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患兒女，6歲11月。因自幼雙眼震顫、視力下降于2024年6月就診于我院眼科。患兒足月產，出生體重3 100 g，無窒息史，母親孕期無放射線接觸史，父母非近親結婚，否認家族史。外院出生后行常規新生兒足底血篩查，發現甲基丙二酸及同型半胱氨酸增高，行全外顯子基因檢測，發現MMACHC基因移碼突變及c.567dupT、c.658_660delAAG突變點位。診斷為“cblC型甲基丙二酸血癥”。給予口服甜菜堿2 g/d、葉酸鈣15 mg/d、左卡尼汀10 ml/d、肌注羥鈷胺18 mg/d。患兒6月齡出現眼球震顫，未行眼部檢查及治療。患者1年前因視力下降到外院就診，彩色眼底照相檢查，右眼黃斑區灰黃色滲出性病灶，左眼黃斑區“牛眼樣”樣萎縮病灶，未行特殊治療。我院眼科檢查：右眼、左眼最佳矯正視力（BCVA）分別為0.04、0.02。雙眼眼前節檢查未見明顯異常。眼底檢查，右眼黃斑區界限不清灰白色橢圓形萎縮病灶，左眼黃斑區大小約2.5個視盤直徑的灰黃色“牛眼樣”萎縮病灶（圖1A，1B）。眼底自發熒光（FAF）檢查，雙眼黃斑區橢圓形弱自發熒光區域（圖1C，1D）。光相干斷層掃描（OCT）檢查，右眼黃斑區中心凹曲線平，神經上皮層、外界膜、橢圓體帶及視網膜色素上皮（RPE）層光反射向心性缺失，穿透效應（+）；左眼黃斑區呈“碗狀”凹陷，“碗周”外界膜、橢圓體區、RPE層光反射缺失，顳側緣RPE層堆積，光反射增強，屏蔽效應（+），“碗底”伴有Bruch膜斷裂，脈絡膜光反射紊亂，部分脈絡膜組織缺失（圖1E，1F）。診斷：甲基丙二酸血癥（MMA）合并同型半胱氨酸血癥。囑繼續目前用藥方案治療MMA，建議其佩戴硬性角膜接觸鏡提高視覺質量，定期隨訪觀察，密切關注病情變化。
圖1
合并型甲基丙二酸血癥患兒雙眼眼部檢查像 1A、1B分別示右眼、左眼彩色眼底像，右眼黃斑區可見界限不清灰白色橢圓形萎縮病灶，左眼黃斑區可見大小約2.5個視盤直徑的灰黃色“牛眼樣”萎縮病灶，周圍深色環包繞。1C、1D分別示右眼、左眼眼底自發熒光像，雙眼黃斑區橢圓形弱自發熒光區域，周圍強自身熒光。1E、1F分別示光相干斷層掃描像，左圖為掃描方向和部位，右圖為檢查結果。右眼黃斑區中心凹曲線平，神經上皮層、外界膜、橢圓體帶及視網膜色素上皮層光反射向心性缺失，穿透效應（+），左眼黃斑區呈“碗狀”凹陷，外層視網膜及脈絡膜萎縮，光反射增強，屏蔽效應（+），“碗底”伴有Bruch膜斷裂，脈絡膜光反射紊亂，部分脈絡膜組織缺失
討論 MMA是我國先天性有機酸代謝缺陷中最常見的常染色體隱性遺傳病，由于甲基丙二酰輔酶A變位酶自身缺陷或其輔酶鈷胺素缺陷，導致多種氨基酸異常蓄積，常累及多個器官，其中神經系統受損最為明顯[1]。臨床上常將MMA分為單純型、合并型、早發型（發病年齡＜1歲）及遲發型（4歲后發病）等[2]。單純型MMA患者僅表現為甲基丙二酸相關代謝產物升高，合并型表現為MMA伴同型半胱氨酸血癥，其中cblC型MMA是我國合并型MMA的主要病因[3]。早發型患者預后不佳，多伴有嚴重的神經系統后遺癥，常累及眼部，如眼球震顫、斜視、視網膜及黃斑病變、視神經萎縮等表現[4-6]。遲發型常伴有精神神經系統異常，偶累及眼部，預后相對較好[7]。其他非高同型半胱氨酸血癥的MMA中罕見眼部病變[8-9]。cblC型MMA患者眼底檢查可見黃斑區視網膜、脈絡膜變薄，呈“牛眼樣”萎縮灶；OCT檢查可見視網膜神經節細胞層及光感受器細胞層變薄，各層結構紊亂；FAF檢查可見黃斑區弱自身熒光；FFA檢查可見黃斑區透見熒光[1, 4]。早發型MMA黃斑病變可能因為黃斑快速發展的時期與產后黃斑中心凹發展的關鍵時期相吻合。
