為了系統地評價心臟手術患者輸血策略對臨床結果的影響。按照Cochrane系統評價方法,計算機檢索PubMed、Medline、Cochrane Library等數據庫,并手工檢索相關文獻,查找限制性輸血組與開放性輸血組比較的隨機對照試驗(RCT)。檢索時間從1980年1月年~2012年10月。采用RevMan 5.1軟件進行Meta分析。結果共納入6個RCT,1 203例患者。結果顯示,與開放性輸血組相比,限制性輸血組患者輸血量更少(MD=-1.46,95% CI-1.18~-1.1)和輸血人數更少(RR=0.69,95% CI 0.53~0.89);兩組在30 d死亡率、住院時間、術后并發癥等方面差異無統計學意義。由此可見,限制性輸血可明顯減少患者輸血量,降低輸血暴露風險。同時,不增加患者的30 d內的死亡率和術后并發癥,不延長住院時間。
引用本文： 吳沁娟, 周榮華, 劉斌. 心臟手術患者輸血策略的系統評價. 生物醫學工程學雜志, 2014, 31(2): 319-326. doi: 10.7507/1001-5515.20140060 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《生物醫學工程學雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
引言
輸血作為一替代性治療,可以改善循環系統功能，增加攜氧能力，提高血漿蛋白濃度,增進凝血功能，但也并非是完全無害的治療措施。它可傳播疾病，還可發生溶血反應、過敏反應、輸血相關性急性肺損傷等等不良反應[1-3]。
對于心臟手術患者，由于心臟儲備功能下降，輸血指征應該如何制定，仍然被高度關注。Murphy等[4]分析了8年中接受心臟外科手術的8 724名患者的病歷。結果提示，接受輸血的患者與缺氧及感染有關的并發癥的風險增加了三倍。
目前，越來越多證據顯示異體輸血與心臟術后死亡率和感染及其他并發癥有明顯相關性。Carson等[5]對外傷、失血、ICU及心臟等患者的限制性輸血策略做了綜合詳細的系統評價，僅對關于心臟手術患者輸血的三篇隨機對照試驗 ( randomized controlled trial ,RCT)做了輸血人數的亞組分析，而在接受心臟手術的患者中尚缺乏最佳輸血策略的循證證據。因此，有必要對現有RCT的證據進行系統評價,比較限制性輸血和開放性輸血對心臟手術患者的死亡率、術后感染及重要臟器并發癥的影響，從而為臨床心臟手術患者的合理進行輸血治療提供循證依據。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究設計類型
前瞻性隨機對照研究。研究中實驗組和對照組均要有明確的輸血指征以Hb或Hct表示；對照組需要輸入輸血指征中Hb或Hct標準要高于實驗組輸血指征。
1.1.2 研究對象
接受心臟外科手術的患者。
1.1.3 干預措施
實驗組以較嚴格的輸血指征指導臨床輸入紅細胞；對照組以較寬松的輸血指征指導臨床輸血。只單純輸入血漿及其他血制品的排除。
1.1.4 結局指標
① 主要指標：30 d死亡率; ② 次要指標: 輸血量，需要輸血人數，住院天數，住ICU天數以及并發癥：感染，心臟并發癥，肺并發癥，腎臟并發癥，血乳酸水平。
1.2 檢索策略
以“blood transfusion，erythrocyte transfusion，restrictive transfusion，allogeneic blood,cardic surgery,coronary artery bypass,valve”為英文檢索詞，計算機檢索Ovid Medline (1980年1月~2012年10月),PubMed(1980年1月~2012年10月),The Cochrane Library 2012 (Issue 10)；以“輸血，限制性輸血,心臟手術”為中文檢索詞，檢索CNKI (1980年1月~2012年10月)、CBM (1980年1月年~2012年10月)。限定文獻發表類型為 RCT。通過文獻追溯的方式檢索限制性輸血的相關論著、刊物以及綜述的參考文獻。同時，查閱相關會議摘要，公司資料和專家講稿以收集未發表的文獻。
