阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是一種在睡眠過程中出現呼吸暫停和低通氣現象的疾病，主要癥狀以睡眠打鼾為主。OSAHS與眼科疾病的關聯早已被發現，近年來可能的致病機制也被廣泛探究。當下認為OSAHS引起的炎癥因子水平改變發揮著關鍵因素，在改變血管功能上起到重要作用，最終可能導致了疾病的發生。而眾多研究發現OSAHS與眼底疾病的發生更是關系緊密。在未來需進一步研究OSAHS發病機制，豐富OSAHS與眼病的研究結論，以期達到對相關眼病預防、治療及良好預后的目的。
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中華眼底病雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是一種睡眠期間呼吸紊亂的常見疾病，可以誘發嚴重的心血管和腦血管并發癥。典型臨床癥狀是睡眠期間反復出現短暫的呼吸氣流減少甚至呼吸暫停，造成間歇性低氧（IH），影響著患者全身血管和相關器官[1]。全球約近10億人患有OSAHS，我國OSAHS患病率約11%[2]。OSAHS與眼病的發生密切相關，OSAHS可以改變眼球的結構和功能[3-4]。現就OSAHS與眼科疾病的研究進展作一綜述。
1 OSAHS可能的發病機制
血管遍布于人體的各種器官之中，在體內外環境改變時做出適當反應，維持內環境穩態和器官功能的正常。血管自身平衡依賴于血管結構以及血管調節物質的相對穩定，表現為血管舒張-收縮、凝血-溶血平衡以及調節炎癥因子的功能平衡，一旦這些平衡被打破，血管就會發生相應的病理和生理改變，此過程中血管內皮細胞（VEC）功能起到重要作用[5]。研究發現，OSAHS患者的VEC受到破壞，這一過程可能與OSAHS患者睡眠期間頻繁IH引起的氧化應激水平增高、炎癥因子的釋放增加有關[6-7]。
1.1 炎癥與氧化應激
IH可以引起體內炎癥細胞種類、數量以及分布發生改變。Guo等[8]將小鼠置于模擬IH的環境后，結果發現小鼠體內具有促炎作用的M1型巨噬細胞比例升高。該研究發現，反復缺氧-復氧過程顯著增加了C-X3-C基序趨化因子配體1/C-X3-C基序趨化因子受體1通路活性，增加M1型巨噬細胞的比例，而精氨酸酶和甘露糖受體的表達被明顯抑制，減少了M2型巨噬細胞的比例。Wang等[9]發現反復缺氧-復氧過程可增加小鼠體內巨噬細胞的遷移，干擾周邊細胞的正常代謝。2003年，Israel等[10]研究發現，與正常人相比，OSAHS患者T淋巴細胞在體外更容易與VEC相附著，并對其產生損傷。Müller等[11]發現，OSAHS患者白細胞在核因子-κB（NF-κB）激活后更易與VEC黏附。
研究表明，OSAHS患者的NF-κB蛋白通過NF-κB信號通路和新發現的細胞外調節蛋白激酶通路在全身范圍內被激活，進而激活多種促炎細胞因子，增加炎癥因子的釋放[10, 12]。NF-κB信號通路在OSAHS患者VEC中被顯著上調，這說明IH造成的影響可能更為廣泛[11]。IH會增加Toll樣受體（TLR）的表達，研究者發現在敲除小鼠TLR基因后，NF-κB信號通路及下游炎癥因子的表達水平明顯下降[13]。這表明TLR/NF-κB信號通路也是OSAHS相關炎癥反應的重要調節途徑。
研究表明，OSAHS患者體內白細胞介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF）表達水平升高[14-15]。在IH的刺激下小鼠體內活性氧（ROS）表達水平明顯升高，通過缺氧誘導因子-1（HIF-1）水平上升而促進基質金屬蛋白酶（MMP）的含量升高[16]。OSAHS患者體內MMP水平升高后，導致細胞外基質細胞的游離和運動，可能介導血管纖維層結構的破壞[17]。OSAHS患者體內血管內皮生長因子（VEGF）的表達水平也隨著OSAHS病情加重程度而升高，這同樣對血管破壞起到正向作用[18]。HIF-1和VEGF表達水平升高可能會造成VEC細胞間黏蛋白的降解，導致VEC通透性增加，破壞血管的正常功能[19]。缺氧刺激下NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NLRP3）的表達上調會增加IL前體物質向IL轉變，進而影響VEC功能，為疾病發生提供分子基礎[20]。