眼底黃斑“牛眼樣”萎縮需與Stargardt病、良性同心環狀黃斑營養不良（BCAMD）、神經元蠟樣脂褐質沉積癥（NCL）等遺傳性疾病相鑒別。Stargardt病患者常表現為進行性中心視力下降，視網膜散在的黃色斑點是其特征性眼底表現[10]。BCAMD患者眼底黃斑中心凹周圍環狀色素減退，類似氯喹視網膜病變，大多數患者視力基本完好[11]。NCL是一種溶酶體貯積病，表現為蠟樣、脂褐質在神經元細胞中積聚，可伴有神經退化、癲癇發作等[12]。在診斷黃斑營養不良之前需要結合臨床表現、眼科檢查協助進行鑒別診斷，基因檢測進一步明確。
本例患兒的治療經驗提示cblC型MMA的藥物治療不能有效控制眼部病發癥[13-14]。研究發現，通過羥鈷胺素行產前或早期治療，可能在一定程度上改善cblC型MMA患兒的眼部及其他系統的全身癥狀[15]。研究表明，cblC型患兒經常規肌肉注射維生素B12、口服甜菜堿、葉酸及左旋肉堿治療，斜視等神經眼科問題無明顯改善[16-17]。本例患兒治療雖及時但眼部相關異常仍在進展，可能視網膜神經細胞結構發生了不可逆性損害。建議其佩戴硬性角膜接觸鏡改善視力，定期復查眼底，進行隨訪觀察。將此病納入常規新生兒篩檢項目有助于早診斷、早治療，避免患兒出現嚴重的臨床癥狀。對高發地區育齡夫婦進行MMA相關致病基因的攜帶者篩查、行體外受精基因檢測，有助于減少此類患兒的出生。
患兒女，6歲11月。因自幼雙眼震顫、視力下降于2024年6月就診于我院眼科。患兒足月產，出生體重3 100 g，無窒息史，母親孕期無放射線接觸史，父母非近親結婚，否認家族史。外院出生后行常規新生兒足底血篩查，發現甲基丙二酸及同型半胱氨酸增高，行全外顯子基因檢測，發現MMACHC基因移碼突變及c.567dupT、c.658_660delAAG突變點位。診斷為“cblC型甲基丙二酸血癥”。給予口服甜菜堿2 g/d、葉酸鈣15 mg/d、左卡尼汀10 ml/d、肌注羥鈷胺18 mg/d。患兒6月齡出現眼球震顫，未行眼部檢查及治療。患者1年前因視力下降到外院就診，彩色眼底照相檢查，右眼黃斑區灰黃色滲出性病灶，左眼黃斑區“牛眼樣”樣萎縮病灶，未行特殊治療。我院眼科檢查：右眼、左眼最佳矯正視力（BCVA）分別為0.04、0.02。雙眼眼前節檢查未見明顯異常。眼底檢查，右眼黃斑區界限不清灰白色橢圓形萎縮病灶，左眼黃斑區大小約2.5個視盤直徑的灰黃色“牛眼樣”萎縮病灶（圖1A，1B）。眼底自發熒光（FAF）檢查，雙眼黃斑區橢圓形弱自發熒光區域（圖1C，1D）。光相干斷層掃描（OCT）檢查，右眼黃斑區中心凹曲線平，神經上皮層、外界膜、橢圓體帶及視網膜色素上皮（RPE）層光反射向心性缺失，穿透效應（+）；左眼黃斑區呈“碗狀”凹陷，“碗周”外界膜、橢圓體區、RPE層光反射缺失，顳側緣RPE層堆積，光反射增強，屏蔽效應（+），“碗底”伴有Bruch膜斷裂，脈絡膜光反射紊亂，部分脈絡膜組織缺失（圖1E，1F）。診斷：甲基丙二酸血癥（MMA）合并同型半胱氨酸血癥。囑繼續目前用藥方案治療MMA，建議其佩戴硬性角膜接觸鏡提高視覺質量，定期隨訪觀察，密切關注病情變化。