1.3 文獻質量評價
通過閱讀文獻標題、摘要,排除明顯不符合納入標準的試驗,對可能符合納入標準的試驗進一步閱讀全文,確定是否真正符合納入標準。
根據 Cochrane Reviewer'S Handbook 5.1評價RCT質量：
(1) 是否正確進行隨機分配；(2) 是否有分配隱藏方案；(3) 是否采用盲法；(4) 是否描述退出及失訪的例數和原因。
1.4 統計學方法
采用 Review Manager 5.1軟件進行 Meta 分析。二分類變量采用相對危險度(risk ratio,RR)及其 95% CI，連續性變量采用均數差(mean difference ,MD)及其 95% CI。采用卡方檢驗分析各研究間的統計學異質性，同質性好的研究 (P＞0.10，I2＜50%) 采用固定效應模型進行 Meta分析；如有異質性，先分析異質性來源，若各研究間無明顯臨床異質性，可采用隨機效應模型合并分析或亞組分析，并謹慎解釋結果。如納入數據不能進行Meta分析時，則只采用描述性分析。根據各實驗的干預措施統一界定限制性輸血或開放性輸血的標準，與標準重疊時作亞組分析。分析重要的臨床指標我們將成人心臟手術和小兒心臟手術進行亞組分。做文獻敏感性分析，排除方法學低質量和偏倚較高研究對結果的影響。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出 117篇文獻。通過閱讀文題、摘要，排除綜述、評論、病例報告和會議摘要等，納入34篇文獻。通過進一步閱讀全文后，排除重復文獻，非RCT及不符合納入標準的文獻后，最終納入 6篇均為英文文獻，共1 203例心臟手術患者。
2.2 納入研究的質量評價
納入6個 RCT均報道采用隨機方法,一個[6]為計算機隨機,兩個[8, 10-11]為隨機數字表，其余三個RCT[7, 9-10]均未描述具體的隨機方法。兩個 RCT[6, 9]報道了分配隱藏方案,其余4個[7-8, 10-11]均未詳細報道分配方案的隱藏情況。由于在實施過程中難以做到對干預者的盲法，故僅一個 RCT[6]報道采用雙盲(盲受試者和分析人員)，但未做具體闡述。其余5個RCT[7-11]未報道雙盲措施。納入 RCT的方法學質量評價如圖 1、2所示。
圖1
偏倚風險方法學評估表
Figure1.
Risk of bias summary
圖2
偏倚風險評估百分比條形圖
Figure2.
Risk of bias graph
2.3 干預方案
三個RCT[7, 9, 11]的限制性輸血組將受試者Hb輸血下限定為7.0~8.0 g/dL，開放性輸血組將受試者Hb輸血下限為9.0~9.5 g/dL。兩個RCT[6, 8]的限制性輸血組Hct輸血下限定為24%~25%，開放性輸血組Hct輸血下限為30%~35%。一個RCT[10]限制性輸血組Hb輸血下限定9.0 g/dL，開放性輸血組Hb輸血下限為13 g/dL，如表 1所示。我們將限制性輸血組輸血指征統一為7.0~8.0 g/dL，開放性輸血組為9.0 g/dL，Cholette等[10]的限制組輸血指征與其他納入實驗的開放性輸血指征有重疊，以小兒心臟手術(高輸血指征)進行亞組分析。
表1
納入研究的基本特征
Table1.
The characteristics of the trials included in this review
2.4 結局指標
結果如表 2所示。
表2
兩組研究結果比較
Table2.
Outcomes for the two groups of subjects
2.4.1 30 d死亡率
5個RCT[6-7, 9-11]報道了30 d的死亡率。各研究間無統計學異質性(I2=0%，P=0.56) ，Meta分析結果顯示，兩組差異無統計學意義(RR=0.85，95% CI 0.49~1.49，P=0.58)。成人心臟手術與小兒心臟手術亞組分析結果也是一致的(見圖 3)。
圖3
限制性輸血組與開放性輸血組對受試者30 d死亡率影響的Meta分析
Figure3.