炎癥因子的種類眾多且作用機制復雜，IH增加IL、MMP、TNF等炎癥因子水平后可導致VEC功能障礙，IH可以促進VEC凋亡進一步影響血管功能。Yan等[21]研究發現，OSAHS患者夜間頻繁IH可能會上調硫氧還蛋白互作蛋白/NLRP3/IL-1β信號通路水平，最終作用產物IL-1β導致離體人臍靜脈內皮細胞的線粒體功能障礙，促進VEC凋亡。Chen等[22]觀察大鼠動脈VEC中也發現同樣變化，IH導致VEC線粒體和內質網結構變化，鐵死亡抑制素-1會恢復這些損傷。Huang等[23]認為與鐵死亡相關的若干基因也可成為治療OSAHS的關鍵節點。而IH相較于持續性低氧，這一反復的過程在促進VEC凋亡方面作用更加積極[24]。IH可以影響N-myc下游調控基因轉錄水平和接頭蛋白的水平，進而影響VEC的細胞運動，干擾VEC的正常代謝[25]。Barnabei等[12]發現IH可顯著改變細胞間黏附分子和趨化因子的水平，進而促進VEC游離。
1.2 其他機制
IH造成的氧化應激水平增高以及炎癥因子的釋放直接造成VEC的功能異常以及加速了VEC的凋亡。Venkataraman等[26]研究報道，OSAHS患者夜間由于睡眠質量低下而引起的交感神經系統興奮性升高可以直接導致血管結構的改變。Harki等[6]研究發現，小鼠暴露于IH環境后血管內膜厚度明顯增加。而相關的機制可能與IH增加HIF-1α蛋白的水平，而降低了HIF-2α蛋白水平有關[27]。HIF水平的變化上調了ROS的表達水平，ROS可抑制頸動脈竇這一壓力感受器的神經反射，從而增加交感神經的興奮性，進而造成相關改變。而交感興奮可能與IH降低交感神經興奮閾值有關[28]。而King等[29]小鼠在缺氧后呼吸系統興奮性的提高也會增加了交感神經的興奮性。1995年，Somers等[30]發現，OSAHS患者在清醒時交感神經興奮性仍然提高。這提示OSAHS造成交感神經興奮是一種長期的改變，除了IH可能還有別的因素導致交感興奮。OSAHS患者交感神經興奮具體機制和影響條件未來仍需進一步探索。
OSAHS可以導致血液中亞硝酸鹽/硝酸鹽平衡紊亂，這一平衡中重要物質一氧化氮（NO）的表達水平下降，導致血管舒縮平衡障礙[31]。OSAHS患者血漿NO濃度如何變化尚存爭議。NO來源于L-精氨酸轉化為L-瓜氨酸的過程。Mochol等[32]研究發現，與正常人相比，OSAHS患者血漿L-精氨酸濃度降低。研究報道，OSAHS患者體內NO水平顯著降低[33-35]。Haight等[36]表明，血漿NO的表達水平下降可能因為OSAHS患者呼吸暫停而導致外界的NO無法被輸送到肺部。Teramoto等[37]認為，IH影響下患者血氧濃度下降導致NO生成來源不足。OSAHS患者NO表達水平也隨著疾病進展明顯不同，這提示可能IH在其中的作用更大。NO在體內發揮著重大作用，對于維持血管功能穩定起到重要作用，但OSAHS患者體內NO含量變化以及產生的具體影響目前尚未明確，仍需進一步研究。
2 OSAHS和眼科疾病
2.1 青光眼
青光眼是一組以特征性視神經萎縮和視野缺損為特征的致盲性眼科疾病，病理性眼壓增高是其主要危險因素。1982年，Walsh等[38]提出OSAHS與青光眼之間存在聯系。呼吸暫停低通氣指數（AHI）是一種診斷工具，用于診斷OSAHS存在和判斷器嚴重程度，AHI數值越高，OSAHS病情越重。既往研究發現眼壓與AHI呈正相關，且OSAHS患者患正常眼壓性青光眼和開角型青光眼患病率更高[39-40]。OSAHS患者眼壓升高主要集中在睡眠期間，這可能與OSAHS患者快速動眼睡眠時間的縮短有關[41-42]。而Muniesa等[43]發現持續氣道內正壓通氣療法（CPAP）治療OSAHS患者后，其眼壓也會升高，并表示CPAP可能增加了胸腔內壓力，導致靜脈壓的升高和脈絡膜循環系統壓力升高，這解釋青光眼患者即便OSAHS病情明顯改善后其相關眼部改變仍在進展的現象[44]。
