葡萄膜黑色素瘤（UM）是成人眼部較為常見的惡性腫瘤類型，其轉移潛力和預后與腫瘤的分期、組織病理學特征以及遺傳分子標志物緊密相關。目前，保留眼球的放射治療，包括敷貼放療和質子束放療，已成為UM治療的首選方法。盡管如此，患者的總體生存率仍較低，約50%的患者最終會發生遠處轉移。近期，針對轉移性葡萄膜黑色素瘤的治療領域取得了顯著進展，特別是在新技術和新藥物的開發方面。這些進展降低了腫瘤轉移和擴散的風險，同時提高了患者的治愈率。替本福司是治療葡萄膜黑色素瘤的重大突破。通過這些探索，未來有望實現對疾病的早期診斷，從而指導預后評估和實施個性化治療策略，旨在保護患者視力、控制腫瘤轉移以及提高生存率。
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葡萄膜黑色素瘤（UM），是成人最常見的原發性眼內惡性腫瘤，其特點為侵襲性強和預后不佳[1]。其中90%以上為脈絡膜黑色素瘤，5%～8%為睫狀體黑色素瘤，3%～5%為虹膜黑色素瘤。現有治療方案雖然不斷進步和完善，原發性腫瘤的手術、放射治療（以下簡稱為放療）已有部分療效，但患者預后依然欠佳。約50%的患者仍將發展為轉移性疾病，即使摘除眼球也不能保護患者免于全身轉移。UM的早期癥狀不明顯，患者確診時可能已處于腫瘤中晚期，多為腫瘤肝臟轉移，當腫瘤擴散到眼睛以外時，患者的生存率極低，只有大約半數的患者生存期＞1年，遠處轉移是導致患者死亡的主要原因[2]。現就UM預后和治療的研究進展作一綜述。
1 UM預后的影響因素
UM患者在臨床上發病率低，預后差，如能認識UM預后的影響因素，提高生存預后的認識和判斷，可以為臨床醫師決策提供一些參考，為患者帶來收益。UM轉移風險及預后與臨床特征、形態學特征、病理組織學和分子因素相關。
1.1 臨床特征與預后
迄今為止最長的跟蹤研究被稱為赫爾辛基研究，隨訪UM患者長達35年，4年、15年、35年UM腫瘤相關死亡率分別為31%、45%、52%[3]。北京同仁醫院魏文斌教授團隊對1 553例中國UM患者進行長期隨訪，結果發現5、10和15年的轉移率分別為19%、27%和31%[4]。
目前基于監測、流行病學、結果數據庫（Surveillance, Epidemiology, and End Results）的數據回顧性分析表明，基于年齡、美國癌癥聯合委員會（AJCC）分期、組織學分型、放療、手術、化學藥物治療（以下簡稱為化療）等獨立預后因素構建的預測模型，能部分預測Ⅰ～Ⅲ期脈絡膜黑色素瘤患者的特異性生存率[5]。AJCC是一種廣泛使用的癌癥分期系統，是遠處轉移的重要預后因素。AJCC分期對Ⅰ～Ⅲ期脈絡膜黑色素瘤患者特異性生存率預后影響最大。大多數Ⅰ期和Ⅱ期脈絡膜黑色素瘤患者總體預后良好，而Ⅲ期最差[6]。腫瘤大小是UM最重要的臨床預后特征之一。美國Wills眼科醫院的研究結果顯示，UM大型腫瘤（厚度＞10.0 mm、基底最大直徑＞16 mm）5、10和15年的轉移率分別為35%、49%和67%，中型腫瘤（厚度**～** mm、基底最大直徑**～** mm，需補充）5、10和15年的轉移率分別為14%、26%和37%。這提示腫瘤基底直徑和頂端高度與預后不良有關[1]。研究表明，UM腫瘤的厚度增加可能會導致其轉移的可能性也隨之提高。腫瘤的厚度每提高1 mm，10年之后的轉移風險可能增加約5%[7]。
性別和年齡是影響脈絡膜黑色素瘤患者生存率的獨立預后因素。研究發現，男性UM患者生存率低于女性患者。與女性患者相比，男性患者預后明顯變差，這可能與雌激素有關[8]。隨著年齡的增長，脈絡膜黑色素瘤患者的總體生存率隨之降低，18～50歲組患者的生存率明顯高于＞50～71歲組和＞71歲組[8-9]。其可能的原因是老年人的基因突變更多，對腫瘤發生和進展有直接影響。其次，由于老人免疫功能退化，炎癥反應增多，可促使正常分化或分化緩慢的細胞向侵蝕性生長發展。同時，老年人全身基礎疾病多，手術并發癥、特別是放療、化療的副作用可能降低患者的生存率[10]。