Restrictive vs. Liberal: 30-day mortality
2.4.2 ICU停留時間和住院時間
4個RCT[6-9]報道了住院時間，4個RCT[6, 8, 10-11]報道了受試者在ICU停留時間。各研究間無統計學異質性，故采用固定效應模型合并分析，Meta分析結果顯示，兩組差異無統計學意義[(MD=-0.05，95% CI -0.57~0.68，P=0.86)、(MD=-0.18，95% CI -0.75~0.40，P=0.55)]。
2.4.3 輸血量
三個RCT[7-8, 10]報道了兩組患者平均輸血量。各研究間異質性不顯著(I2=41%，P=0.19)，故采用固定效應模型合并分析，Meta分析結果顯示，兩組差異有統計學意義(MD=-1.46，95% CI -1.81--1.1，P=0.00001)(見圖 4)。
圖4
限制性輸血組與開放性輸血組對受試者輸血量影響的Meta分析
Figure4.
Restrictive vs. Liberal: units of blood transfused
2.4.4 輸血人數
6個RCT[6-11] 均報道了兩組患者輸血人數。各研究間異質性顯著(I2=82%，P＜0.0001)，故采用隨機效應模型合并分析，Meta分析結果顯示，兩組差異有統計學意義(RR=0.67，95%CI 0.53~0.85，P=0.0009)(見圖 5)。
圖5
限制性輸血組與開放性輸血組對受試者影響輸血人數的Meta分析
Figure5.
Restrictive vs. Liberal: number of patients receiving blood transfusion
2.4.5 血紅蛋白濃度
三個RCT[7, 9, 11]報道了兩組患者平均血紅蛋白濃度。各研究間異質性顯著(I2=97%，P＜0.00001)，故采用隨機效應模型合并分析，Meta分析結果顯示，兩組差異有統計學意義(MD=-0.63，95%CI-0.80~-0.46，P＜0.00001)，成人心臟手術與小兒心臟手術亞組分析結果:限制輸血組和開放輸血組血紅蛋白濃度有顯著差異(見圖 6)。
圖6
限制性輸血組與開放性輸血組對受試者影響血紅蛋白濃度的Meta分析
Figure6.
Restrictive vs. Liberal: haemoglobin concentration
2.4.6 并發癥
6個研究[6-11]均報道了術后并發癥。其中三個研究[6-7, 11]報道了感染發生例數，4個研究[6-8, 11]報道了心臟并發癥發生例數，4個研究[6-7, 9, 11]報道了肺部并發癥發生例數，4個研究[6-7, 9, 11]報道了腎臟并發癥發生例數，3個研究[7-9]報道了心肌損傷發生例數，三個研究[6, 8-9]報道了腦血管意外的發生率，三個研究[6, 9, 11]報道了術后出血的發生例數，異質性檢驗結果表明各研究間無異質性，采用固定效應模型合并分析。Meta分析結果顯示，術后感染、心臟事件、心肌損傷、肺部并發癥、腎臟并發癥、心腦血管意外、術后出血發生率差異無統計學意義(P＞0.05)(見圖 7)。
圖7
限制性輸血組與開放性輸血組對受試者感染發生率影響的Meta分析
Figure7.
Restrictive vs. Liberal: infection rate
2.4.7 血乳酸
三個RCT[7, 10-11]報道兩組患者血乳酸水平。各研究間有統計學異質性(I2=0%，P=0.96)，故采用固定效應模型合并分析，Meta分析結果顯示，兩組差異無統計學意義(RR=-0.14，95% CI -0.35~0.07，P=0.20)(見圖 8)。
圖8
限制性輸血組與開放性輸血組對受試者血乳酸水平影響的Meta分析
Figure8.
