糖尿病視網膜病變（DR）是世界范圍內視力損害的主要原因。重度非增生型糖尿病視網膜病變、糖尿病黃斑水腫與增生型DR（PDR）被定義為威脅視力的DR（VTDR）。在管理系統性疾病的背景下，針對VTDR的主要治療手段包括全視網膜激光光凝（PRP）、抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物或地塞米松緩釋劑玻璃體腔注射，以及微切口玻璃體手術。盡管這些療法已經在臨床實踐中廣泛應用，但關于它們的最佳應用時機和方法，特別是在追求最佳療效、成本效益、患者依從性，并減少頻繁持續治療方面，仍然存在許多爭議。目前對于PDR的最佳治療方案還沒有達成一致意見。確定每種療法適應證的具體標準是關鍵考量之一；此外，還需考慮PRP與玻璃體腔注藥之間的優先次序，以及比較抗VEGF藥物與PRP之間的相對有效性。對于合并有玻璃體積血和纖維血管膜的PDR患者，早期手術干預并非總是必要的選擇。聯合使用不同療法以優化治療策略也是一個重要的議題。上述問題涉及到了最佳實踐指南中的若干爭議點，需要通過更深入的研究來解決，以便為臨床實踐提供更好的指導，并最終改善患者的治療結果。
引用本文： 惠延年. 優化整合糖尿病視網膜病變治療方案. 中華眼底病雜志, 2025, 41(1): 1-6. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20250102-00001 復制
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糖尿病視網膜病變（DR）是導致全球范圍內視力嚴重受損的關鍵因素，尤其影響25～74歲的成年人群。根據病變特征的嚴重性和范圍，醫學上定義了三種威脅視力的DR（VTDR）。其中，重度非增生型DR（NPDR）的特點是沒有視網膜外纖維血管組織的形成，但視網膜內部血管病變得到了顯著發展，滿足“4-2-1規則”：即4個象限中每個象限存在超過20個的視網膜出血點和微動脈瘤；或至少2個象限出現靜脈串珠現象；或至少1個象限內觀察到視網膜內微血管異常。糖尿病黃斑水腫（DME），表現為黃斑區中心視網膜的水腫與增厚，這一狀況可以在不同嚴重程度的DR患者中發生。DME被分為兩種類型：中心累及型，指的是在光相干斷層掃描（OCT）圖像中，中心直徑1 mm區域內的視網膜厚度增加；非中心累及型，則是指視網膜增厚出現在中心區域之外。“有臨床意義的DME”是一個過時的概念，過去用于指導治療決策，但現在已不再常規使用。增生型DR（PDR）是指由于視網膜缺血引發的視網膜外部新生血管的形成；其中，高風險PDR特指伴有玻璃體積血（VH）或視網膜前出血的視盤新生血管（NVD），或者NVD≥1/4～1/3個視盤直徑（DD），亦或是視網膜新生血管（NVE）≥1/2 DD并伴隨VH或視網膜前出血。這三類VTDR構成了眼內治療的主要目標[1-4]。
系統性控制高血糖、高血壓和高血脂是治療糖尿病相關眼病的基礎，其中優化血糖控制尤為關鍵。全身應用腎素-血管緊張素系統拮抗劑也可能有益。在這一基礎上，針對VTDR的治療主要包括三種核心療法：全視網膜激光光凝（PRP）、玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物，以及玻璃體手術。隨著這些療法在臨床上的廣泛應用，已經形成一些明確的認識。如，對于伴有視力損失的中心累及型DME，抗VEGF藥物已成為一線治療選擇；而對于視力保持良好者，即便存在中心累及型DME，通常可以考慮推遲治療。如果患者對抗VEGF藥物治療反應不佳，則可以考慮玻璃體腔注射糖皮質激素或采用黃斑局部/格柵樣激光光凝作為替代或輔助療法[3, 5]。
盡管如此，關于何時以及如何使用這些療法以達到最佳療效、成本效益最大化、提高患者的依從性，并減少持續治療頻率的問題上，仍然存在諸多爭議。目前對于PDR的最佳治療策略尚未形成統一意見，缺乏不同療法整合優化的充分循證醫學證據。如，怎樣精準界定各種療法的具體適應證？PRP與玻璃體腔注藥孰先孰后？如何評價抗VEGF藥物相對于PRP的有效性？對于伴有VH和纖維血管膜的PDR，是否總是需要盡早進行手術？這些療法又該如何協同應用？這些問題直接關系到制定最佳實踐指南時所面臨的挑戰，亟需進一步的研究來探索答案[2, 4]。
1 PRP與多模式激光