腫瘤生長部位，是UM患者的獨立預后指標。睫狀體黑色素瘤預后較差。虹膜黑色素瘤預后相對較好。虹膜黑色素瘤早期診斷率高，而睫狀體和色素瘤位置隱蔽難以發現[11]。對于虹膜黑色素瘤，如果累及角膜或者眼壓升高的患者，發生轉移的概率增大。
1.2 病理與預后
病理學檢查是評估腫瘤預后的重要標準。UM是由各種細胞的混合組成的，包括腫瘤細胞、浸潤性巨噬細胞、淋巴細胞、成纖維細胞和血管。根據顯微鏡下細胞形態，UM病理學類型分為4類：（1）梭形A細胞：其外觀呈梭形，細胞核的染色質的質地細膩，無明顯的核仁，現在被視為痣細胞。（2）B型梭形細胞：其外觀呈梭形，具有粘附性，包含著梭形、雪茄形的細胞核，核仁顯著，是UM中最常見的細胞類型。（3）上皮細胞：形狀為無粘連的圓柱體，內部有一個巨大的圓柱體核心以及一個巨大的酸性核仁。黏附性較弱，細胞質含量豐富，偏伊紅色，細胞核仁較大且圓滑。這種細胞類型與不良預后相關。（4）中間細胞：是介于梭形B細胞和上皮樣黑色素瘤細胞之間的中間細胞[12]。
在組織病理學中，UM可以根據細胞的組成進行分類。UM梭形細胞型是由至少90%的梭形B細胞構成的。上皮樣細胞型UM：由至少90%上皮樣細胞組成。混合細胞型UM：其他UM都屬于這一類，也是最常見的[13]。
病理亞型對UM的預后影響明顯，梭形細胞亞型的5年生存率約為88%，上皮樣亞型和混合型的5年生存率約為60%[14]。由此可見，上皮樣細胞型具有更強的侵襲性及轉移風險，預后較差。明確病理類型，尤其是上皮樣細胞型成分，對提示腫瘤惡性程度及預后更有價值。當腫瘤無色素或色素沉著分布不均勻時，在臨床上容易造成漏診和誤診，可以通過病理學檢查進行免疫組化染色幫助診斷[15]。
1.3 分子機制與預后
UM的發生機制可能與基因突變有關。UM細胞的染色體問題主要表現在3號染色體的丟失以及6號與8號染色體的長臂的擴大。3號染色體的單體性是最常見的核型畸變，可見于50%～60%患者。3號染色體缺失預示UM更易發生轉移，預后不良。6號染色體長臂擴增的UM患者預后相對較好，8號染色體擴增則與UM預后不良相關[16]。
UM的致癌基因變異主要涉及GNAQ、GNA11基因的功能變異，以及BAP1基因的喪失，也涉及剪切因子SF3B1基因變異[1]。在91%的UM患者中，GNAQ、GNA11基因的功能性突變被認為是UM的主要驅動因素。這些基因突變可以激活促分裂原活化蛋白激酶激酶、蛋白激酶C和Yes相關蛋白等多個相關的信號通路，從而引發UM的惡性轉變。BAP1基因是UM發病中最重要的抑癌基因，其缺失可見于50%UM患者。BAP1基因缺失可抑制UM細胞黏附，激活UM細胞骨架重塑，促進UM細胞轉移。剪切因子SF3B1基因突變發生于25%UM患者，與晚發性轉移有關，導致UM出現異常轉錄產物，進而促進腫瘤增生[17-19]。
研究表明，UM組織內的AEG-1基因的表達也可以增強UM轉移風險，提示預后不良。該基因的表達可能影響腫瘤高度、累及睫狀體、侵犯鞏膜導管，并與眼外生長、繼發視網膜脫落及視盤受累等病理特征具有密切聯系[20]。
黑色素瘤優先表達抗原（PRAME）是一種與黑色素瘤有關的癌癥/睪丸抗原，是UM患者的獨立預后指標。PRAME在絕大多數正常健康組織中不表達，但在83.2%的原發性黑色素瘤和87.0%的轉移黑色素瘤中過表達，在多種實體瘤中中均呈過表達，PRAME在腫瘤中的異常表達可能與腫瘤生長相關[21]。
1.4 血清生物標志物與預后
眼內淋巴組織較少，大部分的UM發生血行遠處轉移。目前已經發現黑色素瘤抑制活性蛋白、中樞神經特異蛋白、骨橋蛋白、黑色素瘤相關的轉移/免疫因子與UM的肝轉移有關[22]。在UM中探索無創血清生物標志物包括循環腫瘤細胞（ctc）和循環腫瘤DNA（ctDNA）[23]。研究發現，在原發性和轉移性UM患者血清中均可檢測到ctc，轉移性UM更常見[24]。早期UM患者血清檢測到ctc，腫瘤的轉移風險增加。ctDNA可能是由于腫瘤細胞的凋亡和隨后的細胞裂解所產生。ctc和ctDNA提示預后較差[25]。UM中的血清生物標志物尚未應用于臨床，其臨床應用需要進一步研究。以確定在初始診斷、預后評估、系統監測中發揮作用。
