臨床上，手指開合動作測試是神經內科對帕金森病（PD）患者運動能力的一個常用檢測項目，它主要從動作幅度、速度和規律性三個方面評價患者的手部精細運動能力。本文旨在關注PD患者手指開合動作規律性的量化評估，用慣性傳感器單元采集測試對象在手指開合過程中食指和拇指的運動信號，計算近似熵（ApEn）和樣本熵（SampEn）兩個非線性動態指標，然后對計算結果進行統計分析。試驗結果表明，兩個指標不僅在病例組和對照組之間有較大差異，而且與臨床醫生給出的統一帕金森病評分量表（UPDRS）對應項評分有較高的相關性，說明兩個指標均能夠在一定程度上反映帕金森病患者手指重復性動作的受損程度，可以作為臨床上對帕金森病患者運動能力評估的一種可靠方法。
引用本文： 劉遙, 王訓, 許勝強, 程楠, 唐正, 孫怡寧, 楊先軍. 帕金森病患者手指開合動作規律性的量化評估. 生物醫學工程學雜志, 2016, 33(5): 979-984. doi: 10.7507/1001-5515.20160157 復制
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0 引言
帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是一種常見于中老年人的神經退行性疾病，靜止性震顫、肌僵直、姿勢平衡障礙以及運動遲緩和運動減少是其四大主征[1]。其中，靜止性震顫、運動遲緩和運動減少是最典型的兩大臨床癥狀，對PD患者的日常生活能力產生極大的影響[2]。然而，由于PD起病隱匿、發展緩慢的特點，使得針對特定癥狀嚴重程度和治療恢復情況的評估成為了一大難題，醫學界仍然沒有相應的儀器投入臨床應用。目前，通用的方法是由臨床醫生根據統一帕金森病評分量表(unified Parkinson’s disease rating scale, UPDRS)的第三部分(運動部分)進行逐項評定，每一項分為0~4級共五個等級，0分正常，4分最差[3]。每一項針對一個特定的運動障礙，其中第23項手指開合測試是對PD患者手部精細運動功能的評定，主要考察運動遲緩和運動減少情況。這種方法簡單易行，對醫療設備條件要求不高，可操作性強，因而臨床應用廣泛。但是，由于對量表評分依據的理解和對患者動作認識的不同等主觀因素，使得醫生的評分經常會有差異，給臨床工作造成一定的困擾。因此，開發一種精確的客觀量化儀器來幫助醫生對PD患者情況進行評定具有廣泛的臨床需求。在生物醫學工程領域，已有一些研究人員在這方面做出了初步嘗試。以手指開合的量化評定為例，Okuno等[4]利用2個加速度傳感器和1個接觸傳感器設計了一套測量系統，測定患者單次動作的時間間隔、平均最大速度和平均最大幅度等指標，他們的研究結果表明單次動作的時間間隔隨UPDRS量表評分的增大而增大，平均最大速度和平均最大幅度都隨UPDRS量表評分的增大而減小。Kim等[5]用動作過程中陀螺儀傳感器輸出的信號計算了4個性能指標，分別為角速度的均方根值、角位移的均方根值、峰值功率和總功率，結果表明4個指標與臨床UPDRS量表評分均有較高的相關性(r=-0.73~-0.80)。在前人的基礎上，Stamatakis等[6]從3軸加速度傳感器信號中提取出18個特征作為輸入，以UPDRS量表評分為標準輸出，訓練Logistic回歸模型，對于不同等級獲得了0.75~0.986的敏感度和0.818~0.959的特異度。
以上研究工作提取不同的指標來量化評估PD患者手指開合動作的完成情況，并且經過試驗驗證均是有效的。但是，由于手指精細動作本身的復雜性，綜合考慮開合幅度、開合速度和動作節律性三個方面才能給出完整的評價。前面的研究更多地關注幅度和速度方面的指標，很少涉及節律性指標。而對于手指開合等此類精細重復動作，患者的節律性變差是一個很重要的考察因素。本文采集手指動作過程中的運動信號，引入在生物醫學領域非常流行的衡量時間序列規律性的兩個非線性指標近似熵(approximate entropy, ApEn)和樣本熵(sample entropy, SampEn)，通過試驗來驗證它們在PD患者和健康人之間的差異，以及PD患者不同級別之間的差異，給出兩個指標與UPDRS量表的相關性。此項研究工作為PD的手指開合測試提供了一種有效的量化評估方法，可以幫助神經科醫生對PD患者的臨床診斷和癥狀進行評估，為治療干預提供客觀依據。
1 方法
1.1 ApEn的計算方法
1991年，Picus等[7]提出了ApEn，用于時間序列規律性的度量。這個指標計算的是序列數據之間關系的總體程度，它的范圍從完全有序到完全隨機。ApEn定義了一個非負數，值越大表示隨機性(不規律性)越強，值越小對應更強的規律性。給定N點的時間序列u(1), …, u(N)，構造向量序列Xm(i)=[u(i), …, u(i+m-1)], i=1, …, N-m+1。這些向量表示的是從第i個點開始的m個連續值。兩個向量之間的距離定義為：它們對應元素的最大絕對差值，即