在過去的40余年里，PRP作為一種熱激光視網膜光凝療法，在治療VTDR中一直扮演著關鍵角色。大量的高質量隨機對照研究已經證實了PRP的長期療效、有效性和可靠性。對于重度NPDR及高危PDR，PRP幾乎總是作為推薦的治療方法。PRP通過破壞缺血的視網膜組織，減少VEGF生成，從而增加眼內氧張力。它通過降低整體氧氣消耗，并在光斑區域增強脈絡膜來源的氧彌散來實現這一點。這種效應是其他療法難以替代的，且其效果持久。對于非中心累及型DME，激光光凝，特別是局部或格柵樣光凝，常作為首選治療手段。近年來，隨著抗VEGF藥物治療的興起，尤其在改善DME和促進新生血管退化方面展現了顯著優勢，多個臨床試驗表明其對視力的提升優于PRP。然而，抗VEGF藥物治療需要頻繁的眼內注射，并不能逆轉無灌注區、微動脈瘤以及毛細血管異常等病變。未能按時接受治療的患者存在病情惡化的風險。因此，即便是在抗VEGF藥物廣泛應用的時代，PRP仍然是治療PDR的重要選擇。鑒于其可及性、較少的侵入性、成本效益以及能夠減少就診和治療次數的優勢，特別是在費用和治療負擔受限的情況下，PRP依然是一線選擇[4-7]。
PRP療法的副作用包括視野縮小、夜視能力減弱、色覺變化以及對比敏感度下降等。為了在維持療效的同時盡量減少組織損傷和副作用，近年來激光技術不斷演進和發展。新興的激光療法，如閾值下微脈沖激光、模式掃描激光、導航激光、多模式成像引導激光以及選擇性視網膜療法等，均旨在提高治療的精確性和安全性。這些技術的進步已經在一定程度上實現了這一目標，但其長期效果和廣泛適用性仍需進一步驗證[4]。通過將先進的激光療法與抗VEGF藥物注射相結合，可以在減輕后者頻繁注射負擔的同時，實現兩種療法的優勢互補，從而獲得更優的治療效果。然而，聯合治療的最佳方案，包括最佳的治療方法、時機選擇及具體的治療模式，仍需要大量的臨床研究來探索，以便建立符合國情的優化治療方案[8]。
2 抗VEGF藥物治療
相較于PRP可能造成的不同程度的組織損傷，抗VEGF藥物治療是一種旨在保護視網膜結構和功能的治療方式。它通過阻斷因缺氧而誘發的VEGF信號通路來發揮作用，能夠有效抑制NVE，減少血管滲漏，并改善患者的視力，因此已成為DME的一線治療選擇。自抗VEGF藥物治療問世以來，已有超過20年的臨床應用歷史。大多數DME患者在接受抗VEGF藥物注射后病情得到顯著改善，但仍有部分患者表現出持續性的黃斑水腫。據估計，對抗VEGF藥物應答不佳或完全無應答的難治性DME患者比例可能高達40%。對于這些患者，是否繼續使用原有藥物，還是轉換為其他替代方案，如玻璃體腔注射糖皮質激素緩釋劑等[9]，目前尚缺乏統一的共識和指導方針[2]。
抗VEGF藥物治療已被證明能夠有效消退PDR中的新生血管[10]。一項涉及305例未接受過PRP治療的參與者的隨機對照試驗，采用了6次初始注射加按需治療（PRN）的方案。結果顯示，在2年后，新生血管的消退、改善、穩定和惡化分別占比43%、5%、23%和27%。研究者得出結論，抗VEGF藥物治療可以作為PRP的一種有效替代選擇。在決定哪種療法應作為一線治療時，應當仔細權衡兩種療法各自的相對優勢，并考慮患者對隨訪和治療的依從性。對于那些依從性良好的患者，應用抗VEGF藥物治療可獲得良好的療效[11]。
抗VEGF藥物可用于治療伴有VH的PDR。一項系統性綜述對比了藥物注射與玻璃體手術在治療因PDR引發的重度VH方面的療效和安全性，共分析了239只眼的數據。結果顯示，在治療后1個月時，手術組的平均最佳矯正視力（BCVA）優于注藥組；然而，在6個月時，兩組之間的視力差異不再顯著。值得注意的是，注藥組中VH復發率較高，但兩組間并發癥的發生比例沒有統計學上的差異。因此，研究者認為，抗VEGF藥物治療是用于隨訪良好的PDR伴VH患者的可行療法[12]。另一項較早進行的臨床試驗也報告了類似的結果，指出手術組在視力恢復和VH清除速度方面表現更快。不過，這兩項研究均顯示，約有1/3的患者在治療過程中額外接受了PRP[13]。
臨床上，抗VEGF藥物的治療方案尚未統一標準化。相較于固定的定期給藥或PRN給藥方案，治療與延長（T&E）方案提供了一種可能更為經濟且個性化的選擇。T&E方案根據病變活動性來調整隨訪頻率和注射間隔：當病變處于非活動狀態時延長注射間隔，而在病變活躍時則縮短間隔。這種靈活的治療策略不僅能夠響應個體患者的病情變化，還可能降低總體治療成本。但其長期有效性和最佳實施細節仍需進一步研究和驗證[2]。