2 監控策略
系統性監測是在UM出現轉移之前發現疾病，通過全身治療延長生命。目前區分應接受轉移性監測的患者、監測的評率尚未達成共識。通常患者在治療后每3～6個月復查，眼部的病變更容易發現，可進行對癥處理。在進行眼部監測的同時，還需關注全身的監測[26-27]。雖然90%的局部UM患者的局部疾病得到了控制，但遠處轉移的發生仍然很常見，部分患者在摘除眼球15年后出現腫瘤的轉移。這與原發腫瘤檢出前血液系統播散和隱匿性微轉移的傾向一致。無論采取何種治療方式，患者治療后都需要密切觀察，長期隨訪[27]。UM轉移具有明顯的嗜肝性，在大多數患者中，肝臟是遠處復發的第一個部位，并且在53%的患者死亡時，肝臟是唯一受累的遠處器官[2]。研究發現，在無肝轉移的情況下，11%～40%的IV期UM患者出現肝外復發，可累及肺部、骨和軟組織[28]。研究報道，高達5%的IV期UM患者發生腦轉移，腦轉移通常發生在病程的后期[26]。長期隨訪、定期眼科檢查和影像學檢查有助于監測腫瘤復發情況，輔助檢查如腹部CT，可較早發現腫瘤遠處轉移，有利于及時調整治療方案，改善患者的預后。腹部磁共振成像檢查因靈敏度高、特異性強、無輻射成為首選的篩查方法[27]。
3 眼部治療
UM標準治療方案是眼球摘除手術。然而，這種手術方式對患者的身心健康造成巨大的傷害，嚴重地降低生活品質[28]。研究表明，放療能顯著提高成年脈絡膜黑色素瘤患者的生存率，眼球摘除手術治療患者的總生存率低于放療患者。可能的原因是手術目前適用于大型UM、視神經受累、侵及眼眶、繼發性青光眼、疑似眼外轉移的患者。這些患者的預后通常比中小型黑色素瘤差。此外，手術過程中牽引和擠壓血管可促使腫瘤的微轉移導致手術后復發[28]。
以敷貼放療及質子束放療為代表的保眼治療已成為UM的一線治療方法[29]。敷貼放射治療是在腫瘤對應的鞏膜表面精確縫合曲線形的放射性敷貼器，將放射線跨鞏膜輻射至瘤體。敷貼放射治療需要使瘤體表面放射線劑量達到80～100 Gy，適用于小、中等（厚度≤12 mm，基底最大直徑≤18 mm)大小的腫瘤[30]。
質子束放射療法（簡稱為質子放療）屬于一種長距離的放射治療方式。這種治療方法通過使用加速器來提供粒子束的能量，這些能量被精準的投射到患者身體的目標區域，從而消除腫瘤細胞。與此同時，這些能量會迅速降低，最終產生Bragg峰[29]。因此，質子放療的優勢是其對附近組織的破壞程度較低，具有良好的針對性。接受質子放療的UM，5年的生存率超過80%。質子放療需要利用大型加速器來獲取高能放射粒子，該技術價格昂貴，建造大型粒子加速器投入巨大，在我國尚未廣泛開展[31-32]。質子放療的眼前段并發癥相對較多，而敷貼放療的白內障和后段并發癥略多。如何能在保證放射治療效果的同時，進一步減少眼部并發癥是未來研究的方向。
4 轉移后治療
大約50%的UM病例發生轉移性受累，生存預后較差，約為1年。因此，迫切需要對轉移性疾病患者進行更有效的治療。
4.1 肝臟定向治療的選擇
UM轉移主要發生在肝臟，因此，肝臟的疾病進展決定了這些患者的臨床病程。以肝臟為導向的定向治療取得了一些進展[33]。肝轉移的局部治療包括消融手術，如外科轉移病灶切除手術、射頻消融、微波消融、冷凍消融和立體定向放射治療。血管途徑治療，如肝動脈栓塞：包括輕度栓塞、經動脈化療栓塞、選擇性內放射治療和經動脈免疫栓塞）；非栓塞方法包括化療藥物的肝動脈灌注、隔離肝灌注（IHP）和經皮肝灌注[33-34]）。IHP是一種開放的外科手術，將肝臟從體循環中分離出來，并在高溫條件下灌注美法倫（Melphalan)[35]。
注射用美法侖/肝臟給藥系統是近年來由美國食品藥品監督管理局（FDA）首個批準的肝臟定向治療方法，其是一種藥物和設備的組合，被歸為Ⅲ類醫療器械監管[36]。該系統采用經皮肝灌注手術程序，將肝臟的血液與身體的其他部位分離開來。將化療輸注導管置入肝動脈后，注入美法倫，使肝臟和腫瘤組織的化療藥物濃度達到飽和。并使用專有的過濾器來降低離開肝臟后化療藥物的濃度。該系統旨在對肝臟進行大劑量化療的同時，降低化療藥物全身暴露的副作用。因其操作微創而備受推崇[36-37]。