Restrictive vs. Liberal: blood lactate levels
2.5 敏感性分析
Bracey等[7]未描述隨機方法產生偏倚的風險較其他納入實驗的風險大小，我們排除該實驗對輸血暴露人數進行敏感性分析，與排除前結果(RR=0.67，95% CI 0.53~0.85)比較，稍有降低(RR=0.66,95% CI 0.49~0.88)，顯示本評價結果較為穩定。
3 討論
Meta分析顯示，較嚴格的輸血指征有效減少了患者的輸血量和輸血的人數。減少紅細胞的輸入量卻并未增加患者的30 d死亡率，也沒有增加患者的住院時間以及在ICU的停留時間。限制性輸血組和開放性輸血組患者在術后并發癥(感染；心臟、肺部、腎臟并發癥；腦血管意外；出血)發生率差異無統計學意義(P＞0.05)。兩組患者血乳酸水平差異也無統計學意義。Carson等[5] 在更新的研究中，共納入了19個研究并且包含了6 264例外科及內科患者分析，總的死亡率：限制性輸血組低于開放性輸血組差異有統計學意義(P＜0.05)。術后感染發生率：限制性輸血組比開放性輸血組降低了19%。在30 d死亡率及其他術后并發癥發生率上兩組差異無統計學意義，這點與本研究結果相似。
限制性輸血明顯減少了患者的輸血量，同時降低了輸血暴露風險，從而地減少了輸血相關的傳染病及非感染性并發癥(過敏、輸血相關肺損傷，容量過負荷等等)的發生。并且，減少紅細胞輸入并未影響組織氧供：兩組患者的血乳酸水平差異無統計學意義。提示，限制性輸血沒有減少細胞的氧供，沒有造成組織低氧。推測這可能是限制性輸血策略沒有增加術后并發癥的原因之一。
限制性輸血沒有增加術后死亡率。由于我們集中研究心臟手術患者的限制性輸血，納入的病例數還不足以發現死亡率的差異。Hebert 等[12]對838 例危重患者采用限制性輸血(Hb＜7.0 g/dL) 和開放性輸血(Hb＜10.0 g/dL) 進行比較,結果顯示限制輸血組死亡率(8.7%) 顯著低于開放組(16.1%) (P＜0.05) 。據Hebert 等研究，除有急性心肌梗死和不穩定型心絞痛的患者,限制性輸血對多數重癥心血管患者也是安全的,只要血液動力學穩定,Hb 保持在7.0～9.0 g/dL 是可以的。這和本研究結果一致。Koch等[13]在研究中分析了11 963例進行冠脈搭橋手術的患者，結果表明術中輸血增加了術后死亡和術后并發癥的風險。兩項研究結果均證明,限制性輸血優于開放性輸血。
對于術后感染并發癥發生率，Huber-Wagner等[14] 給健康志愿者輸全血，發現其免疫功能發生變化，出現NK細胞和T淋巴細胞活性下降，降低了機體抵抗力，增加了機體感染的易感性。Surgenor等[15] 對9個醫療中心的9 079例各類心臟手術輸血進行分析，發現36%的患者圍術期輸過1~2單位紅細胞，術后6個月的生存率顯著降低，死亡風險增加16%，多死于術后感染。提示感染與輸血有關聯。但本次Meta分析兩組患者感染率差異無統計學意義。可能原因是，目前許多研究[16] 認為白細胞所攜帶的介質在輸血引起的免疫抑制中起到重要作用。與紅細胞懸液相比，去白細胞紅細胞能顯著降低術后感染并發癥[17] 。本系統評價有三篇RCT[6, 10-11] 明確報道使用去白細胞紅細胞。這樣可能會影響輸血造成的兩組在術后感染率上的差異。
過去一般認為患兒的輸血指征應比成人高 1~2 g/dL,才能保證小兒氧的運輸，尤其是心臟病患兒。本次系統評價納入兩篇RCT[8-9] 從Hb：7.0~13.0 g/dL不等。文獻[11]中闡述限制組(Hb＜7.0 g/dL)和開放組(Hb＜9.5 g/dL)，兩組各有兩例在28 d內死亡,但其他不良事件和轉歸均無明顯差異。因此,在穩定的心臟病患兒中的輸血指征Hb為7.0 g/dL是可行的。
本次系統評價雖然限制性輸血組的心臟手術患者的30 d死亡率低于開放性輸血組，但Meta分析顯示兩組差異無統計學意義。至少表明應用限制性輸血策略將輸血指征控制在7.0~9.0 g/dL并不增加心臟手術患者的死亡風險，且減少對血液的需求。