圖1
合并型甲基丙二酸血癥患兒雙眼眼部檢查像 1A、1B分別示右眼、左眼彩色眼底像，右眼黃斑區可見界限不清灰白色橢圓形萎縮病灶，左眼黃斑區可見大小約2.5個視盤直徑的灰黃色“牛眼樣”萎縮病灶，周圍深色環包繞。1C、1D分別示右眼、左眼眼底自發熒光像，雙眼黃斑區橢圓形弱自發熒光區域，周圍強自身熒光。1E、1F分別示光相干斷層掃描像，左圖為掃描方向和部位，右圖為檢查結果。右眼黃斑區中心凹曲線平，神經上皮層、外界膜、橢圓體帶及視網膜色素上皮層光反射向心性缺失，穿透效應（+），左眼黃斑區呈“碗狀”凹陷，外層視網膜及脈絡膜萎縮，光反射增強，屏蔽效應（+），“碗底”伴有Bruch膜斷裂，脈絡膜光反射紊亂，部分脈絡膜組織缺失
討論 MMA是我國先天性有機酸代謝缺陷中最常見的常染色體隱性遺傳病，由于甲基丙二酰輔酶A變位酶自身缺陷或其輔酶鈷胺素缺陷，導致多種氨基酸異常蓄積，常累及多個器官，其中神經系統受損最為明顯[1]。臨床上常將MMA分為單純型、合并型、早發型（發病年齡＜1歲）及遲發型（4歲后發病）等[2]。單純型MMA患者僅表現為甲基丙二酸相關代謝產物升高，合并型表現為MMA伴同型半胱氨酸血癥，其中cblC型MMA是我國合并型MMA的主要病因[3]。早發型患者預后不佳，多伴有嚴重的神經系統后遺癥，常累及眼部，如眼球震顫、斜視、視網膜及黃斑病變、視神經萎縮等表現[4-6]。遲發型常伴有精神神經系統異常，偶累及眼部，預后相對較好[7]。其他非高同型半胱氨酸血癥的MMA中罕見眼部病變[8-9]。cblC型MMA患者眼底檢查可見黃斑區視網膜、脈絡膜變薄，呈“牛眼樣”萎縮灶；OCT檢查可見視網膜神經節細胞層及光感受器細胞層變薄，各層結構紊亂；FAF檢查可見黃斑區弱自身熒光；FFA檢查可見黃斑區透見熒光[1, 4]。早發型MMA黃斑病變可能因為黃斑快速發展的時期與產后黃斑中心凹發展的關鍵時期相吻合。
眼底黃斑“牛眼樣”萎縮需與Stargardt病、良性同心環狀黃斑營養不良（BCAMD）、神經元蠟樣脂褐質沉積癥（NCL）等遺傳性疾病相鑒別。Stargardt病患者常表現為進行性中心視力下降，視網膜散在的黃色斑點是其特征性眼底表現[10]。BCAMD患者眼底黃斑中心凹周圍環狀色素減退，類似氯喹視網膜病變，大多數患者視力基本完好[11]。NCL是一種溶酶體貯積病，表現為蠟樣、脂褐質在神經元細胞中積聚，可伴有神經退化、癲癇發作等[12]。在診斷黃斑營養不良之前需要結合臨床表現、眼科檢查協助進行鑒別診斷，基因檢測進一步明確。
本例患兒的治療經驗提示cblC型MMA的藥物治療不能有效控制眼部病發癥[13-14]。研究發現，通過羥鈷胺素行產前或早期治療，可能在一定程度上改善cblC型MMA患兒的眼部及其他系統的全身癥狀[15]。研究表明，cblC型患兒經常規肌肉注射維生素B12、口服甜菜堿、葉酸及左旋肉堿治療，斜視等神經眼科問題無明顯改善[16-17]。本例患兒治療雖及時但眼部相關異常仍在進展，可能視網膜神經細胞結構發生了不可逆性損害。建議其佩戴硬性角膜接觸鏡改善視力，定期復查眼底，進行隨訪觀察。將此病納入常規新生兒篩檢項目有助于早診斷、早治療，避免患兒出現嚴重的臨床癥狀。對高發地區育齡夫婦進行MMA相關致病基因的攜帶者篩查、行體外受精基因檢測，有助于減少此類患兒的出生。
