理生理機制，有望為青光眼的診斷、評估及治療策略提供更加堅實的科學依據和有力支持。
9 小結與展望
在POAG和PACG患者中，均可觀察到MME。MME改變是非特異性的，其多發生于中晚期患者，可能與年齡因素相關。在青光眼領域深入研究MME有望為青光眼的診斷、病情監測及治療效果評估提供新的視角。MME的存在可影響OCT檢查對青光眼患者視網膜的自動分層，可能導致臨床醫生對青光眼病情嚴重程度的誤判，這強調了臨床醫生在解讀OCT圖像時需對MME保持高度警覺。而MME與視野指標變化的關聯研究，進一步加深了對青光眼視功能損害機制的理解，有助于制定更加個性化的治療方案。隨著影像學技術的不斷進步將更精確地觀察MME的細微結構變化，有望未來實現對其動態演變的多模態實時監測，更多的、更大樣本量的縱向研究也可以幫助獲得MME的發展過程，從而更準確地評估青光眼患者的病情及預后。
青光眼是不可逆性致盲性眼病，青光眼性視神經損傷可引起的黃斑區改變，如對于黃斑區神經節細胞復合體受累的青光眼患者，其黃斑色素密度較低[1]。在原發性開角型青光眼（POAG）中，黃斑血管密度下降比神經節細胞復合體變薄更為迅速，并且與疾病的嚴重程度相關[2]。近年來，隨著影像成像設備和軟件的進步，臨床醫師能夠對視網膜進行更詳細的分析。光相干斷層掃描（OCT）是一種非侵入性的技術，可以產生與組織學樣本相當的體內圖像，具有良好的準確性、可重復性和精確性，使其成為青光眼性視神經損傷隨訪觀察的首選工具[3]。OCT檢查可見一些晚期視神經萎縮患者的內核層（INL）呈現弱反射性囊腔，即微囊樣黃斑水腫（MME），其紅外圖像相對低反射的區域與OCT圖像上的MME位置相對應[4]。現就MME在青光眼中的研究進展作一綜述。
1 MME在系統性疾病中的研究現狀
2012年，Gelfand等[5]首次在多發性硬化癥（MS）視神經病變患者中描述MME，并且發現其存在與疾病的嚴重程度相關。2014年，Burggraaff等[6]對MME的診斷進行了細化。MME是僅位于黃斑中心凹周圍視網膜INL層的小的弱反射病變，不與鄰近視網膜層的囊腫融合，而且MME需要與血管偽影區分。MME的存在形式有3種：縱向存在形式（在至少間隔1周的不同時間點進行兩次黃斑掃描中觀察到）、瞬態/動態存在形式（需要在至少一次黃斑掃描中看到，但MME在先前或隨訪期間的掃描中不存在）、靜態存在形式（滿足上述的縱向存在形式的MME的患者在至少間隔1周不同的時間點進行的黃斑掃描都能觀察到）。在系統性疾病中，MME可見于多種視神經病變，目前的研究主要集中在MS和視神經脊髓炎[7-8]。研究報道，存在缺血、壓迫和遺傳來源的非MS相關的視神經病變患者的MME僅限于INL，并具呈現典型的圍繞旁中心凹的類圓形分布[9-10]。
2 青光眼中MME的發生情況
2013年，Wolff等[4]首次報道了進行性視神經萎縮患者INL的MME改變，青光眼性視神經萎縮患者占三分之一。隨后，多項研究確認MME在POAG患者中較常見，發生率從6%～8%，且小型MME（20～30 μm）可能會因OCT成像質量而被遺漏，因此MME在POAG患者中的發生率可能更高[10-13]。2018年，Kessel等[14]首次報道了1例慢性原發性閉角型青光眼（CPACG）患者出現雙側MME。Xiao等[15]研究報道，MME存在CPACG和POAG，且POAG的發生率略高，但差異不顯著。2023年，Abdelaal等[16]研究報道MME與青光眼的meta分析，結果發現MME的總體流行率為8%，強調了其非罕見性。
3 青光眼患者伴發MME的危險因素
目前多數研究認為青光眼中MME發病的性別傾向與原發性疾病的性別特征相關，但關于POAG報道結論存在爭議。Hasegawa等[10]研究報道，POAG伴發MME改變患者13例13只眼，其中女性占69.23%。Wen等[17]研究報道，POAG患者6例11只眼，男性占83.33%。Xiao等[15]研究報道，POAG伴發MME改變患者30例43只，男性占比高達80%。這可能因為雌激素在POAG病程中可能具有保護作用[18]。也可能與MME的特定發病機制或樣本選擇偏差有關。