| $d = \left[ {{X_m}\left( i \right),{X_m}\left( j \right)} \right] = \mathop {\max }\limits_{k = 0, \cdots m - 1} \left| {u\left( {i + k} \right) - u\left( {j + k} \right)} \right|$ |
用向量序列Xm(i), i=1, …, N-m+1構建下面的量，它是所有m點長度的序列與一個模板序列之間的相似性度量，其中r是容忍閾值。
| $\begin{gathered} C_i^m\left( r \right) = \frac{1}{{N - m + 1}} \hfill \\ \left( {no,of\;\;j \leqslant N - m + 1\;\;such\;\;that\;\;d\left[ {{X_m}\left( i \right),{X_m}\left( j \right)} \right] \leqslant r} \right) \hfill \\ \end{gathered} $ |
對每一個Cim(r)取自然對數后再求平均值，得到
| ${\Phi ^m}\left( r \right) = \frac{1}{{N - m + 1}}\sum\limits_{i = 1}^{N - m + 1} {\ln C_i^m\left( r \right)} $ |
令m加1，重復執行以上步驟，得到Φm+1(r)。最后，定義
| $ApEn\left( {m,r,N} \right) = {\Phi ^m}\left( r \right) - {\Phi ^{m + 1}}\left( r \right)$ |
1.2 SampEn的計算方法
ApEn的一個缺點是它在模板匹配時包括了自匹配的情況，從而造成統計結果的有偏性。為了克服這個缺點，Richman等[8]對它進行改進，提出了SampEn的概念。SampEn也有與ApEn相同的3個參數N, m, r。對于N點序列u(1), …, u(N)，同樣構造m點長的向量序列Xm(i)=[u(i), …, u(i+m-1)], i=1, …, N-m+1。與ApEn類似地定義模板匹配個數，但是排除自匹配的情況，
| $\begin{gathered} B_i^m\left( r \right) = \frac{1}{{N - m - 1}} \hfill \\ \left( {no,of\;\;j \leqslant N - m\;\;and\;\;j \ne i\;\;such\;\;that\;\;d\left[ {{X_m}\left( i \right),{X_m}\left( j \right)} \right] \leqslant r} \right) \hfill \\ \end{gathered} $ |
然后，求Bim(r)的平均值
| ${B^m}\left( r \right) = \frac{1}{{N - m}}\sum\limits_{i = 1}^{N - m} {B_i^m\left( r \right)} $ |
相似地，令模板長度加1，分別定義m+1點向量的對應量Aim(r)和Am(r)，
| $\begin{gathered} A_i^m\left( r \right) = \frac{1}{{N - m - 1}} \hfill \\ \left( {no,of\;\;j \leqslant N - m\;\;and\;\;j \ne i\;\;such\;\;that\;\;d\left[ {{X_{m + 1}}\left( i \right),{X_{m + 1}}\left( j \right)} \right] \leqslant r} \right) \hfill \\ \end{gathered} $ |
| ${A^m}\left( r \right) = \frac{1}{{N - m}}\sum\limits_{i = 1}^{N - m} {A_i^m\left( r \right)} $ |
最后，定義樣本熵為條件概率的負自然對數
| $SampEn\left( {m,r,N} \right) = - \ln \frac{{{A^m}\left( r \right)}}{{{B^m}\left( r \right)}}$ |