IH影響下一氧化氮代謝異常造成血管收縮-舒張功能障礙，影響眼內血流量和眼壓的調節[31]。OSAHS患者血二氧化碳濃度的升高也會使得血管擴張，增加了房水的生成[45]。IH也會導致交感神經興奮性升高，可能導致瞳孔擴大和瞳孔開大肌的收縮，進而影響房水循環[46]。IH還有可能通過炎癥因子釋放增加，影響眼部血管的通透性，增加房水生成[19]。而OSAHS患者常因為通氣阻礙伴隨著側臥、俯臥等不正確的睡姿，壓迫眼球后導致眼壓升高[45]。而肥胖在OSAHS患者常身體質量指數達到超重乃至肥胖，該類人群眶內脂肪占據更多眼眶空間后導致了相對較高的眼眶壓力，進而引起眼壓增高[47]。OSAHS與眼壓升高之間的關系可能相當復雜，并且可能涉及多種生理和病理機制的相互作用。因此，對于OSAHS患者，需定期的眼科檢查和監測眼內壓，及時發現和處理可能的眼科問題。
2.2 青光眼性視神經病變（GON）
OSAHS除了可以導致青光眼發病率升高的同時，也與青光眼一起造成GON，特征是視網膜神經節細胞變性，導致視乳頭產生特征性改變。OSAHS可能作為一個獨立因素影響視網膜和視神經[48]。Yu等[49]根據AHI將69例OSAHS患者分為正常（AHI＜15）、中度（AHI于15～30）、重度（AHI＞30）患者，結果發現AHI數值越大，患者視網膜血管密度（RVD）受影響越大，且RVD在視乳頭周圍的變化最為明顯。Cai等[50]通過光相干斷層掃描檢查發現，隨著OSAHS患者病情的加重，黃斑區和周邊區域RVD升高，而病情較輕患者視盤周圍RVD顯著降低。不同程度的OSAHS患者視網膜乳頭周圍毛細血管叢（RPCP）后發現中度、重度OSAHS患者的平均視網膜、鼻側以及顳側RPCP均顯著降低，這也與相關臨床改變相符[51]。
OSAHS患者的脈絡膜循環發生改變目前被廣泛認同，而屬于脈絡膜循環分支的睫狀后短動脈是滋養視乳頭的重要分支，患者接受CPAP治療前后脈絡膜結構明顯改善[52]。這提示OSAHS患者視網膜的改變是以視乳頭周圍視網膜血管開始的，進而影響視網膜與視神經。Cai等[53]的研究似乎可以證實這種可能性。該研究納入了35例不同AHI程度患者和正常人后發現，OSAHS改變視網膜神經纖維層（RNFL）是以鼻下方視網膜和視乳頭區域先開始，進而改變全視網膜RNFL。
OSAHS可能與IH造成視神經的低血氧濃度和缺血再灌注有關[54]。IH造成血管損傷間接可損傷視神經，也有可能因為OSAHS患者血液中二氧化碳濃度升高、氧氣含量降低直接導致視神經的損傷，造成GON。而無論是間接損傷還是直接損傷，都是由于IH誘導炎癥因子釋放增加，可能會使得眼球組織間彈性纖維發生水解，使得組織的微觀結構改變這一過程[55]。IL、TNF以及MMP水平的上調會加速成纖維細胞的凋亡和纖維的分解，破壞組織結構的連接蛋白穩態，而這種彈性纖維的改變也會導致篩板、虹膜等結構，增加GON的風險。2007年，Dziewas等[56]首次報道，OSAHS患者的腓腸神經興奮性與AHI呈負相關。Gutiérrez-Díaz等[57]采用多焦點視覺誘發電位評估了20例OSAHS患者的視神經功能，部分患者合并有青光眼，所有患者視神經功能均出現受損，這也進一步支持了OSAHS可以獨立促進GON這一理論。
2.3 非動脈炎性前部缺血性視神經病變（NAION）
NAION是缺血性視神經病變最常見類型之一，臨床表現為急性、無痛性視力下降，伴視盤水腫，NAION是50歲以上人群中急性視神經損傷最常見的類型，這也與OSAHS易患人群重合[58]。OSAHS患者相較于正常人發生更易患NAION這一觀點已被廣泛認同，而且OSAHS年輕患者更容易發生NAION[59-61]。Madan等[62]發現OSAHS患者單眼發生NAION后對側眼發生NAION的風險增高。Li等[63]發現OSAHS患者對側眼的RNFL改變已經處于亞臨床改變。不僅如此，OSAHS患者未CPAP治療或配合差的情況下，NAION也更容易發生[64]。在實際的臨床工作中，由于NAION癥狀突然且明顯，常先于OSAHS被發現。