本研究也存在一定的局限性。由于輸血操作的特殊性，無法對試驗實施人員實行盲法，一篇研究報道了雙盲(盲患者和評估人員)，其余均未說明盲法的選擇。可能造成選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚等。決定患者是否需要輸血帶有一定的主觀性，而輸血量多少，一部分研究沒有明確規定，這也是產生偏倚的可能原因。納入的研究中輸血的時點不一致，有兩篇研究輸血只在術后，其余研究輸血開始于麻醉誘導后。
4 結論
綜上所述，目前現有研究顯示，實施限制性輸血策略，能減少患者輸血量和降低輸血暴露風險。并且，不增加患者的30 d死亡率，不延長住院時間，不增加術后不良事件的發生率。
5 展望
目前本研究納入的病例數還不足以發現在死亡率上的差異。本研究納入的患者術前血紅蛋白濃度均在12 g/dL以上，但在臨床上心臟手術患者存在術前貧血的很常見。因此，今后還需要更多高質量的心臟手術的限制性輸血臨床研究，尤其是針對存在術前貧血的心臟手術患者。
引言
輸血作為一替代性治療,可以改善循環系統功能，增加攜氧能力，提高血漿蛋白濃度,增進凝血功能，但也并非是完全無害的治療措施。它可傳播疾病，還可發生溶血反應、過敏反應、輸血相關性急性肺損傷等等不良反應[1-3]。
對于心臟手術患者，由于心臟儲備功能下降，輸血指征應該如何制定，仍然被高度關注。Murphy等[4]分析了8年中接受心臟外科手術的8 724名患者的病歷。結果提示，接受輸血的患者與缺氧及感染有關的并發癥的風險增加了三倍。
目前，越來越多證據顯示異體輸血與心臟術后死亡率和感染及其他并發癥有明顯相關性。Carson等[5]對外傷、失血、ICU及心臟等患者的限制性輸血策略做了綜合詳細的系統評價，僅對關于心臟手術患者輸血的三篇隨機對照試驗 ( randomized controlled trial ,RCT)做了輸血人數的亞組分析，而在接受心臟手術的患者中尚缺乏最佳輸血策略的循證證據。因此，有必要對現有RCT的證據進行系統評價,比較限制性輸血和開放性輸血對心臟手術患者的死亡率、術后感染及重要臟器并發癥的影響，從而為臨床心臟手術患者的合理進行輸血治療提供循證依據。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究設計類型
前瞻性隨機對照研究。研究中實驗組和對照組均要有明確的輸血指征以Hb或Hct表示；對照組需要輸入輸血指征中Hb或Hct標準要高于實驗組輸血指征。
1.1.2 研究對象
接受心臟外科手術的患者。
1.1.3 干預措施
實驗組以較嚴格的輸血指征指導臨床輸入紅細胞；對照組以較寬松的輸血指征指導臨床輸血。只單純輸入血漿及其他血制品的排除。
1.1.4 結局指標
① 主要指標：30 d死亡率; ② 次要指標: 輸血量，需要輸血人數，住院天數，住ICU天數以及并發癥：感染，心臟并發癥，肺并發癥，腎臟并發癥，血乳酸水平。
1.2 檢索策略
以“blood transfusion，erythrocyte transfusion，restrictive transfusion，allogeneic blood,cardic surgery,coronary artery bypass,valve”為英文檢索詞，計算機檢索Ovid Medline (1980年1月~2012年10月),PubMed(1980年1月~2012年10月),The Cochrane Library 2012 (Issue 10)；以“輸血，限制性輸血,心臟手術”為中文檢索詞，檢索CNKI (1980年1月~2012年10月)、CBM (1980年1月年~2012年10月)。限定文獻發表類型為 RCT。通過文獻追溯的方式檢索限制性輸血的相關論著、刊物以及綜述的參考文獻。同時，查閱相關會議摘要，公司資料和專家講稿以收集未發表的文獻。
1.3 文獻質量評價
通過閱讀文獻標題、摘要,排除明顯不符合納入標準的試驗,對可能符合納入標準的試驗進一步閱讀全文,確定是否真正符合納入標準。
根據 Cochrane Reviewer'S Handbook 5.1評價RCT質量：
(1) 是否正確進行隨機分配；(2) 是否有分配隱藏方案；(3) 是否采用盲法；(4) 是否描述退出及失訪的例數和原因。
1.4 統計學方法