4.2 系統化療
達卡巴嗪、紫杉醇、福莫斯汀、替莫唑胺、白蛋白紫杉醇、順鉑以及卡鉑這些常規的細胞毒性藥品，無論是單獨使用還是與其他藥品結合使用，其對于治療黑色素瘤的療效都不理想。目前為止達卡巴嗪仍被認為是治療黑色素瘤最有效的化療藥物。達卡巴嗪是FDA批準的唯一可單獨用于黑色素瘤的化療藥物，對于晚期的黑色素瘤患者，相對于單獨用達卡巴嗪，聯合用藥對患者的總生存率無明顯改善，聯合方案反而表現出更多的不良反應[38]。
4.3 分子靶向藥物
人B-Raf原癌基因絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（BRAF），其編碼基因位于染色體7q34上，BRAF基因變異見于多種惡性腫瘤，其中約90%為位于第15號外顯子的V600E突變（谷氨酸取代纈氨酸）。達拉非尼（Dabrafenib），又稱甲磺酸達拉非尼，它屬于BRAF的一種抑制性藥物[39]。曲美替尼（Trametinib），是一種絲裂原活化蛋白激酶（MEK）抑制劑抑制劑。曲美替尼與達拉非尼的聯合治療應用于BRAF V600突變陽性的無法手術或轉移性黑色素瘤，以及在BRAF V600突變陽性的Ⅲ期黑色素瘤病人完成手術后作為輔助治療，目前被證明是一種高效的BRAF抑制劑+MEK抑制劑的雙靶向治療，有效率超過60%[40-41]。《中國臨床腫瘤學會黑色素瘤診療指南（2020版）》[42]將BRAF抑制劑+MEK抑制劑雙靶向輔助治療作為Ⅰ級專家推薦。郭軍教授團隊通過對432例中國原發黑色素瘤患者的基因檢測，結果發現BRAF基因突變比例大致為25.9%[43]。蛋白激酶C（PKC）在多種細胞功能中發揮作用，UM患者GNAQ、GNA11基因突變，導致PKC信號通路的激活。達羅瓦塞替布（Darovasertib）是一款口服、強效PKC抑制劑。間充質上皮轉化因子（c-MET）調節血管生成和免疫等多種生理功能，克唑替尼（Crizotinib）是一款已獲批的c-MET抑制劑。研究表明，達羅瓦塞替布聯合克唑替尼治療UM患者，具有良好的治療前景[44]。
4.4 T細胞受體（TCR）嵌入式T細胞技術
TCR-T由于T細胞在識別腫瘤相關抗原上的能力較低，通過調整基因可提高其識別的親和性，進而讓T細胞有能力對抗腫瘤細胞，以實現治療腫瘤的目標[45]。2022年1月，首個被FDA認證的TCR療法替本福司（Tebentafusp）用于人類白細胞抗原（HLA）-A*02:01的基因型陽性、轉移性或者無法切除的UM[46-47]。
替本福司是一種HLA-A*02:01限制性T細胞受體，其可溶性親和力很高。這種受體對于糖蛋白100肽有特殊的作用，并且能夠與抗CD3單鏈的可變區片段進行融合。當免疫動員單克隆T細胞抗體分子與目標細胞的特定HLA復合物相互作用時，CD3將引導多克隆T細胞的產生，進而釋放出細胞因子以及對目標細胞產生破壞的細胞毒素。替本福司是一種雙特異性蛋白質，其形態為可溶性TCR和抗CD3免疫反應器的結構區域的混合。其針對糖蛋白100，它是一種在黑色素細胞和黑色素瘤中表達的譜系抗原[48]。
替本福司是首個經過FDA監督審核的T細胞受體治療方案，替本福司的一線治療顯著降低了UM的病情進展和死亡威脅，展示了良好的治療前景[49-50]。
5 小結與展望
UM預后不理想，其轉移風險及預后與臨床特征、形態學特征、病理組織學和分子因素相關。以敷貼放療及質子束放療為代表的保眼治療已成為UM的一線治療方案。重視患者長期隨訪，監測有無遠處轉移。從病理、基因、血清學生物標志物方面的研究可能在未來實現更早、更精確的疾病檢測，識別轉移風險高，預后不良的患者，以指導個性化治療和預后判斷，實現保護視力、控制轉移和挽救患者生命的目標。目前各類藥物治療方案在蓬勃發展。替本福司是治療UM的重大突破。多種治療手段的聯合、優化或可成為未來研究的思路之一。隨著科技進步，新興技術與創新藥物的應用顯著降低了惡性腫瘤轉移與擴散的可能性，從而顯著提升了患者的治愈率。伴隨著對UM在分子機制、病理特征及臨床治療等方面的深入探索，預計將為拓寬治療策略、提升治療效果提供更為堅實的科學依據，進而開辟出治療UM的廣闊新領域。