盡管抗VEGF藥物在治療DR方面取得了顯著進展，但仍需相對頻繁的給藥以確保其療效。關于僅依賴注藥是否能實現病變的永久消退，目前仍存在爭議。此外，該療法需要長期隨訪，對患者的依從性要求較高，并且治療費用也相對昂貴。一項研究評估了英國抗VEGF藥物與PRP治療PDR的成本效益。研究指出，在早期PDR的治療中，抗VEGF藥物治療可能不如PRP經濟有效。雖然抗VEGF藥物治療后DME的發生率較低，但這一優勢并不足以抵消額外的治療成本。在更多情況下，注藥有較高的成本，而療效卻與PRP類似。考慮到現實世界的發病率以及治療不依從可能導致的后果，這兩種治療方法在長期有效性上的比較充滿了不確定性[14]。因此，選擇最合適的治療方案不僅取決于短期療效和成本，還需要綜合考慮患者的個體情況、依從性和長期預后。
3 抗VEGF藥物與PRP治療效果比較、治療順序及聯合應用策略
近年來，隨著抗VEGF藥物在DR治療中的應用日益普及，其相對于PRP的有效性對比成為了研究熱點。DR臨床研究網絡方案S的一項結果表明，在2年和5年的隨訪期內，玻璃體腔注射雷珠單抗（IVR）對于視力改善的效果不低于PRP。然而，關于成本效益、患者依從性和是否需要持續治療等方面的結果差異引發了討論。該研究還顯示，在初始階段接受PRP治療眼相較于接受IVR治療眼更常需要進行手術以處理VH或牽拉性視網膜脫離（TRD）。PRP療法（6 020例患者）與IVR治療（配對的6 020例患者）相比，其5年內需要手術的比例更高[相對風險（RR）=1.18，95%可信區間（CI）1.05～1.36，P＜0.001]，并且VH與TRD的發生率也較高（RR=1.72、2.76，P＜0.001）。這表明，相比僅使用IVR治療的匹配患者，接受PRP治療的PDR患者可能更容易發生VH、TRD等并發癥以及需要進一步的手術干預。盡管如此，研究者指出，由于RR范圍較廣且存在潛在的混雜因素，兩種療法之間的比較和評估仍需深入探究[15]。值得注意的是，統計學上的顯著差異并不等同于臨床意義。從上述數據來看，盡管兩組間在VH、TRD及手術需求方面存在統計學差異，但考慮到混雜因素的影響，實際的臨床影響程度尚不明確。例如，三項指標的相對百分比差值僅為1.38%～7.05%，不足以斷定具有明顯的臨床意義。
關于抗VEGF藥物治療與PRP在治療PDR時的應用順序，學術界存在一定的爭議。一項回顧性隊列研究對比了兩種治療順序的效果：一組2 167例患者首先接受了PRP隨后進行了玻璃體腔注射貝伐單抗（IVA）治療，而另一組1 549例患者則先接受了IVA再進行PRP治療。研究結果顯示，相較于先接受IVA治療的患者，先實施PRP治療者更有可能經歷VH和TRD，并且需要手術干預的比例也相對較高。然而，值得注意的是，盡管兩組之間在這些并發癥上的相對百分比差異確實存在，但這些差異均未超過9%，這表明實際臨床影響可能有限。這些發現強調了進一步研究的重要性，以明確在PDR的治療過程中，是否應該考慮PRP與抗VEGF藥物治療的先后順序[16]。
關于抗VEGF藥物治療與PRP單獨或聯合應用于PDR治療的療效對比，已經引起了廣泛關注。一項薈萃分析評估了這兩種方法單獨使用以及聯合使用的療效和安全性，主要評價指標包括BCVA、總新生血管（NVT）、黃斑中心凹視網膜厚度（CMT）的變化及不良事件的發生率。該薈萃分析納入了19項研究中的1 361例患者1 788只眼，分別接受抗VEGF藥物治療、PRP治療或兩者聯合治療。研究結果顯示，在3個月和12個月時，抗VEGF組在BCVA方面的表現優于PRP組；而聯合治療組在12個月時的BCVA改善更為顯著（差異為4.06個字母，95%CI 0.26～7.86）。此外，聯合治療組的CMT降低了33.10 μm，并且抗VEGF組更可能實現NVT的完全消退（比值比= 6.15）。盡管三組在VH、手術率和眼壓升高事件方面相似，但抗VEGF組對于黃斑水腫的控制效果更佳。根據推薦意見分級、評估、制定和評價（Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation）系統評估，BCVA證據被評為中等確定性，而CMT和NVT證據確定性被評為非常低。考慮到患者的依從性和DME狀態，抗VEGF藥物和聯合治療可以作為單用PRP的有效替代方案。然而，該分析也存在一定的局限性，如受試者選擇、治療方案和結果報告的異質性，以及統計學CI范圍較大。因此，作者建議進行更多的隨機對照試驗來比較這些治療方法的長期有效性[17]。另一篇綜述匯集了22項研究報告，指出聯合治療能夠更快更好地消除NVE，并減少VH和手術的需求。但是，NVE完全消退的病例有限，一旦停止注藥則可能導致復發。這進一步強調了需要更多研究來明確最有效的治療策略[18]。