NAION的發生是睫狀后短動脈灌注不足引起的，當下認為這種血管功能障礙與VEC受損和交感神經興奮導致血管收縮有關[64-66]。而Remond等[67]發現NAION患者的視網膜大血管與正常人相比僅在發作期不同，這也說明OSAHS主要影響視網膜微血管。通過CPAP治療OSAHS后NAION風險的降低進一步說明了OSAHS與NAION關系緊密[68]。
2.4 其他眼底疾病
OSAHS患者的IH造成體內炎癥因子等水平變化劇烈，且眼球功能和結構受此影響明顯，所有OSAHS不僅在GON和NAION中發揮積極作用，與其他眼底疾病的發生也緊密相關。
年齡相關性黃斑變性（AMD）是老年人低視力乃至失明的主要原因，常出現視力進行性下降，發展到后期可能出現視物變形的癥狀，當下抗VEGF治療是主要手段[69]。OSHAS與AMD的聯系在Schaal等[70]研究中被發現存在關聯。該研究納入同時患有AMD和OSAHS患者38例，對所有患者均進行抗VEGF治療，對半數的OSAHS患者進行CPAP治療，結果發現CPAP治療可以增加抗VEGF療效。如果AMD患者同時患有OSAHS，單獨接受抗VEGF效果也相對較差[71]，這與IH上調VEGF水平有關。但Fang等[72]發現經過OSAHS病情治療的患者發生AMD的可能反而更大。關于兩者的聯系仍需進一步研究。AMD的發病機制目前認為與炎癥、氧化應激和細胞外基質受損相關，這與IH引起的病理生理改變類似[73]。這也與實際的臨床研究相符，發現OSAHS患者更容易發生AMD[74-75]。結合上述研究，OSAHS患者患AMD的風險增高，且認為CPAP可以增加抗VEGF的療效，但關于OSAHS如何導致AMD發生的具體機制仍需進一步研究。
中心性漿液性脈絡膜視網膜病變（CSC）是一種由于視網膜色素上皮功能受損，滲出液體進入黃斑區視網膜色素上皮層與神經上皮層之間的一種自限性疾病，男性更易發病[76]。研究發現，CSC患者同時患OSAHS的可能性較大，且相較于CSC男性患者，女性患OSAHS的風險則更低[77-78]。CSC的發生可能與過度疲勞和睡眠不足進而影響血管功能，而OSAHS也因為IH造成血管功能失調導致相關病變，存在類似的發病機制。Liu等[79]使用CPAP改善OSAHS患者睡眠狀況，可能也改善了合并CSC患者的睡眠，也僅能說明兩者可能存在間接關系。OSAHS和CSC存在一些共同的發病機制，如氧化應激水平的提高、血管功能異常以及凝血功能的異常，但無法說明兩者之間存在直接聯系[80]。兩者間的關系仍需進一步研究。
視網膜靜脈阻塞（RVO）是一種常見的嚴重視網膜血管疾病，以視力下降或視野缺損為主要臨床特征，可能造成黃斑水腫、視網膜缺血乃至視網膜及虹膜新生血管的形成[81]。2009年，Jardins等[82]首次報道OSAHS患者可能出現RVO，并提出這可能與OSAHS患者視網膜循環障礙有關。2014年，Govetto等[83]報道1例38歲OSAHS的男性患者雙眼同時發生中心性RVO，該患者在排除了其他可能的因素后被證實其病情與OSAHS相關，同時其右眼并發NAION。這提示OSAHS和RVO之間存在關聯。更大范圍的臨床分析也支持OSAHS是RVO發生的一個新危險因素這一觀點[84]。OSAHS導致RVO發生機制近年來被逐漸發現。OSAHS導致RVO的發生與患者血脂控制不佳和血液的高凝狀態有關[85]。這說明OSAHS造成的眼部血管改變可能是眾多眼病的共同途徑，在未來值得進一步研究。
3 小結與展望
當下OSAHS在全球范圍內已經嚴重危害人們的健康，降低睡眠質量的同時影響著全身，尤其是心血管系統。OSAHS導致的IH在眼科疾病的發生中起到關鍵作用，其可以通過增加炎癥細胞如巨噬細胞、T淋巴細胞和白細胞的數量，釋放大量的炎癥因子，這些炎癥因子在改變VEC數量下降和功能障礙中發揮巨大作用。OSAHS不僅與各種眼病的發生密切相關，同時OSAHS病情進展程度對眼病的發展產生影響。CPAP目前是治療OSAHS的有效手段，CPAP治療后相關眼病的進展程度也出現了對應改變。在未來關于OSAHS如何導致眼病尤其是眼底疾病的機制仍需進一步研究，對臨床研究結論的爭議也有待進一步驗證。而CPAP治療OSAHS的效果已得到廣泛認可，在未來CPAP是否可以作為相關眼病的輔助治療也待進一步研究。
阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是一種睡眠期間呼吸紊亂的常見疾病，可以誘發嚴重的心血管和腦血管并發癥。典型臨床癥狀是睡眠期間反復出現短暫的呼吸氣流減少甚至呼吸暫停，造成間歇性低氧（IH），影響著患者全身血管和相關器官[1]。全球約近10億人患有OSAHS，我國OSAHS患病率約11%[2]。OSAHS與眼病的發生密切相關，OSAHS可以改變眼球的結構和功能[3-4]。現就OSAHS與眼科疾病的研究進展作一綜述。
1 OSAHS可能的發病機制
血管遍布于人體的各種器官之中，在體內外環境改變時做出適當反應，維持內環境穩態和器官功能的正常。血管自身平衡依賴于血管結構以及血管調節物質的相對穩定，表現為血管舒張-收縮、凝血-溶血平衡以及調節炎癥因子的功能平衡，一旦這些平衡被打破，血管就會發生相應的病理和生理改變，此過程中血管內皮細胞（VEC）功能起到重要作用[5]。研究發現，OSAHS患者的VEC受到破壞，這一過程可能與OSAHS患者睡眠期間頻繁IH引起的氧化應激水平增高、炎癥因子的釋放增加有關[6-7]。
1.1 炎癥與氧化應激
IH可以引起體內炎癥細胞種類、數量以及分布發生改變。Guo等[8]將小鼠置于模擬IH的環境后，結果發現小鼠體內具有促炎作用的M1型巨噬細胞比例升高。該研究發現，反復缺氧-復氧過程顯著增加了C-X3-C基序趨化因子配體1/C-X3-C基序趨化因子受體1通路活性，增加M1型巨噬細胞的比例，而精氨酸酶和甘露糖受體的表達被明顯抑制，減少了M2型巨噬細胞的比例。Wang等[9]發現反復缺氧-復氧過程可增加小鼠體內巨噬細胞的遷移，干擾周邊細胞的正常代謝。2003年，Israel等[10]研究發現，與正常人相比，OSAHS患者T淋巴細胞在體外更容易與VEC相附著，并對其產生損傷。Müller等[11]發現，OSAHS患者白細胞在核因子-κB（NF-κB）激活后更易與VEC黏附。
研究表明，OSAHS患者的NF-κB蛋白通過NF-κB信號通路和新發現的細胞外調節蛋白激酶通路在全身范圍內被激活，進而激活多種促炎細胞因子，增加炎癥因子的釋放[10, 12]。NF-κB信號通路在OSAHS患者VEC中被顯著上調，這說明IH造成的影響可能更為廣泛[11]。IH會增加Toll樣受體（TLR）的表達，研究者發現在敲除小鼠TLR基因后，NF-κB信號通路及下游炎癥因子的表達水平明顯下降[13]。這表明TLR/NF-κB信號通路也是OSAHS相關炎癥反應的重要調節途徑。
研究表明，OSAHS患者體內白細胞介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF）表達水平升高[14-15]。在IH的刺激下小鼠體內活性氧（ROS）表達水平明顯升高，通過缺氧誘導因子-1（HIF-1）水平上升而促進基質金屬蛋白酶（MMP）的含量升高[16]。OSAHS患者體內MMP水平升高后，導致細胞外基質細胞的游離和運動，可能介導血管纖維層結構的破壞[17]。OSAHS患者體內血管內皮生長因子（VEGF）的表達水平也隨著OSAHS病情加重程度而升高，這同樣對血管破壞起到正向作用[18]。HIF-1和VEGF表達水平升高可能會造成VEC細胞間黏蛋白的降解，導致VEC通透性增加，破壞血管的正常功能[19]。缺氧刺激下NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NLRP3）的表達上調會增加IL前體物質向IL轉變，進而影響VEC功能，為疾病發生提供分子基礎[20]。