葡萄膜黑色素瘤（UM），是成人最常見的原發性眼內惡性腫瘤，其特點為侵襲性強和預后不佳[1]。其中90%以上為脈絡膜黑色素瘤，5%～8%為睫狀體黑色素瘤，3%～5%為虹膜黑色素瘤。現有治療方案雖然不斷進步和完善，原發性腫瘤的手術、放射治療（以下簡稱為放療）已有部分療效，但患者預后依然欠佳。約50%的患者仍將發展為轉移性疾病，即使摘除眼球也不能保護患者免于全身轉移。UM的早期癥狀不明顯，患者確診時可能已處于腫瘤中晚期，多為腫瘤肝臟轉移，當腫瘤擴散到眼睛以外時，患者的生存率極低，只有大約半數的患者生存期＞1年，遠處轉移是導致患者死亡的主要原因[2]。現就UM預后和治療的研究進展作一綜述。
1 UM預后的影響因素
UM患者在臨床上發病率低，預后差，如能認識UM預后的影響因素，提高生存預后的認識和判斷，可以為臨床醫師決策提供一些參考，為患者帶來收益。UM轉移風險及預后與臨床特征、形態學特征、病理組織學和分子因素相關。
1.1 臨床特征與預后
迄今為止最長的跟蹤研究被稱為赫爾辛基研究，隨訪UM患者長達35年，4年、15年、35年UM腫瘤相關死亡率分別為31%、45%、52%[3]。北京同仁醫院魏文斌教授團隊對1 553例中國UM患者進行長期隨訪，結果發現5、10和15年的轉移率分別為19%、27%和31%[4]。
目前基于監測、流行病學、結果數據庫（Surveillance, Epidemiology, and End Results）的數據回顧性分析表明，基于年齡、美國癌癥聯合委員會（AJCC）分期、組織學分型、放療、手術、化學藥物治療（以下簡稱為化療）等獨立預后因素構建的預測模型，能部分預測Ⅰ～Ⅲ期脈絡膜黑色素瘤患者的特異性生存率[5]。AJCC是一種廣泛使用的癌癥分期系統，是遠處轉移的重要預后因素。AJCC分期對Ⅰ～Ⅲ期脈絡膜黑色素瘤患者特異性生存率預后影響最大。大多數Ⅰ期和Ⅱ期脈絡膜黑色素瘤患者總體預后良好，而Ⅲ期最差[6]。腫瘤大小是UM最重要的臨床預后特征之一。美國Wills眼科醫院的研究結果顯示，UM大型腫瘤（厚度＞10.0 mm、基底最大直徑＞16 mm）5、10和15年的轉移率分別為35%、49%和67%，中型腫瘤（厚度**～** mm、基底最大直徑**～** mm，需補充）5、10和15年的轉移率分別為14%、26%和37%。這提示腫瘤基底直徑和頂端高度與預后不良有關[1]。研究表明，UM腫瘤的厚度增加可能會導致其轉移的可能性也隨之提高。腫瘤的厚度每提高1 mm，10年之后的轉移風險可能增加約5%[7]。
性別和年齡是影響脈絡膜黑色素瘤患者生存率的獨立預后因素。研究發現，男性UM患者生存率低于女性患者。與女性患者相比，男性患者預后明顯變差，這可能與雌激素有關[8]。隨著年齡的增長，脈絡膜黑色素瘤患者的總體生存率隨之降低，18～50歲組患者的生存率明顯高于＞50～71歲組和＞71歲組[8-9]。其可能的原因是老年人的基因突變更多，對腫瘤發生和進展有直接影響。其次，由于老人免疫功能退化，炎癥反應增多，可促使正常分化或分化緩慢的細胞向侵蝕性生長發展。同時，老年人全身基礎疾病多，手術并發癥、特別是放療、化療的副作用可能降低患者的生存率[10]。
腫瘤生長部位，是UM患者的獨立預后指標。睫狀體黑色素瘤預后較差。虹膜黑色素瘤預后相對較好。虹膜黑色素瘤早期診斷率高，而睫狀體和色素瘤位置隱蔽難以發現[11]。對于虹膜黑色素瘤，如果累及角膜或者眼壓升高的患者，發生轉移的概率增大。
1.2 病理與預后