1.3 參數選擇
從ApEn和SampEn的定義可知，它們的3個參數的含義完全相同。N是序列長度，m是模板長度，r是相似性判據的閾值。典型地，對于臨床數據，序列長度N最小取200，并且要盡量大，因為數據長度越短，ApEn和SampEn都會對參數選擇越敏感。相對來說，SampEn比ApEn的一致性要好。當N值取2 000左右時兩個統計量都展現了較強的穩定性[9]。模板長度m取值為1、2或3，文獻中建議選擇m=2[9]。閾值r設為序列標準差的0.1~0.25倍，典型值為0.2[9-10]。
2 試驗
2.1 試驗設備
試驗采用我們設計的運動信號采集器，它主要由微處理器、2個慣性傳感器單元、Wi-Fi模塊和電源模塊四個部分組成。其中，2個慣性傳感器單元分別用指套套在受試者的拇指和食指的指尖。每個慣性傳感器單元集成了3軸加速度計和3軸陀螺儀，可采集運動過程中的三維加速度信號和三維角速度信號。設備的采樣頻率為100 Hz。為了提高設備的可穿戴性，我們盡量縮小采集器的尺寸(65×38×20 mm3)，并且采用無線網絡通信方式。采集到的數據通過一個無線路由器發送給上位機，上位機軟件接收后把數據存儲在txt文件中。設備由一塊1 000 mAh的可充電鋰電池供電，連續工作時間可達5 h以上。在測試時傳感器的x-y平面與手指表面平行，x軸在手指平面內水平向左，y軸沿手指方向指向手掌，而z軸與手指平面垂直向上，設備外觀及傳感器放置方向如圖 1所示。
圖1
信號采集設備外觀及傳感器敏感軸方向
Figure1.
Appearance of signal acquisition device and the directions of sensitive axes
2.2 試驗對象和試驗設計
試驗共征集38個PD患者(男25、女13)，年齡(57.3±11.7)歲，組成病例組(PD組)；29個年齡匹配的健康人(男17、女12)，年齡(55.8±14.2)歲，作為對照組(CO組)。所有患者均來自安徽省中醫藥大學神經病研究所附屬醫院，并且都按要求簽署了知情同意書。
標準的臨床測試，可以增加評定的可靠性，因此我們采用UPDRS量表第23項規定的手指開合動作測試。試驗時間選擇PD患者上一次服用抗帕金森藥物后的關期，即藥效減退癥狀明顯的狀態。試驗開始前，研究人員指導受試者佩戴好運動信號采集器，用食指和拇指做連續的開合動作，要求張開幅度盡可能大，速度盡可能快。在熟練測試動作后，進行正式測試，持續時間20 s。完成測試后，一名有經驗的神經科醫生獨立對患者的手指開合動作進行量表評分。如表 1所示，列出了UPDRS量表第23項的評估標準和各級對應的樣本數。
表1
UPDRS量表第23項的評估標準及樣本數
Table1.
Evaluation standard of UPDRS 23 item and the sample number
2.3 數據處理和統計分析
人體運動信號主要集中于0~20 Hz頻帶內，因此首先讓原始信號通過截止頻率為30 Hz的低通濾波器，濾除高頻噪聲。通過對原始信號波形的觀察，我們發現食指的信號比拇指的信號更能反映開合動作的完成情況，所以選擇食指的6個運動信號進行計算。用均值和標準差(x±s)對濾波后的信號進行歸一化處理。統一截取長度為N=2 000的信號，計算6個信號的ApEn和SampEn，計算過程中參數取經驗值m=2，r=0.2。以上數據處理和指標計算過程都使用科學計算軟件MATLAB 2012b完成。
接下來，對所得數據進行統計分析。首先，使用t檢驗對PD組和CO組的差異性進行比較，判斷ApEn和SampEn兩個指標用在區分PD患者和健康人的手指開合規律性是否有效。然后，對于PD患者分級的比較，使用5個水平的單因素方差分析ANOVA，比較每一個UPDRS量表分級下樣本的ApEn和SampEn值有沒有統計學差異。
最后，用相關分析考察UPDRS量表分數與各樣本ApEn和SampEn值的相關性，進而以每個樣本的UPDRS量表 23項評分為因變量，以ApEn和SampEn值分別為自變量，做出單變量線性回歸模型[11-12]。統計分析過程使用SPSS 19.0軟件完成，檢驗水平設為0.05。
3 試驗結果
3.1 PD組和CO組的對比
如表 2所示為PD組和CO組的t檢驗結果。計算指標共12個，符號分別表示三維加速度信號ax，ay，az的ApEn值和SampEn值，以及三維角速度信號wx，wy，wz的ApEn值和SampEn值。計算結果以均值±標準差(x±s)的形式列出。如表 2所示，對于每一個指標，都有CO組的均值小于PD組的均值，且均有P＜0.05，表明兩組結果的差異具有統計學意義。
表2
PD組和CO組的ApEn和SampEn值比較
Table2.