炎癥因子的種類眾多且作用機制復雜，IH增加IL、MMP、TNF等炎癥因子水平后可導致VEC功能障礙，IH可以促進VEC凋亡進一步影響血管功能。Yan等[21]研究發現，OSAHS患者夜間頻繁IH可能會上調硫氧還蛋白互作蛋白/NLRP3/IL-1β信號通路水平，最終作用產物IL-1β導致離體人臍靜脈內皮細胞的線粒體功能障礙，促進VEC凋亡。Chen等[22]觀察大鼠動脈VEC中也發現同樣變化，IH導致VEC線粒體和內質網結構變化，鐵死亡抑制素-1會恢復這些損傷。Huang等[23]認為與鐵死亡相關的若干基因也可成為治療OSAHS的關鍵節點。而IH相較于持續性低氧，這一反復的過程在促進VEC凋亡方面作用更加積極[24]。IH可以影響N-myc下游調控基因轉錄水平和接頭蛋白的水平，進而影響VEC的細胞運動，干擾VEC的正常代謝[25]。Barnabei等[12]發現IH可顯著改變細胞間黏附分子和趨化因子的水平，進而促進VEC游離。
1.2 其他機制
IH造成的氧化應激水平增高以及炎癥因子的釋放直接造成VEC的功能異常以及加速了VEC的凋亡。Venkataraman等[26]研究報道，OSAHS患者夜間由于睡眠質量低下而引起的交感神經系統興奮性升高可以直接導致血管結構的改變。Harki等[6]研究發現，小鼠暴露于IH環境后血管內膜厚度明顯增加。而相關的機制可能與IH增加HIF-1α蛋白的水平，而降低了HIF-2α蛋白水平有關[27]。HIF水平的變化上調了ROS的表達水平，ROS可抑制頸動脈竇這一壓力感受器的神經反射，從而增加交感神經的興奮性，進而造成相關改變。而交感興奮可能與IH降低交感神經興奮閾值有關[28]。而King等[29]小鼠在缺氧后呼吸系統興奮性的提高也會增加了交感神經的興奮性。1995年，Somers等[30]發現，OSAHS患者在清醒時交感神經興奮性仍然提高。這提示OSAHS造成交感神經興奮是一種長期的改變，除了IH可能還有別的因素導致交感興奮。OSAHS患者交感神經興奮具體機制和影響條件未來仍需進一步探索。
OSAHS可以導致血液中亞硝酸鹽/硝酸鹽平衡紊亂，這一平衡中重要物質一氧化氮（NO）的表達水平下降，導致血管舒縮平衡障礙[31]。OSAHS患者血漿NO濃度如何變化尚存爭議。NO來源于L-精氨酸轉化為L-瓜氨酸的過程。Mochol等[32]研究發現，與正常人相比，OSAHS患者血漿L-精氨酸濃度降低。研究報道，OSAHS患者體內NO水平顯著降低[33-35]。Haight等[36]表明，血漿NO的表達水平下降可能因為OSAHS患者呼吸暫停而導致外界的NO無法被輸送到肺部。Teramoto等[37]認為，IH影響下患者血氧濃度下降導致NO生成來源不足。OSAHS患者NO表達水平也隨著疾病進展明顯不同，這提示可能IH在其中的作用更大。NO在體內發揮著重大作用，對于維持血管功能穩定起到重要作用，但OSAHS患者體內NO含量變化以及產生的具體影響目前尚未明確，仍需進一步研究。
2 OSAHS和眼科疾病
2.1 青光眼
青光眼是一組以特征性視神經萎縮和視野缺損為特征的致盲性眼科疾病，病理性眼壓增高是其主要危險因素。1982年，Walsh等[38]提出OSAHS與青光眼之間存在聯系。呼吸暫停低通氣指數（AHI）是一種診斷工具，用于診斷OSAHS存在和判斷器嚴重程度，AHI數值越高，OSAHS病情越重。既往研究發現眼壓與AHI呈正相關，且OSAHS患者患正常眼壓性青光眼和開角型青光眼患病率更高[39-40]。OSAHS患者眼壓升高主要集中在睡眠期間，這可能與OSAHS患者快速動眼睡眠時間的縮短有關[41-42]。而Muniesa等[43]發現持續氣道內正壓通氣療法（CPAP）治療OSAHS患者后，其眼壓也會升高，并表示CPAP可能增加了胸腔內壓力，導致靜脈壓的升高和脈絡膜循環系統壓力升高，這解釋青光眼患者即便OSAHS病情明顯改善后其相關眼部改變仍在進展的現象[44]。