聯合療法在處理伴有VH等并發癥的PDR患者中，顯示出可能取代傳統玻璃體手術治療的潛力。對于病情較為晚期的患者，持續的抗VEGF藥物與PRP組合治療能夠在較長時間內獲得與早期手術干預相似的視力結果，但手術通常能夠提供更迅速的視力恢復[19]。
一項隊列研究納入高危PDR合并輕至中度VH、伴或不伴DME的74只眼，采用先抗VEGF藥物治療隨后PRP的聯合療法對其進行治療。如果持續的VH阻礙了PRP的完成，則在補充PRP之前繼續進行抗VEGF藥物治療，并根據眼底的具體狀態調整激光治療和注藥頻率。74只眼接受了1～10（2.59±1.87）次抗VEGF藥物注射及4～8（5.50±1.02）次PRP治療。結果顯示，在治療后的5～50周內，所有患眼VH均完全吸收，其中伴有DME的51只眼也觀察到了黃斑水腫的消散，并且總體視力有所改善[20]。這一發現表明，對于特定類型的復雜PDR病例，聯合療法可以作為一種有效的非手術替代方案，提供良好的長期視力保護，同時避免了手術帶來的即時風險和恢復期問題。
4 玻璃體手術
玻璃體手術被視為阻止糖尿病盲的終極治療手段。近年來，隨著技術的進步和設備的革新，玻璃體手術的效果得到了顯著提升。如，微切口27G手術系統引入了多功能切割頭，具備鉤、剪、切等多種功能，并配備了發光二極管內照明，切割速度可以從7 500次/min達到20 000次/min，極大地提高了手術效率和安全性。此外，寬角（155°）及數字觀察（3D）系統的應用，加上手術中實時OCT顯示，使得手術視野更加清晰，操作更為精準。為了進一步優化手術效果，圍手術期還會使用多種佐劑，如抗VEGF藥物以減少血管滲漏和黃斑水腫，抗炎藥物控制手術后炎癥反應，染色劑幫助識別組織結構，以及粘彈劑用于維持眼內空間。根據需要，醫生可能會選擇氣體或硅油進行眼內填塞，以支撐視網膜并促進愈合。這些改進措施不僅提升了手術的安全性和有效性，還改善了晚期患者的預后[21]。盡管技術不斷進步，玻璃體手術在治療VTDR中的基本原則依然未變：其核心目的是清除持久存在的屈光間質混濁，為后續針對活動性病灶和缺血區域的激光光凝創造條件；通過制造后玻璃體脫離，消除新生血管生長的支架和玻璃體視網膜粘連，解除對視網膜的牽拉力，從而復位脫離的視網膜[10]。
并非所有PDR患眼都是玻璃體手術的適應證，包括伴有VH或纖維血管膜的患眼。籠統地建議早期進行手術失之嚴謹。考慮到當前的主要療法、成本效益、患者的可及性和依從性等因素，精準掌握玻璃體手術的適應證顯得尤為重要。玻璃體手術的適應證可以主要分為兩個方面：（1）針對屈光間質混濁：適用于重度且不廓清的積血、持續時間超過1個月的致密后玻璃體或黃斑前積血，以及眼前節新生血管和伴隨的屈光間質混濁。這些情況嚴重影響視力質量，需要通過手術清除混濁的屈光間質以恢復視覺通路。（2）解除威脅或引起視力損害的視網膜牽拉：包括TRD累及或威脅中心凹、由玻璃體黃斑牽拉導致的黃斑皺褶或變形、復合性（牽拉加裂孔）視網膜脫離，以及黃斑視網膜前膜或后玻璃體界面混濁[10]。這些狀況可能直接損害視網膜結構，進而影響視力，因此及時干預至關重要。此外，對于那些對玻璃體腔注藥無反應的頑固性DME，也可以考慮列為手術適應證[4]。這類患者往往因為藥物治療效果不佳而面臨視力進一步惡化的風險，適時的手術干預可以幫助穩定病情并改善視力[22]。
玻璃體手術雖然在治療復雜視網膜疾病中具有重要作用，但也伴隨著潛在的并發癥風險，包括手術中出血、醫源性裂孔、手術后復發性出血、視網膜脫離以及纖維血管增生。為了降低這些風險并改善手術預后，手術前行玻璃體腔注射抗VEGF藥物已被證明可以減少新生血管的數量與密度，從而便于手術中的剝離操作，并降低出血風險，改善預后。一項系統性復習綜合分析了28個隨機臨床試驗中的1 914只眼的數據，結果顯示抗VEGF藥物的聯合應用不僅顯著提高了患眼手術后視力，還降低了早期和晚期并發癥的發生率，同時降低了需要硅油填充的眼數[23]。這表明手術前抗VEGF藥物治療對于優化手術結果至關重要。此外，手術聯合PRP同樣不可或缺。手術前接受PRP治療的患者，其手術后視力通常優于未接受此治療的患者。結合手術前PRP和抗VEGF藥物治療，不僅可以進一步降低手術后VH發生率[24]，還能減少對硅油填充的需求[25]。
5 小結