病理學檢查是評估腫瘤預后的重要標準。UM是由各種細胞的混合組成的，包括腫瘤細胞、浸潤性巨噬細胞、淋巴細胞、成纖維細胞和血管。根據顯微鏡下細胞形態，UM病理學類型分為4類：（1）梭形A細胞：其外觀呈梭形，細胞核的染色質的質地細膩，無明顯的核仁，現在被視為痣細胞。（2）B型梭形細胞：其外觀呈梭形，具有粘附性，包含著梭形、雪茄形的細胞核，核仁顯著，是UM中最常見的細胞類型。（3）上皮細胞：形狀為無粘連的圓柱體，內部有一個巨大的圓柱體核心以及一個巨大的酸性核仁。黏附性較弱，細胞質含量豐富，偏伊紅色，細胞核仁較大且圓滑。這種細胞類型與不良預后相關。（4）中間細胞：是介于梭形B細胞和上皮樣黑色素瘤細胞之間的中間細胞[12]。
在組織病理學中，UM可以根據細胞的組成進行分類。UM梭形細胞型是由至少90%的梭形B細胞構成的。上皮樣細胞型UM：由至少90%上皮樣細胞組成。混合細胞型UM：其他UM都屬于這一類，也是最常見的[13]。
病理亞型對UM的預后影響明顯，梭形細胞亞型的5年生存率約為88%，上皮樣亞型和混合型的5年生存率約為60%[14]。由此可見，上皮樣細胞型具有更強的侵襲性及轉移風險，預后較差。明確病理類型，尤其是上皮樣細胞型成分，對提示腫瘤惡性程度及預后更有價值。當腫瘤無色素或色素沉著分布不均勻時，在臨床上容易造成漏診和誤診，可以通過病理學檢查進行免疫組化染色幫助診斷[15]。
1.3 分子機制與預后
UM的發生機制可能與基因突變有關。UM細胞的染色體問題主要表現在3號染色體的丟失以及6號與8號染色體的長臂的擴大。3號染色體的單體性是最常見的核型畸變，可見于50%～60%患者。3號染色體缺失預示UM更易發生轉移，預后不良。6號染色體長臂擴增的UM患者預后相對較好，8號染色體擴增則與UM預后不良相關[16]。
UM的致癌基因變異主要涉及GNAQ、GNA11基因的功能變異，以及BAP1基因的喪失，也涉及剪切因子SF3B1基因變異[1]。在91%的UM患者中，GNAQ、GNA11基因的功能性突變被認為是UM的主要驅動因素。這些基因突變可以激活促分裂原活化蛋白激酶激酶、蛋白激酶C和Yes相關蛋白等多個相關的信號通路，從而引發UM的惡性轉變。BAP1基因是UM發病中最重要的抑癌基因，其缺失可見于50%UM患者。BAP1基因缺失可抑制UM細胞黏附，激活UM細胞骨架重塑，促進UM細胞轉移。剪切因子SF3B1基因突變發生于25%UM患者，與晚發性轉移有關，導致UM出現異常轉錄產物，進而促進腫瘤增生[17-19]。
研究表明，UM組織內的AEG-1基因的表達也可以增強UM轉移風險，提示預后不良。該基因的表達可能影響腫瘤高度、累及睫狀體、侵犯鞏膜導管，并與眼外生長、繼發視網膜脫落及視盤受累等病理特征具有密切聯系[20]。
黑色素瘤優先表達抗原（PRAME）是一種與黑色素瘤有關的癌癥/睪丸抗原，是UM患者的獨立預后指標。PRAME在絕大多數正常健康組織中不表達，但在83.2%的原發性黑色素瘤和87.0%的轉移黑色素瘤中過表達，在多種實體瘤中中均呈過表達，PRAME在腫瘤中的異常表達可能與腫瘤生長相關[21]。
1.4 血清生物標志物與預后
眼內淋巴組織較少，大部分的UM發生血行遠處轉移。目前已經發現黑色素瘤抑制活性蛋白、中樞神經特異蛋白、骨橋蛋白、黑色素瘤相關的轉移/免疫因子與UM的肝轉移有關[22]。在UM中探索無創血清生物標志物包括循環腫瘤細胞（ctc）和循環腫瘤DNA（ctDNA）[23]。研究發現，在原發性和轉移性UM患者血清中均可檢測到ctc，轉移性UM更常見[24]。早期UM患者血清檢測到ctc，腫瘤的轉移風險增加。ctDNA可能是由于腫瘤細胞的凋亡和隨后的細胞裂解所產生。ctc和ctDNA提示預后較差[25]。UM中的血清生物標志物尚未應用于臨床，其臨床應用需要進一步研究。以確定在初始診斷、預后評估、系統監測中發揮作用。
2 監控策略