采用 Review Manager 5.1軟件進行 Meta 分析。二分類變量采用相對危險度(risk ratio,RR)及其 95% CI，連續性變量采用均數差(mean difference ,MD)及其 95% CI。采用卡方檢驗分析各研究間的統計學異質性，同質性好的研究 (P＞0.10，I2＜50%) 采用固定效應模型進行 Meta分析；如有異質性，先分析異質性來源，若各研究間無明顯臨床異質性，可采用隨機效應模型合并分析或亞組分析，并謹慎解釋結果。如納入數據不能進行Meta分析時，則只采用描述性分析。根據各實驗的干預措施統一界定限制性輸血或開放性輸血的標準，與標準重疊時作亞組分析。分析重要的臨床指標我們將成人心臟手術和小兒心臟手術進行亞組分。做文獻敏感性分析，排除方法學低質量和偏倚較高研究對結果的影響。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出 117篇文獻。通過閱讀文題、摘要，排除綜述、評論、病例報告和會議摘要等，納入34篇文獻。通過進一步閱讀全文后，排除重復文獻，非RCT及不符合納入標準的文獻后，最終納入 6篇均為英文文獻，共1 203例心臟手術患者。
2.2 納入研究的質量評價
納入6個 RCT均報道采用隨機方法,一個[6]為計算機隨機,兩個[8, 10-11]為隨機數字表，其余三個RCT[7, 9-10]均未描述具體的隨機方法。兩個 RCT[6, 9]報道了分配隱藏方案,其余4個[7-8, 10-11]均未詳細報道分配方案的隱藏情況。由于在實施過程中難以做到對干預者的盲法，故僅一個 RCT[6]報道采用雙盲(盲受試者和分析人員)，但未做具體闡述。其余5個RCT[7-11]未報道雙盲措施。納入 RCT的方法學質量評價如圖 1、2所示。
圖1
偏倚風險方法學評估表
Figure1.
Risk of bias summary
圖2
偏倚風險評估百分比條形圖
Figure2.
Risk of bias graph
2.3 干預方案
三個RCT[7, 9, 11]的限制性輸血組將受試者Hb輸血下限定為7.0~8.0 g/dL，開放性輸血組將受試者Hb輸血下限為9.0~9.5 g/dL。兩個RCT[6, 8]的限制性輸血組Hct輸血下限定為24%~25%，開放性輸血組Hct輸血下限為30%~35%。一個RCT[10]限制性輸血組Hb輸血下限定9.0 g/dL，開放性輸血組Hb輸血下限為13 g/dL，如表 1所示。我們將限制性輸血組輸血指征統一為7.0~8.0 g/dL，開放性輸血組為9.0 g/dL，Cholette等[10]的限制組輸血指征與其他納入實驗的開放性輸血指征有重疊，以小兒心臟手術(高輸血指征)進行亞組分析。
表1
納入研究的基本特征
Table1.
The characteristics of the trials included in this review
2.4 結局指標
結果如表 2所示。
表2
兩組研究結果比較
Table2.
Outcomes for the two groups of subjects
2.4.1 30 d死亡率
5個RCT[6-7, 9-11]報道了30 d的死亡率。各研究間無統計學異質性(I2=0%，P=0.56) ，Meta分析結果顯示，兩組差異無統計學意義(RR=0.85，95% CI 0.49~1.49，P=0.58)。成人心臟手術與小兒心臟手術亞組分析結果也是一致的(見圖 3)。
圖3
限制性輸血組與開放性輸血組對受試者30 d死亡率影響的Meta分析
Figure3.
Restrictive vs. Liberal: 30-day mortality
2.4.2 ICU停留時間和住院時間
4個RCT[6-9]報道了住院時間，4個RCT[6, 8, 10-11]報道了受試者在ICU停留時間。各研究間無統計學異質性，故采用固定效應模型合并分析，Meta分析結果顯示，兩組差異無統計學意義[(MD=-0.05，95% CI -0.57~0.68，P=0.86)、(MD=-0.18，95% CI -0.75~0.40，P=0.55)]。
2.4.3 輸血量
三個RCT[7-8, 10]報道了兩組患者平均輸血量。各研究間異質性不顯著(I2=41%，P=0.19)，故采用固定效應模型合并分析，Meta分析結果顯示，兩組差異有統計學意義(MD=-1.46，95% CI -1.81--1.1，P=0.00001)(見圖 4)。
圖4
限制性輸血組與開放性輸血組對受試者輸血量影響的Meta分析
Figure4.