糖尿病是一種需要終身管理的疾病，而DR的控制同樣無法一蹴而就。針對VTDR的治療目標在于控制視網膜缺血、降低VEGF水平，并促使DME和NVE消退。這些目標可以通過抗VEGF藥物治療和PRP來實現。對于不伴有DME的NPDR，目前尚缺乏明確的治療指南。然而，對于重度NPDR和高危PDR患者，早期實施PRP和抗VEGF藥物治療是推薦的做法。抗VEGF藥物治療和玻璃體腔注射糖皮質激素已被證明可以減輕NPDR的嚴重程度。在處理持久性VH、累及中心凹的TRD或復合性視網膜脫離等復雜并發癥時，及時進行玻璃體手術干預是必要的。選擇合適的治療方法應當基于患者的病情嚴重程度、每種療法的作用機制、治療的可及性和患者的依從性，以制定優化整合的個性化治療方案，從而為患者帶來最大效益。
為了進一步指導臨床實踐并提升治療效果，未來還需要開展大樣本的隨機對照試驗，提供具有臨床意義的循證醫學證據。這些研究不僅有助于確定最佳治療策略，還能為個性化醫療提供科學依據，確保每位患者都能獲得最適合自己的治療方案，最終實現最佳的健康結果。
糖尿病視網膜病變（DR）是導致全球范圍內視力嚴重受損的關鍵因素，尤其影響25～74歲的成年人群。根據病變特征的嚴重性和范圍，醫學上定義了三種威脅視力的DR（VTDR）。其中，重度非增生型DR（NPDR）的特點是沒有視網膜外纖維血管組織的形成，但視網膜內部血管病變得到了顯著發展，滿足“4-2-1規則”：即4個象限中每個象限存在超過20個的視網膜出血點和微動脈瘤；或至少2個象限出現靜脈串珠現象；或至少1個象限內觀察到視網膜內微血管異常。糖尿病黃斑水腫（DME），表現為黃斑區中心視網膜的水腫與增厚，這一狀況可以在不同嚴重程度的DR患者中發生。DME被分為兩種類型：中心累及型，指的是在光相干斷層掃描（OCT）圖像中，中心直徑1 mm區域內的視網膜厚度增加；非中心累及型，則是指視網膜增厚出現在中心區域之外。“有臨床意義的DME”是一個過時的概念，過去用于指導治療決策，但現在已不再常規使用。增生型DR（PDR）是指由于視網膜缺血引發的視網膜外部新生血管的形成；其中，高風險PDR特指伴有玻璃體積血（VH）或視網膜前出血的視盤新生血管（NVD），或者NVD≥1/4～1/3個視盤直徑（DD），亦或是視網膜新生血管（NVE）≥1/2 DD并伴隨VH或視網膜前出血。這三類VTDR構成了眼內治療的主要目標[1-4]。
系統性控制高血糖、高血壓和高血脂是治療糖尿病相關眼病的基礎，其中優化血糖控制尤為關鍵。全身應用腎素-血管緊張素系統拮抗劑也可能有益。在這一基礎上，針對VTDR的治療主要包括三種核心療法：全視網膜激光光凝（PRP）、玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物，以及玻璃體手術。隨著這些療法在臨床上的廣泛應用，已經形成一些明確的認識。如，對于伴有視力損失的中心累及型DME，抗VEGF藥物已成為一線治療選擇；而對于視力保持良好者，即便存在中心累及型DME，通常可以考慮推遲治療。如果患者對抗VEGF藥物治療反應不佳，則可以考慮玻璃體腔注射糖皮質激素或采用黃斑局部/格柵樣激光光凝作為替代或輔助療法[3, 5]。
盡管如此，關于何時以及如何使用這些療法以達到最佳療效、成本效益最大化、提高患者的依從性，并減少持續治療頻率的問題上，仍然存在諸多爭議。目前對于PDR的最佳治療策略尚未形成統一意見，缺乏不同療法整合優化的充分循證醫學證據。如，怎樣精準界定各種療法的具體適應證？PRP與玻璃體腔注藥孰先孰后？如何評價抗VEGF藥物相對于PRP的有效性？對于伴有VH和纖維血管膜的PDR，是否總是需要盡早進行手術？這些療法又該如何協同應用？這些問題直接關系到制定最佳實踐指南時所面臨的挑戰，亟需進一步的研究來探索答案[2, 4]。
1 PRP與多模式激光
在過去的40余年里，PRP作為一種熱激光視網膜光凝療法，在治療VTDR中一直扮演著關鍵角色。大量的高質量隨機對照研究已經證實了PRP的長期療效、有效性和可靠性。對于重度NPDR及高危PDR，PRP幾乎總是作為推薦的治療方法。PRP通過破壞缺血的視網膜組織，減少VEGF生成，從而增加眼內氧張力。它通過降低整體氧氣消耗，并在光斑區域增強脈絡膜來源的氧彌散來實現這一點。這種效應是其他療法難以替代的，且其效果持久。對于非中心累及型DME，激光光凝，特別是局部或格柵樣光凝，常作為首選治療手段。近年來，隨著抗VEGF藥物治療的興起，尤其在改善DME和促進新生血管退化方面展現了顯著優勢，多個臨床試驗表明其對視力的提升優于PRP。然而，抗VEGF藥物治療需要頻繁的眼內注射，并不能逆轉無灌注區、微動脈瘤以及毛細血管異常等病變。未能按時接受治療的患者存在病情惡化的風險。因此，即便是在抗VEGF藥物廣泛應用的時代，PRP仍然是治療PDR的重要選擇。鑒于其可及性、較少的侵入性、成本效益以及能夠減少就診和治療次數的優勢，特別是在費用和治療負擔受限的情況下，PRP依然是一線選擇[4-7]。