IH影響下一氧化氮代謝異常造成血管收縮-舒張功能障礙，影響眼內血流量和眼壓的調節[31]。OSAHS患者血二氧化碳濃度的升高也會使得血管擴張，增加了房水的生成[45]。IH也會導致交感神經興奮性升高，可能導致瞳孔擴大和瞳孔開大肌的收縮，進而影響房水循環[46]。IH還有可能通過炎癥因子釋放增加，影響眼部血管的通透性，增加房水生成[19]。而OSAHS患者常因為通氣阻礙伴隨著側臥、俯臥等不正確的睡姿，壓迫眼球后導致眼壓升高[45]。而肥胖在OSAHS患者常身體質量指數達到超重乃至肥胖，該類人群眶內脂肪占據更多眼眶空間后導致了相對較高的眼眶壓力，進而引起眼壓增高[47]。OSAHS與眼壓升高之間的關系可能相當復雜，并且可能涉及多種生理和病理機制的相互作用。因此，對于OSAHS患者，需定期的眼科檢查和監測眼內壓，及時發現和處理可能的眼科問題。
2.2 青光眼性視神經病變（GON）
OSAHS除了可以導致青光眼發病率升高的同時，也與青光眼一起造成GON，特征是視網膜神經節細胞變性，導致視乳頭產生特征性改變。OSAHS可能作為一個獨立因素影響視網膜和視神經[48]。Yu等[49]根據AHI將69例OSAHS患者分為正常（AHI＜15）、中度（AHI于15～30）、重度（AHI＞30）患者，結果發現AHI數值越大，患者視網膜血管密度（RVD）受影響越大，且RVD在視乳頭周圍的變化最為明顯。Cai等[50]通過光相干斷層掃描檢查發現，隨著OSAHS患者病情的加重，黃斑區和周邊區域RVD升高，而病情較輕患者視盤周圍RVD顯著降低。不同程度的OSAHS患者視網膜乳頭周圍毛細血管叢（RPCP）后發現中度、重度OSAHS患者的平均視網膜、鼻側以及顳側RPCP均顯著降低，這也與相關臨床改變相符[51]。
OSAHS患者的脈絡膜循環發生改變目前被廣泛認同，而屬于脈絡膜循環分支的睫狀后短動脈是滋養視乳頭的重要分支，患者接受CPAP治療前后脈絡膜結構明顯改善[52]。這提示OSAHS患者視網膜的改變是以視乳頭周圍視網膜血管開始的，進而影響視網膜與視神經。Cai等[53]的研究似乎可以證實這種可能性。該研究納入了35例不同AHI程度患者和正常人后發現，OSAHS改變視網膜神經纖維層（RNFL）是以鼻下方視網膜和視乳頭區域先開始，進而改變全視網膜RNFL。
OSAHS可能與IH造成視神經的低血氧濃度和缺血再灌注有關[54]。IH造成血管損傷間接可損傷視神經，也有可能因為OSAHS患者血液中二氧化碳濃度升高、氧氣含量降低直接導致視神經的損傷，造成GON。而無論是間接損傷還是直接損傷，都是由于IH誘導炎癥因子釋放增加，可能會使得眼球組織間彈性纖維發生水解，使得組織的微觀結構改變這一過程[55]。IL、TNF以及MMP水平的上調會加速成纖維細胞的凋亡和纖維的分解，破壞組織結構的連接蛋白穩態，而這種彈性纖維的改變也會導致篩板、虹膜等結構，增加GON的風險。2007年，Dziewas等[56]首次報道，OSAHS患者的腓腸神經興奮性與AHI呈負相關。Gutiérrez-Díaz等[57]采用多焦點視覺誘發電位評估了20例OSAHS患者的視神經功能，部分患者合并有青光眼，所有患者視神經功能均出現受損，這也進一步支持了OSAHS可以獨立促進GON這一理論。
2.3 非動脈炎性前部缺血性視神經病變（NAION）
NAION是缺血性視神經病變最常見類型之一，臨床表現為急性、無痛性視力下降，伴視盤水腫，NAION是50歲以上人群中急性視神經損傷最常見的類型，這也與OSAHS易患人群重合[58]。OSAHS患者相較于正常人發生更易患NAION這一觀點已被廣泛認同，而且OSAHS年輕患者更容易發生NAION[59-61]。Madan等[62]發現OSAHS患者單眼發生NAION后對側眼發生NAION的風險增高。Li等[63]發現OSAHS患者對側眼的RNFL改變已經處于亞臨床改變。不僅如此，OSAHS患者未CPAP治療或配合差的情況下，NAION也更容易發生[64]。在實際的臨床工作中，由于NAION癥狀突然且明顯，常先于OSAHS被發現。
NAION的發生是睫狀后短動脈灌注不足引起的，當下認為這種血管功能障礙與VEC受損和交感神經興奮導致血管收縮有關[64-66]。而Remond等[67]發現NAION患者的視網膜大血管與正常人相比僅在發作期不同，這也說明OSAHS主要影響視網膜微血管。通過CPAP治療OSAHS后NAION風險的降低進一步說明了OSAHS與NAION關系緊密[68]。