Restrictive vs. Liberal: units of blood transfused
2.4.4 輸血人數
6個RCT[6-11] 均報道了兩組患者輸血人數。各研究間異質性顯著(I2=82%，P＜0.0001)，故采用隨機效應模型合并分析，Meta分析結果顯示，兩組差異有統計學意義(RR=0.67，95%CI 0.53~0.85，P=0.0009)(見圖 5)。
圖5
限制性輸血組與開放性輸血組對受試者影響輸血人數的Meta分析
Figure5.
Restrictive vs. Liberal: number of patients receiving blood transfusion
2.4.5 血紅蛋白濃度
三個RCT[7, 9, 11]報道了兩組患者平均血紅蛋白濃度。各研究間異質性顯著(I2=97%，P＜0.00001)，故采用隨機效應模型合并分析，Meta分析結果顯示，兩組差異有統計學意義(MD=-0.63，95%CI-0.80~-0.46，P＜0.00001)，成人心臟手術與小兒心臟手術亞組分析結果:限制輸血組和開放輸血組血紅蛋白濃度有顯著差異(見圖 6)。
圖6
限制性輸血組與開放性輸血組對受試者影響血紅蛋白濃度的Meta分析
Figure6.
Restrictive vs. Liberal: haemoglobin concentration
2.4.6 并發癥
6個研究[6-11]均報道了術后并發癥。其中三個研究[6-7, 11]報道了感染發生例數，4個研究[6-8, 11]報道了心臟并發癥發生例數，4個研究[6-7, 9, 11]報道了肺部并發癥發生例數，4個研究[6-7, 9, 11]報道了腎臟并發癥發生例數，3個研究[7-9]報道了心肌損傷發生例數，三個研究[6, 8-9]報道了腦血管意外的發生率，三個研究[6, 9, 11]報道了術后出血的發生例數，異質性檢驗結果表明各研究間無異質性，采用固定效應模型合并分析。Meta分析結果顯示，術后感染、心臟事件、心肌損傷、肺部并發癥、腎臟并發癥、心腦血管意外、術后出血發生率差異無統計學意義(P＞0.05)(見圖 7)。
圖7
限制性輸血組與開放性輸血組對受試者感染發生率影響的Meta分析
Figure7.
Restrictive vs. Liberal: infection rate
2.4.7 血乳酸
三個RCT[7, 10-11]報道兩組患者血乳酸水平。各研究間有統計學異質性(I2=0%，P=0.96)，故采用固定效應模型合并分析，Meta分析結果顯示，兩組差異無統計學意義(RR=-0.14，95% CI -0.35~0.07，P=0.20)(見圖 8)。
圖8
限制性輸血組與開放性輸血組對受試者血乳酸水平影響的Meta分析
Figure8.
Restrictive vs. Liberal: blood lactate levels
2.5 敏感性分析
Bracey等[7]未描述隨機方法產生偏倚的風險較其他納入實驗的風險大小，我們排除該實驗對輸血暴露人數進行敏感性分析，與排除前結果(RR=0.67，95% CI 0.53~0.85)比較，稍有降低(RR=0.66,95% CI 0.49~0.88)，顯示本評價結果較為穩定。
3 討論
Meta分析顯示，較嚴格的輸血指征有效減少了患者的輸血量和輸血的人數。減少紅細胞的輸入量卻并未增加患者的30 d死亡率，也沒有增加患者的住院時間以及在ICU的停留時間。限制性輸血組和開放性輸血組患者在術后并發癥(感染；心臟、肺部、腎臟并發癥；腦血管意外；出血)發生率差異無統計學意義(P＞0.05)。兩組患者血乳酸水平差異也無統計學意義。Carson等[5] 在更新的研究中，共納入了19個研究并且包含了6 264例外科及內科患者分析，總的死亡率：限制性輸血組低于開放性輸血組差異有統計學意義(P＜0.05)。術后感染發生率：限制性輸血組比開放性輸血組降低了19%。在30 d死亡率及其他術后并發癥發生率上兩組差異無統計學意義，這點與本研究結果相似。