PRP療法的副作用包括視野縮小、夜視能力減弱、色覺變化以及對比敏感度下降等。為了在維持療效的同時盡量減少組織損傷和副作用，近年來激光技術不斷演進和發展。新興的激光療法，如閾值下微脈沖激光、模式掃描激光、導航激光、多模式成像引導激光以及選擇性視網膜療法等，均旨在提高治療的精確性和安全性。這些技術的進步已經在一定程度上實現了這一目標，但其長期效果和廣泛適用性仍需進一步驗證[4]。通過將先進的激光療法與抗VEGF藥物注射相結合，可以在減輕后者頻繁注射負擔的同時，實現兩種療法的優勢互補，從而獲得更優的治療效果。然而，聯合治療的最佳方案，包括最佳的治療方法、時機選擇及具體的治療模式，仍需要大量的臨床研究來探索，以便建立符合國情的優化治療方案[8]。
2 抗VEGF藥物治療
相較于PRP可能造成的不同程度的組織損傷，抗VEGF藥物治療是一種旨在保護視網膜結構和功能的治療方式。它通過阻斷因缺氧而誘發的VEGF信號通路來發揮作用，能夠有效抑制NVE，減少血管滲漏，并改善患者的視力，因此已成為DME的一線治療選擇。自抗VEGF藥物治療問世以來，已有超過20年的臨床應用歷史。大多數DME患者在接受抗VEGF藥物注射后病情得到顯著改善，但仍有部分患者表現出持續性的黃斑水腫。據估計，對抗VEGF藥物應答不佳或完全無應答的難治性DME患者比例可能高達40%。對于這些患者，是否繼續使用原有藥物，還是轉換為其他替代方案，如玻璃體腔注射糖皮質激素緩釋劑等[9]，目前尚缺乏統一的共識和指導方針[2]。
抗VEGF藥物治療已被證明能夠有效消退PDR中的新生血管[10]。一項涉及305例未接受過PRP治療的參與者的隨機對照試驗，采用了6次初始注射加按需治療（PRN）的方案。結果顯示，在2年后，新生血管的消退、改善、穩定和惡化分別占比43%、5%、23%和27%。研究者得出結論，抗VEGF藥物治療可以作為PRP的一種有效替代選擇。在決定哪種療法應作為一線治療時，應當仔細權衡兩種療法各自的相對優勢，并考慮患者對隨訪和治療的依從性。對于那些依從性良好的患者，應用抗VEGF藥物治療可獲得良好的療效[11]。
抗VEGF藥物可用于治療伴有VH的PDR。一項系統性綜述對比了藥物注射與玻璃體手術在治療因PDR引發的重度VH方面的療效和安全性，共分析了239只眼的數據。結果顯示，在治療后1個月時，手術組的平均最佳矯正視力（BCVA）優于注藥組；然而，在6個月時，兩組之間的視力差異不再顯著。值得注意的是，注藥組中VH復發率較高，但兩組間并發癥的發生比例沒有統計學上的差異。因此，研究者認為，抗VEGF藥物治療是用于隨訪良好的PDR伴VH患者的可行療法[12]。另一項較早進行的臨床試驗也報告了類似的結果，指出手術組在視力恢復和VH清除速度方面表現更快。不過，這兩項研究均顯示，約有1/3的患者在治療過程中額外接受了PRP[13]。
臨床上，抗VEGF藥物的治療方案尚未統一標準化。相較于固定的定期給藥或PRN給藥方案，治療與延長（T&E）方案提供了一種可能更為經濟且個性化的選擇。T&E方案根據病變活動性來調整隨訪頻率和注射間隔：當病變處于非活動狀態時延長注射間隔，而在病變活躍時則縮短間隔。這種靈活的治療策略不僅能夠響應個體患者的病情變化，還可能降低總體治療成本。但其長期有效性和最佳實施細節仍需進一步研究和驗證[2]。
盡管抗VEGF藥物在治療DR方面取得了顯著進展，但仍需相對頻繁的給藥以確保其療效。關于僅依賴注藥是否能實現病變的永久消退，目前仍存在爭議。此外，該療法需要長期隨訪，對患者的依從性要求較高，并且治療費用也相對昂貴。一項研究評估了英國抗VEGF藥物與PRP治療PDR的成本效益。研究指出，在早期PDR的治療中，抗VEGF藥物治療可能不如PRP經濟有效。雖然抗VEGF藥物治療后DME的發生率較低，但這一優勢并不足以抵消額外的治療成本。在更多情況下，注藥有較高的成本，而療效卻與PRP類似。考慮到現實世界的發病率以及治療不依從可能導致的后果，這兩種治療方法在長期有效性上的比較充滿了不確定性[14]。因此，選擇最合適的治療方案不僅取決于短期療效和成本，還需要綜合考慮患者的個體情況、依從性和長期預后。
3 抗VEGF藥物與PRP治療效果比較、治療順序及聯合應用策略