2.4 其他眼底疾病
OSAHS患者的IH造成體內炎癥因子等水平變化劇烈，且眼球功能和結構受此影響明顯，所有OSAHS不僅在GON和NAION中發揮積極作用，與其他眼底疾病的發生也緊密相關。
年齡相關性黃斑變性（AMD）是老年人低視力乃至失明的主要原因，常出現視力進行性下降，發展到后期可能出現視物變形的癥狀，當下抗VEGF治療是主要手段[69]。OSHAS與AMD的聯系在Schaal等[70]研究中被發現存在關聯。該研究納入同時患有AMD和OSAHS患者38例，對所有患者均進行抗VEGF治療，對半數的OSAHS患者進行CPAP治療，結果發現CPAP治療可以增加抗VEGF療效。如果AMD患者同時患有OSAHS，單獨接受抗VEGF效果也相對較差[71]，這與IH上調VEGF水平有關。但Fang等[72]發現經過OSAHS病情治療的患者發生AMD的可能反而更大。關于兩者的聯系仍需進一步研究。AMD的發病機制目前認為與炎癥、氧化應激和細胞外基質受損相關，這與IH引起的病理生理改變類似[73]。這也與實際的臨床研究相符，發現OSAHS患者更容易發生AMD[74-75]。結合上述研究，OSAHS患者患AMD的風險增高，且認為CPAP可以增加抗VEGF的療效，但關于OSAHS如何導致AMD發生的具體機制仍需進一步研究。
中心性漿液性脈絡膜視網膜病變（CSC）是一種由于視網膜色素上皮功能受損，滲出液體進入黃斑區視網膜色素上皮層與神經上皮層之間的一種自限性疾病，男性更易發病[76]。研究發現，CSC患者同時患OSAHS的可能性較大，且相較于CSC男性患者，女性患OSAHS的風險則更低[77-78]。CSC的發生可能與過度疲勞和睡眠不足進而影響血管功能，而OSAHS也因為IH造成血管功能失調導致相關病變，存在類似的發病機制。Liu等[79]使用CPAP改善OSAHS患者睡眠狀況，可能也改善了合并CSC患者的睡眠，也僅能說明兩者可能存在間接關系。OSAHS和CSC存在一些共同的發病機制，如氧化應激水平的提高、血管功能異常以及凝血功能的異常，但無法說明兩者之間存在直接聯系[80]。兩者間的關系仍需進一步研究。
視網膜靜脈阻塞（RVO）是一種常見的嚴重視網膜血管疾病，以視力下降或視野缺損為主要臨床特征，可能造成黃斑水腫、視網膜缺血乃至視網膜及虹膜新生血管的形成[81]。2009年，Jardins等[82]首次報道OSAHS患者可能出現RVO，并提出這可能與OSAHS患者視網膜循環障礙有關。2014年，Govetto等[83]報道1例38歲OSAHS的男性患者雙眼同時發生中心性RVO，該患者在排除了其他可能的因素后被證實其病情與OSAHS相關，同時其右眼并發NAION。這提示OSAHS和RVO之間存在關聯。更大范圍的臨床分析也支持OSAHS是RVO發生的一個新危險因素這一觀點[84]。OSAHS導致RVO發生機制近年來被逐漸發現。OSAHS導致RVO的發生與患者血脂控制不佳和血液的高凝狀態有關[85]。這說明OSAHS造成的眼部血管改變可能是眾多眼病的共同途徑，在未來值得進一步研究。
3 小結與展望
當下OSAHS在全球范圍內已經嚴重危害人們的健康，降低睡眠質量的同時影響著全身，尤其是心血管系統。OSAHS導致的IH在眼科疾病的發生中起到關鍵作用，其可以通過增加炎癥細胞如巨噬細胞、T淋巴細胞和白細胞的數量，釋放大量的炎癥因子，這些炎癥因子在改變VEC數量下降和功能障礙中發揮巨大作用。OSAHS不僅與各種眼病的發生密切相關，同時OSAHS病情進展程度對眼病的發展產生影響。CPAP目前是治療OSAHS的有效手段，CPAP治療后相關眼病的進展程度也出現了對應改變。在未來關于OSAHS如何導致眼病尤其是眼底疾病的機制仍需進一步研究，對臨床研究結論的爭議也有待進一步驗證。而CPAP治療OSAHS的效果已得到廣泛認可，在未來CPAP是否可以作為相關眼病的輔助治療也待進一步研究。