Comparison of ApEn and SampEn values between PD group and CO group
3.2 PD組的方差分析結果
用單因素方差分析檢驗不同等級樣本的ApEn和SampEn值是否有差異，方差分析的5個水平對應UPDRS量表的5個等級。由SPSS軟件生成的方差分析結果如表 3所示。表中只列出了F檢驗的統計量值和顯著性水平P值。從結果可知，除ApEn_ax，ApEn_ay，SampEn_ax以外，其他9個指標的均值在等級之間的差異均存在統計學意義。而且，由方差分析的原理，F統計量越大，組間變異越大于組內變異。可以看到，4個指標ApEn_az，ApEn_wx，SampEn_az，SampEn_wx的F統計量明顯大于其余指標的F統計量，說明這4個指標在各個等級的組間變異更加明顯。對這4個指標進一步進行兩兩比較也證實了這個結果。
表3
單因素方差分析結果
Table3.
Result of single factor variance analysis
3.3 相關性分析與線性回歸
各個規律性指標與UPDRS量表評分的相關性如表 4所示。表中列出了Pearson相關系數以及相應的檢驗P值，可以看出ApEn_az，ApEn_wx，SampEn_az，SampEn_wx 4個指標與UPDRS量表評分在統計學意義下有較高的正相關性，相關系數均大于0.8。也就是說，UPDRS量表評分越高的PD患者(即手指開合動作完成度越差，運動障礙癥狀越重)，其對應的以上4個指標值越大；反之，量表評分越低(運動障礙癥狀越輕)，其對應的4個指標越小。圖 2是這4個指標與量表評分的線性回歸結果，回歸模型為y=ax+b，其中自變量x依次為以上4個指標，因變量y為量表評分，a和b分別為自變量系數和常數項。圖中實線為擬合直線，虛線為它們的95%置信區間的上界和下界。
表4
各指標與UPDRS量表評分的相關系數
Table4.
Correlation coefficients of each index and UPDRS score
圖2
線性回歸擬合的直線以及置信區間
Figure2.
Fitting line and confidence interval of linear regression
4 討論
從PD組和CO組的對比結果可以看出，健康人的手指開合信號的ApEn和SampEn均值比PD患者的相應指標更小。由1.1和1.2小節的方法描述可知，ApEn和SampEn值越小，對應時間序列的規律性越強，因此說明健康人比PD患者的動作規律性更好。這一結果符合臨床經驗和前人的研究結果[13]，即PD患者的手指開合動作規律性較健康人變差，表現為早衰和間歇性的停頓。另外，從兩組數據的標準差來看，患者的ApEn和SampEn值范圍與正常人有一定交叉，并沒有完全分開。這可以解釋為兩個原因，一方面，部分PD受試者的手部運動障礙癥狀沒有或較輕(UPDRS第23項得分為0或1)，他們做手指開合動作基本不受影響，所以由這部分樣本計算出的值可能與CO組的值較為接近。另一方面，在測試過程中存在某些客觀因素，如周圍環境干擾、受試者心理緊張、疲勞、藥物依然有效使癥狀減輕等，都可能對結果造成一定影響。
在PD組和CO組對比之后，我們又對PD組內各個等級之間進行了比較，使用的統計工具是單因素方差分析。結果表明，ApEn_az，ApEn_wx，SampEn_az和SampEn_wx4個指標在等級之間的差異具有統計學意義。這可能是由于傳感器在受試者指尖放置的方向造成的。由2.1小節試驗設備描述可知，x軸在手指平面內水平向左，z軸垂直于手指平面，在開合動作過程中手指的直線運動主要是沿著z軸方向，而轉動主要是繞著x軸，所以z軸的加速度az和繞x軸的角速度wx是開合動作的主分量。因而由az和wx計算出的以上4個指標更能反映動作的規律性。
我們進一步研究了各個規律性指標與UPDRS量表評分的相關性。Pearson相關系數的結果表明，仍然是ApEn_az，ApEn_wx，SampEn_az，SampEn_wx這4個指標與量表的相關性較高，這與方差分析的結果一致。所以，我們就利用這4個相關性較高的指標做出線性回歸模型。回歸模型較好地反映了規律性指標與臨床量表的對應關系。量表得分越高，規律性指標就越大，表明PD患者的手指動作規律性越差。