系統性監測是在UM出現轉移之前發現疾病，通過全身治療延長生命。目前區分應接受轉移性監測的患者、監測的評率尚未達成共識。通常患者在治療后每3～6個月復查，眼部的病變更容易發現，可進行對癥處理。在進行眼部監測的同時，還需關注全身的監測[26-27]。雖然90%的局部UM患者的局部疾病得到了控制，但遠處轉移的發生仍然很常見，部分患者在摘除眼球15年后出現腫瘤的轉移。這與原發腫瘤檢出前血液系統播散和隱匿性微轉移的傾向一致。無論采取何種治療方式，患者治療后都需要密切觀察，長期隨訪[27]。UM轉移具有明顯的嗜肝性，在大多數患者中，肝臟是遠處復發的第一個部位，并且在53%的患者死亡時，肝臟是唯一受累的遠處器官[2]。研究發現，在無肝轉移的情況下，11%～40%的IV期UM患者出現肝外復發，可累及肺部、骨和軟組織[28]。研究報道，高達5%的IV期UM患者發生腦轉移，腦轉移通常發生在病程的后期[26]。長期隨訪、定期眼科檢查和影像學檢查有助于監測腫瘤復發情況，輔助檢查如腹部CT，可較早發現腫瘤遠處轉移，有利于及時調整治療方案，改善患者的預后。腹部磁共振成像檢查因靈敏度高、特異性強、無輻射成為首選的篩查方法[27]。
3 眼部治療
UM標準治療方案是眼球摘除手術。然而，這種手術方式對患者的身心健康造成巨大的傷害，嚴重地降低生活品質[28]。研究表明，放療能顯著提高成年脈絡膜黑色素瘤患者的生存率，眼球摘除手術治療患者的總生存率低于放療患者。可能的原因是手術目前適用于大型UM、視神經受累、侵及眼眶、繼發性青光眼、疑似眼外轉移的患者。這些患者的預后通常比中小型黑色素瘤差。此外，手術過程中牽引和擠壓血管可促使腫瘤的微轉移導致手術后復發[28]。
以敷貼放療及質子束放療為代表的保眼治療已成為UM的一線治療方法[29]。敷貼放射治療是在腫瘤對應的鞏膜表面精確縫合曲線形的放射性敷貼器，將放射線跨鞏膜輻射至瘤體。敷貼放射治療需要使瘤體表面放射線劑量達到80～100 Gy，適用于小、中等（厚度≤12 mm，基底最大直徑≤18 mm)大小的腫瘤[30]。
質子束放射療法（簡稱為質子放療）屬于一種長距離的放射治療方式。這種治療方法通過使用加速器來提供粒子束的能量，這些能量被精準的投射到患者身體的目標區域，從而消除腫瘤細胞。與此同時，這些能量會迅速降低，最終產生Bragg峰[29]。因此，質子放療的優勢是其對附近組織的破壞程度較低，具有良好的針對性。接受質子放療的UM，5年的生存率超過80%。質子放療需要利用大型加速器來獲取高能放射粒子，該技術價格昂貴，建造大型粒子加速器投入巨大，在我國尚未廣泛開展[31-32]。質子放療的眼前段并發癥相對較多，而敷貼放療的白內障和后段并發癥略多。如何能在保證放射治療效果的同時，進一步減少眼部并發癥是未來研究的方向。
4 轉移后治療
大約50%的UM病例發生轉移性受累，生存預后較差，約為1年。因此，迫切需要對轉移性疾病患者進行更有效的治療。
4.1 肝臟定向治療的選擇
UM轉移主要發生在肝臟，因此，肝臟的疾病進展決定了這些患者的臨床病程。以肝臟為導向的定向治療取得了一些進展[33]。肝轉移的局部治療包括消融手術，如外科轉移病灶切除手術、射頻消融、微波消融、冷凍消融和立體定向放射治療。血管途徑治療，如肝動脈栓塞：包括輕度栓塞、經動脈化療栓塞、選擇性內放射治療和經動脈免疫栓塞）；非栓塞方法包括化療藥物的肝動脈灌注、隔離肝灌注（IHP）和經皮肝灌注[33-34]）。IHP是一種開放的外科手術，將肝臟從體循環中分離出來，并在高溫條件下灌注美法倫（Melphalan)[35]。
注射用美法侖/肝臟給藥系統是近年來由美國食品藥品監督管理局（FDA）首個批準的肝臟定向治療方法，其是一種藥物和設備的組合，被歸為Ⅲ類醫療器械監管[36]。該系統采用經皮肝灌注手術程序，將肝臟的血液與身體的其他部位分離開來。將化療輸注導管置入肝動脈后，注入美法倫，使肝臟和腫瘤組織的化療藥物濃度達到飽和。并使用專有的過濾器來降低離開肝臟后化療藥物的濃度。該系統旨在對肝臟進行大劑量化療的同時，降低化療藥物全身暴露的副作用。因其操作微創而備受推崇[36-37]。
4.2 系統化療