限制性輸血明顯減少了患者的輸血量，同時降低了輸血暴露風險，從而地減少了輸血相關的傳染病及非感染性并發癥(過敏、輸血相關肺損傷，容量過負荷等等)的發生。并且，減少紅細胞輸入并未影響組織氧供：兩組患者的血乳酸水平差異無統計學意義。提示，限制性輸血沒有減少細胞的氧供，沒有造成組織低氧。推測這可能是限制性輸血策略沒有增加術后并發癥的原因之一。
限制性輸血沒有增加術后死亡率。由于我們集中研究心臟手術患者的限制性輸血，納入的病例數還不足以發現死亡率的差異。Hebert 等[12]對838 例危重患者采用限制性輸血(Hb＜7.0 g/dL) 和開放性輸血(Hb＜10.0 g/dL) 進行比較,結果顯示限制輸血組死亡率(8.7%) 顯著低于開放組(16.1%) (P＜0.05) 。據Hebert 等研究，除有急性心肌梗死和不穩定型心絞痛的患者,限制性輸血對多數重癥心血管患者也是安全的,只要血液動力學穩定,Hb 保持在7.0～9.0 g/dL 是可以的。這和本研究結果一致。Koch等[13]在研究中分析了11 963例進行冠脈搭橋手術的患者，結果表明術中輸血增加了術后死亡和術后并發癥的風險。兩項研究結果均證明,限制性輸血優于開放性輸血。
對于術后感染并發癥發生率，Huber-Wagner等[14] 給健康志愿者輸全血，發現其免疫功能發生變化，出現NK細胞和T淋巴細胞活性下降，降低了機體抵抗力，增加了機體感染的易感性。Surgenor等[15] 對9個醫療中心的9 079例各類心臟手術輸血進行分析，發現36%的患者圍術期輸過1~2單位紅細胞，術后6個月的生存率顯著降低，死亡風險增加16%，多死于術后感染。提示感染與輸血有關聯。但本次Meta分析兩組患者感染率差異無統計學意義。可能原因是，目前許多研究[16] 認為白細胞所攜帶的介質在輸血引起的免疫抑制中起到重要作用。與紅細胞懸液相比，去白細胞紅細胞能顯著降低術后感染并發癥[17] 。本系統評價有三篇RCT[6, 10-11] 明確報道使用去白細胞紅細胞。這樣可能會影響輸血造成的兩組在術后感染率上的差異。
過去一般認為患兒的輸血指征應比成人高 1~2 g/dL,才能保證小兒氧的運輸，尤其是心臟病患兒。本次系統評價納入兩篇RCT[8-9] 從Hb：7.0~13.0 g/dL不等。文獻[11]中闡述限制組(Hb＜7.0 g/dL)和開放組(Hb＜9.5 g/dL)，兩組各有兩例在28 d內死亡,但其他不良事件和轉歸均無明顯差異。因此,在穩定的心臟病患兒中的輸血指征Hb為7.0 g/dL是可行的。
本次系統評價雖然限制性輸血組的心臟手術患者的30 d死亡率低于開放性輸血組，但Meta分析顯示兩組差異無統計學意義。至少表明應用限制性輸血策略將輸血指征控制在7.0~9.0 g/dL并不增加心臟手術患者的死亡風險，且減少對血液的需求。
本研究也存在一定的局限性。由于輸血操作的特殊性，無法對試驗實施人員實行盲法，一篇研究報道了雙盲(盲患者和評估人員)，其余均未說明盲法的選擇。可能造成選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚等。決定患者是否需要輸血帶有一定的主觀性，而輸血量多少，一部分研究沒有明確規定，這也是產生偏倚的可能原因。納入的研究中輸血的時點不一致，有兩篇研究輸血只在術后，其余研究輸血開始于麻醉誘導后。
4 結論
綜上所述，目前現有研究顯示，實施限制性輸血策略，能減少患者輸血量和降低輸血暴露風險。并且，不增加患者的30 d死亡率，不延長住院時間，不增加術后不良事件的發生率。
5 展望
目前本研究納入的病例數還不足以發現在死亡率上的差異。本研究納入的患者術前血紅蛋白濃度均在12 g/dL以上，但在臨床上心臟手術患者存在術前貧血的很常見。因此，今后還需要更多高質量的心臟手術的限制性輸血臨床研究，尤其是針對存在術前貧血的心臟手術患者。