近年來，隨著抗VEGF藥物在DR治療中的應用日益普及，其相對于PRP的有效性對比成為了研究熱點。DR臨床研究網絡方案S的一項結果表明，在2年和5年的隨訪期內，玻璃體腔注射雷珠單抗（IVR）對于視力改善的效果不低于PRP。然而，關于成本效益、患者依從性和是否需要持續治療等方面的結果差異引發了討論。該研究還顯示，在初始階段接受PRP治療眼相較于接受IVR治療眼更常需要進行手術以處理VH或牽拉性視網膜脫離（TRD）。PRP療法（6 020例患者）與IVR治療（配對的6 020例患者）相比，其5年內需要手術的比例更高[相對風險（RR）=1.18，95%可信區間（CI）1.05～1.36，P＜0.001]，并且VH與TRD的發生率也較高（RR=1.72、2.76，P＜0.001）。這表明，相比僅使用IVR治療的匹配患者，接受PRP治療的PDR患者可能更容易發生VH、TRD等并發癥以及需要進一步的手術干預。盡管如此，研究者指出，由于RR范圍較廣且存在潛在的混雜因素，兩種療法之間的比較和評估仍需深入探究[15]。值得注意的是，統計學上的顯著差異并不等同于臨床意義。從上述數據來看，盡管兩組間在VH、TRD及手術需求方面存在統計學差異，但考慮到混雜因素的影響，實際的臨床影響程度尚不明確。例如，三項指標的相對百分比差值僅為1.38%～7.05%，不足以斷定具有明顯的臨床意義。
關于抗VEGF藥物治療與PRP在治療PDR時的應用順序，學術界存在一定的爭議。一項回顧性隊列研究對比了兩種治療順序的效果：一組2 167例患者首先接受了PRP隨后進行了玻璃體腔注射貝伐單抗（IVA）治療，而另一組1 549例患者則先接受了IVA再進行PRP治療。研究結果顯示，相較于先接受IVA治療的患者，先實施PRP治療者更有可能經歷VH和TRD，并且需要手術干預的比例也相對較高。然而，值得注意的是，盡管兩組之間在這些并發癥上的相對百分比差異確實存在，但這些差異均未超過9%，這表明實際臨床影響可能有限。這些發現強調了進一步研究的重要性，以明確在PDR的治療過程中，是否應該考慮PRP與抗VEGF藥物治療的先后順序[16]。
關于抗VEGF藥物治療與PRP單獨或聯合應用于PDR治療的療效對比，已經引起了廣泛關注。一項薈萃分析評估了這兩種方法單獨使用以及聯合使用的療效和安全性，主要評價指標包括BCVA、總新生血管（NVT）、黃斑中心凹視網膜厚度（CMT）的變化及不良事件的發生率。該薈萃分析納入了19項研究中的1 361例患者1 788只眼，分別接受抗VEGF藥物治療、PRP治療或兩者聯合治療。研究結果顯示，在3個月和12個月時，抗VEGF組在BCVA方面的表現優于PRP組；而聯合治療組在12個月時的BCVA改善更為顯著（差異為4.06個字母，95%CI 0.26～7.86）。此外，聯合治療組的CMT降低了33.10 μm，并且抗VEGF組更可能實現NVT的完全消退（比值比= 6.15）。盡管三組在VH、手術率和眼壓升高事件方面相似，但抗VEGF組對于黃斑水腫的控制效果更佳。根據推薦意見分級、評估、制定和評價（Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation）系統評估，BCVA證據被評為中等確定性，而CMT和NVT證據確定性被評為非常低。考慮到患者的依從性和DME狀態，抗VEGF藥物和聯合治療可以作為單用PRP的有效替代方案。然而，該分析也存在一定的局限性，如受試者選擇、治療方案和結果報告的異質性，以及統計學CI范圍較大。因此，作者建議進行更多的隨機對照試驗來比較這些治療方法的長期有效性[17]。另一篇綜述匯集了22項研究報告，指出聯合治療能夠更快更好地消除NVE，并減少VH和手術的需求。但是，NVE完全消退的病例有限，一旦停止注藥則可能導致復發。這進一步強調了需要更多研究來明確最有效的治療策略[18]。
聯合療法在處理伴有VH等并發癥的PDR患者中，顯示出可能取代傳統玻璃體手術治療的潛力。對于病情較為晚期的患者，持續的抗VEGF藥物與PRP組合治療能夠在較長時間內獲得與早期手術干預相似的視力結果，但手術通常能夠提供更迅速的視力恢復[19]。
一項隊列研究納入高危PDR合并輕至中度VH、伴或不伴DME的74只眼，采用先抗VEGF藥物治療隨后PRP的聯合療法對其進行治療。如果持續的VH阻礙了PRP的完成，則在補充PRP之前繼續進行抗VEGF藥物治療，并根據眼底的具體狀態調整激光治療和注藥頻率。74只眼接受了1～10（2.59±1.87）次抗VEGF藥物注射及4～8（5.50±1.02）次PRP治療。結果顯示，在治療后的5～50周內，所有患眼VH均完全吸收，其中伴有DME的51只眼也觀察到了黃斑水腫的消散，并且總體視力有所改善[20]。這一發現表明，對于特定類型的復雜PDR病例，聯合療法可以作為一種有效的非手術替代方案，提供良好的長期視力保護，同時避免了手術帶來的即時風險和恢復期問題。