老年雖然是青光眼的危險因素，但研究報道青光眼患者的MME更易發生于相對年輕的人群中[12, 15-16, 19]。盡管目前的研究在樣本量和統計效力上存在一定限制，但多項研究表明，年輕是青光眼患者中發生MME的一個潛在危險因素[16]。年輕與MME存在的關聯可能是由于年輕患者有較厚的神經和膠質組織導致更容易識別到囊性間隙，但未來仍需要更大規模、設計更為嚴謹的研究探索其背后的具體機制[12, 20]。
MME需要與黃斑水腫相鑒別。部分青光眼患者需要使用前列腺素類藥物進行局部降壓治療，其不良反應包括黃斑囊樣水腫，而青光眼患者進行內眼手術后也有可能發生黃斑囊樣水腫，所以青光眼治療對MME的影響也引起了相關研究關注[21-22]。Govetto等[23]研究報道，14.9%的視網膜前膜伴MME的青光眼患者曾接受過前列腺素類降眼壓藥的局部治療，但因混雜因素過多，未進行深入研究。Murata等[11]研究報道，在第一次青光眼手術前，所有患者均已觀察到MME的發生。這一發現與手術作為MME誘因的假設相悖，提示MME可能在青光眼病程中自然發生，且與手術干預無關。未來有待進行MME與降眼壓藥物應用及手術之間關系的深入研究。
4 MME與青光眼病程分期
多項研究表明，晚期青光眼患者，包括POAG和CPACG，發生MME的比例顯著高于早中期的患者，提示青光眼病情的進展與MME的發生之間存在密切關系，可能由于晚期青光眼時視神經損傷更為嚴重[10-12, 15]。Xiao等[15]研究表明，POAG和CPACG青光眼發生MME的病程出現細微差異，CPACG伴發MME的患者均處于晚期青光眼階段，可能由于不同類型青光眼的致病機制不完全相同。原發性閉角型青光眼（PACG）患者的視神經損傷多為壓力依賴性，而POAG還有缺血缺氧及上神經元損害等機制[，這造成PACG患者視神經損傷后出現MME的時機更晚[2, 24-25]。
5 青光眼伴發MME對相鄰視網膜的影響
MME在青光眼患者視網膜中的特定影響，在MME改變的區域INL出現局部增厚的現象，而在伴隨MME的視網膜區域，視網膜神經纖維層（RNFL）和神經節細胞層（GCL）顯著變薄，這與神經節細胞胞體的丟失相一致[9-10]。INL層的增厚可能預示著青光眼病情的進展，但目前INL層的增厚與MME形成之間的關系尚未闡明[26]。
6 青光眼患者MME的形態特征
目前關于MME改變的形態特征多從大小及位置進行描述，少數涉及數量的研究。POAG中MME表現為弱反射的梭形外觀，垂直于視網膜表面，其大小在15～25 μm之間變化[26]。Wells-Gray等[13]對1例61歲POAG男性患者隨訪觀察，結果發現MME的直徑隨著觀察時間延長而增長，尤其是原本較小的囊腔增長更為明顯，且生長模式從軸向轉變為橫向。
青光眼患者MME的發生最常見于旁中心凹區域，黃斑中心凹周圍均未觀察到微囊樣變化，MME發生距黃斑中心凹的最近距離多在1 000 μm左右，且多發于下半視網膜，但對MME發生具體位置的分區分析方法及結果有所差異[10, 12, 26]。El Maftouhi等[27]研究表明，MME好發于POAG患者黃斑顳下區。Xiao等[15]研究表明，MME在CPACG和POAG中分布特征無差異，多見于黃斑區下方。這與既往報道的青光眼黃斑易損區位置相一致[28]。Govetto等[23]研究發現，視網膜前膜合并青光眼的患者發生MME數量與單純視網膜前膜患者相比無顯著差異。Francone等[29]研究發現，視網膜靜脈阻塞合并青光眼的患者MME數量明顯更多。
7 青光眼患者MME與視功能