達卡巴嗪、紫杉醇、福莫斯汀、替莫唑胺、白蛋白紫杉醇、順鉑以及卡鉑這些常規的細胞毒性藥品，無論是單獨使用還是與其他藥品結合使用，其對于治療黑色素瘤的療效都不理想。目前為止達卡巴嗪仍被認為是治療黑色素瘤最有效的化療藥物。達卡巴嗪是FDA批準的唯一可單獨用于黑色素瘤的化療藥物，對于晚期的黑色素瘤患者，相對于單獨用達卡巴嗪，聯合用藥對患者的總生存率無明顯改善，聯合方案反而表現出更多的不良反應[38]。
4.3 分子靶向藥物
人B-Raf原癌基因絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（BRAF），其編碼基因位于染色體7q34上，BRAF基因變異見于多種惡性腫瘤，其中約90%為位于第15號外顯子的V600E突變（谷氨酸取代纈氨酸）。達拉非尼（Dabrafenib），又稱甲磺酸達拉非尼，它屬于BRAF的一種抑制性藥物[39]。曲美替尼（Trametinib），是一種絲裂原活化蛋白激酶（MEK）抑制劑抑制劑。曲美替尼與達拉非尼的聯合治療應用于BRAF V600突變陽性的無法手術或轉移性黑色素瘤，以及在BRAF V600突變陽性的Ⅲ期黑色素瘤病人完成手術后作為輔助治療，目前被證明是一種高效的BRAF抑制劑+MEK抑制劑的雙靶向治療，有效率超過60%[40-41]。《中國臨床腫瘤學會黑色素瘤診療指南（2020版）》[42]將BRAF抑制劑+MEK抑制劑雙靶向輔助治療作為Ⅰ級專家推薦。郭軍教授團隊通過對432例中國原發黑色素瘤患者的基因檢測，結果發現BRAF基因突變比例大致為25.9%[43]。蛋白激酶C（PKC）在多種細胞功能中發揮作用，UM患者GNAQ、GNA11基因突變，導致PKC信號通路的激活。達羅瓦塞替布（Darovasertib）是一款口服、強效PKC抑制劑。間充質上皮轉化因子（c-MET）調節血管生成和免疫等多種生理功能，克唑替尼（Crizotinib）是一款已獲批的c-MET抑制劑。研究表明，達羅瓦塞替布聯合克唑替尼治療UM患者，具有良好的治療前景[44]。
4.4 T細胞受體（TCR）嵌入式T細胞技術
TCR-T由于T細胞在識別腫瘤相關抗原上的能力較低，通過調整基因可提高其識別的親和性，進而讓T細胞有能力對抗腫瘤細胞，以實現治療腫瘤的目標[45]。2022年1月，首個被FDA認證的TCR療法替本福司（Tebentafusp）用于人類白細胞抗原（HLA）-A*02:01的基因型陽性、轉移性或者無法切除的UM[46-47]。
替本福司是一種HLA-A*02:01限制性T細胞受體，其可溶性親和力很高。這種受體對于糖蛋白100肽有特殊的作用，并且能夠與抗CD3單鏈的可變區片段進行融合。當免疫動員單克隆T細胞抗體分子與目標細胞的特定HLA復合物相互作用時，CD3將引導多克隆T細胞的產生，進而釋放出細胞因子以及對目標細胞產生破壞的細胞毒素。替本福司是一種雙特異性蛋白質，其形態為可溶性TCR和抗CD3免疫反應器的結構區域的混合。其針對糖蛋白100，它是一種在黑色素細胞和黑色素瘤中表達的譜系抗原[48]。
替本福司是首個經過FDA監督審核的T細胞受體治療方案，替本福司的一線治療顯著降低了UM的病情進展和死亡威脅，展示了良好的治療前景[49-50]。
5 小結與展望
UM預后不理想，其轉移風險及預后與臨床特征、形態學特征、病理組織學和分子因素相關。以敷貼放療及質子束放療為代表的保眼治療已成為UM的一線治療方案。重視患者長期隨訪，監測有無遠處轉移。從病理、基因、血清學生物標志物方面的研究可能在未來實現更早、更精確的疾病檢測，識別轉移風險高，預后不良的患者，以指導個性化治療和預后判斷，實現保護視力、控制轉移和挽救患者生命的目標。目前各類藥物治療方案在蓬勃發展。替本福司是治療UM的重大突破。多種治療手段的聯合、優化或可成為未來研究的思路之一。隨著科技進步，新興技術與創新藥物的應用顯著降低了惡性腫瘤轉移與擴散的可能性，從而顯著提升了患者的治愈率。伴隨著對UM在分子機制、病理特征及臨床治療等方面的深入探索，預計將為拓寬治療策略、提升治療效果提供更為堅實的科學依據，進而開辟出治療UM的廣闊新領域。