4 玻璃體手術
玻璃體手術被視為阻止糖尿病盲的終極治療手段。近年來，隨著技術的進步和設備的革新，玻璃體手術的效果得到了顯著提升。如，微切口27G手術系統引入了多功能切割頭，具備鉤、剪、切等多種功能，并配備了發光二極管內照明，切割速度可以從7 500次/min達到20 000次/min，極大地提高了手術效率和安全性。此外，寬角（155°）及數字觀察（3D）系統的應用，加上手術中實時OCT顯示，使得手術視野更加清晰，操作更為精準。為了進一步優化手術效果，圍手術期還會使用多種佐劑，如抗VEGF藥物以減少血管滲漏和黃斑水腫，抗炎藥物控制手術后炎癥反應，染色劑幫助識別組織結構，以及粘彈劑用于維持眼內空間。根據需要，醫生可能會選擇氣體或硅油進行眼內填塞，以支撐視網膜并促進愈合。這些改進措施不僅提升了手術的安全性和有效性，還改善了晚期患者的預后[21]。盡管技術不斷進步，玻璃體手術在治療VTDR中的基本原則依然未變：其核心目的是清除持久存在的屈光間質混濁，為后續針對活動性病灶和缺血區域的激光光凝創造條件；通過制造后玻璃體脫離，消除新生血管生長的支架和玻璃體視網膜粘連，解除對視網膜的牽拉力，從而復位脫離的視網膜[10]。
并非所有PDR患眼都是玻璃體手術的適應證，包括伴有VH或纖維血管膜的患眼。籠統地建議早期進行手術失之嚴謹。考慮到當前的主要療法、成本效益、患者的可及性和依從性等因素，精準掌握玻璃體手術的適應證顯得尤為重要。玻璃體手術的適應證可以主要分為兩個方面：（1）針對屈光間質混濁：適用于重度且不廓清的積血、持續時間超過1個月的致密后玻璃體或黃斑前積血，以及眼前節新生血管和伴隨的屈光間質混濁。這些情況嚴重影響視力質量，需要通過手術清除混濁的屈光間質以恢復視覺通路。（2）解除威脅或引起視力損害的視網膜牽拉：包括TRD累及或威脅中心凹、由玻璃體黃斑牽拉導致的黃斑皺褶或變形、復合性（牽拉加裂孔）視網膜脫離，以及黃斑視網膜前膜或后玻璃體界面混濁[10]。這些狀況可能直接損害視網膜結構，進而影響視力，因此及時干預至關重要。此外，對于那些對玻璃體腔注藥無反應的頑固性DME，也可以考慮列為手術適應證[4]。這類患者往往因為藥物治療效果不佳而面臨視力進一步惡化的風險，適時的手術干預可以幫助穩定病情并改善視力[22]。
玻璃體手術雖然在治療復雜視網膜疾病中具有重要作用，但也伴隨著潛在的并發癥風險，包括手術中出血、醫源性裂孔、手術后復發性出血、視網膜脫離以及纖維血管增生。為了降低這些風險并改善手術預后，手術前行玻璃體腔注射抗VEGF藥物已被證明可以減少新生血管的數量與密度，從而便于手術中的剝離操作，并降低出血風險，改善預后。一項系統性復習綜合分析了28個隨機臨床試驗中的1 914只眼的數據，結果顯示抗VEGF藥物的聯合應用不僅顯著提高了患眼手術后視力，還降低了早期和晚期并發癥的發生率，同時降低了需要硅油填充的眼數[23]。這表明手術前抗VEGF藥物治療對于優化手術結果至關重要。此外，手術聯合PRP同樣不可或缺。手術前接受PRP治療的患者，其手術后視力通常優于未接受此治療的患者。結合手術前PRP和抗VEGF藥物治療，不僅可以進一步降低手術后VH發生率[24]，還能減少對硅油填充的需求[25]。
5 小結
糖尿病是一種需要終身管理的疾病，而DR的控制同樣無法一蹴而就。針對VTDR的治療目標在于控制視網膜缺血、降低VEGF水平，并促使DME和NVE消退。這些目標可以通過抗VEGF藥物治療和PRP來實現。對于不伴有DME的NPDR，目前尚缺乏明確的治療指南。然而，對于重度NPDR和高危PDR患者，早期實施PRP和抗VEGF藥物治療是推薦的做法。抗VEGF藥物治療和玻璃體腔注射糖皮質激素已被證明可以減輕NPDR的嚴重程度。在處理持久性VH、累及中心凹的TRD或復合性視網膜脫離等復雜并發癥時，及時進行玻璃體手術干預是必要的。選擇合適的治療方法應當基于患者的病情嚴重程度、每種療法的作用機制、治療的可及性和患者的依從性，以制定優化整合的個性化治療方案，從而為患者帶來最大效益。
為了進一步指導臨床實踐并提升治療效果，未來還需要開展大樣本的隨機對照試驗，提供具有臨床意義的循證醫學證據。這些研究不僅有助于確定最佳治療策略，還能為個性化醫療提供科學依據，確保每位患者都能獲得最適合自己的治療方案，最終實現最佳的健康結果。