MME與視功能相聯系的研究多集中在視野方面。Hasegawa等[10]研究表明，POAG患者的視野絕對暗點與RNFL缺損及MME的位置相對應，這提示MME與視野缺損有直接的解剖聯系。比無MME的患眼相比，伴有MME的POAG眼視野平均缺損值顯著增加，這表明MME可能加速視野惡化。Murata等[11]進一步指出，中央10度的視野缺損在伴MME的眼中更為嚴重，且中央視野缺損與MME的存在有顯著相關性，這強調了MME對中心視力區域的顯著影響。Mahmoudinezhad等[12]研究未發現伴MME和不伴MME改變的POAG患眼之間的總體視野變化的差異，但是可能由于“地板效應”產生的影響，即使發生進展也無法計算出統計學差異。另一方面，在局部視功能變化上，伴MME患者的視野上方中心區進展速度明顯快于不伴MME的患者，這表明MME可能與特定區域的視野快速惡化有關。MME作為POAG進展的一個標志，視野有進展的青光眼患者更可能出現MME，提示MME可能是疾病嚴重性和進展性的一個指標[26]。
8 青光眼患者伴發MME機制
青光眼視神經病變患者中MME改變的發生機制尚存爭議，但目前提出的主要有青光眼所致的黃斑玻璃體牽引和支架機械應力以及Müller細胞功能障礙等理論。青光眼中的黃斑玻璃體牽引是指當黃斑厚度由于神經節細胞的丟失而變薄時，玻璃體黃斑粘附產生的牽引力從而使內核層內部產生的分離[30]。研究發現，MME變化局限于玻璃體視網膜牽引的區域[31]。Hasegawa等[10]研究發現，在青光眼患者中即使在玻璃體完全性后脫離發生后也可發生MME，推測隨著RNFL和GCL的變薄，內界膜和僵硬的視網膜小動脈也可成為視網膜厚度的支架，支架的機械應力使得INL增厚，從而導致層內分離出現MME改變。Govetto等[23]研究發現，對于特發性視網膜前膜患者，19.7%的患眼在行玻璃體切割手術前即存在內核層的MME改變，其中伴有青光眼的患者發生的風險更高，而且青光眼的病情越嚴重風險越高。此外，在手術剝離視網膜前膜后，非青光眼患者中MME明顯好轉，而在青光眼患者中則保持穩定。Xiao等[15]推測青光眼患者MME的發生跟Müller細胞功能障礙密切相關。Müller細胞胞體僅在INL中，其與MME發生的位置相一致，且可與鄰近的視網膜神經元、血管和突觸產生關聯，而升高的眼內壓可能觸發Müller細胞變得過度活躍，從而損害視網膜[32]。研究報道，多種視網膜病變造模后的大鼠視網膜神經切片可定位觀察到Müller細胞膜中鉀通道Kir4.1的表達減少，這可導致水的快速運輸的損傷和細胞腫脹[33]。
除此之外，炎癥誘導的血視網膜屏障破壞、逆行性跨突觸變性可能參與了MME的發病機制。Gelfand等[5]在MS伴發MME的研究中提出MME與炎癥和膠質細胞的激活有關，因為內核層是目前公認的MS患者炎癥易發部位[34-35]。Lavery等[36]在非人類靈長類動物中誘導出雙側視神經萎縮，OCT檢查可見MME，推測MME可能是由于視網膜神經節細胞丟失，引發相關的逆行跨突觸變性。
青光眼患者中發生MME的可能致病機制同其他視網膜疾患存在差異，這提示未來進行更深入的臨床研究以及基礎實驗探索的必要性。明確青光眼中MME發生的具體病理生理機制，有望為青光眼的診斷、評估及治療策略提供更加堅實的科學依據和有力支持。
9 小結與展望
在POAG和PACG患者中，均可觀察到MME。MME改變是非特異性的，其多發生于中晚期患者，可能與年齡因素相關。在青光眼領域深入研究MME有望為青光眼的診斷、病情監測及治療效果評估提供新的視角。MME的存在可影響OCT檢查對青光眼患者視網膜的自動分層，可能導致臨床醫生對青光眼病情嚴重程度的誤判，這強調了臨床醫生在解讀OCT圖像時需對MME保持高度警覺。而MME與視野指標變化的關聯研究，進一步加深了對青光眼視功能損害機制的理解，有助于制定更加個性化的治療方案。隨著影像學技術的不斷進步將更精確地觀察MME的細微結構變化，有望未來實現對其動態演變的多模態實時監測，更多的、更大樣本量的縱向研究也可以幫助獲得MME的發展過程，從而更準確地評估青光眼患者的病情及預后。