綜上所述，本文針對帕金森病的運動障礙癥狀，采集手指開合動作的三維加速度信號和三維角速度信號，計算它們的ApEn和SampEn兩個非線性動態指標，并研究了它們在PD患者和健康人之間的差異，以及與臨床上常用的UPDRS量表項的關系。試驗結果表明，兩個指標均能客觀反映出PD患者手指開合動作的規律性，可以作為一種量化方法幫助臨床醫生從規律性的角度對PD患者的運動障礙嚴重程度進行評估。然而，正如本文引言部分所述，對于手部動作的評估，需要綜合考慮幅度、速度和規律性三個方面。本文使用的方法只是評估動作規律性，要想實現全面量化評估，還應結合動作幅度和動作速率的指標，構成一個多維的特征向量，這也是我們未來進一步研究的方向。
0 引言
帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是一種常見于中老年人的神經退行性疾病，靜止性震顫、肌僵直、姿勢平衡障礙以及運動遲緩和運動減少是其四大主征[1]。其中，靜止性震顫、運動遲緩和運動減少是最典型的兩大臨床癥狀，對PD患者的日常生活能力產生極大的影響[2]。然而，由于PD起病隱匿、發展緩慢的特點，使得針對特定癥狀嚴重程度和治療恢復情況的評估成為了一大難題，醫學界仍然沒有相應的儀器投入臨床應用。目前，通用的方法是由臨床醫生根據統一帕金森病評分量表(unified Parkinson’s disease rating scale, UPDRS)的第三部分(運動部分)進行逐項評定，每一項分為0~4級共五個等級，0分正常，4分最差[3]。每一項針對一個特定的運動障礙，其中第23項手指開合測試是對PD患者手部精細運動功能的評定，主要考察運動遲緩和運動減少情況。這種方法簡單易行，對醫療設備條件要求不高，可操作性強，因而臨床應用廣泛。但是，由于對量表評分依據的理解和對患者動作認識的不同等主觀因素，使得醫生的評分經常會有差異，給臨床工作造成一定的困擾。因此，開發一種精確的客觀量化儀器來幫助醫生對PD患者情況進行評定具有廣泛的臨床需求。在生物醫學工程領域，已有一些研究人員在這方面做出了初步嘗試。以手指開合的量化評定為例，Okuno等[4]利用2個加速度傳感器和1個接觸傳感器設計了一套測量系統，測定患者單次動作的時間間隔、平均最大速度和平均最大幅度等指標，他們的研究結果表明單次動作的時間間隔隨UPDRS量表評分的增大而增大，平均最大速度和平均最大幅度都隨UPDRS量表評分的增大而減小。Kim等[5]用動作過程中陀螺儀傳感器輸出的信號計算了4個性能指標，分別為角速度的均方根值、角位移的均方根值、峰值功率和總功率，結果表明4個指標與臨床UPDRS量表評分均有較高的相關性(r=-0.73~-0.80)。在前人的基礎上，Stamatakis等[6]從3軸加速度傳感器信號中提取出18個特征作為輸入，以UPDRS量表評分為標準輸出，訓練Logistic回歸模型，對于不同等級獲得了0.75~0.986的敏感度和0.818~0.959的特異度。
以上研究工作提取不同的指標來量化評估PD患者手指開合動作的完成情況，并且經過試驗驗證均是有效的。但是，由于手指精細動作本身的復雜性，綜合考慮開合幅度、開合速度和動作節律性三個方面才能給出完整的評價。前面的研究更多地關注幅度和速度方面的指標，很少涉及節律性指標。而對于手指開合等此類精細重復動作，患者的節律性變差是一個很重要的考察因素。本文采集手指動作過程中的運動信號，引入在生物醫學領域非常流行的衡量時間序列規律性的兩個非線性指標近似熵(approximate entropy, ApEn)和樣本熵(sample entropy, SampEn)，通過試驗來驗證它們在PD患者和健康人之間的差異，以及PD患者不同級別之間的差異，給出兩個指標與UPDRS量表的相關性。此項研究工作為PD的手指開合測試提供了一種有效的量化評估方法，可以幫助神經科醫生對PD患者的臨床診斷和癥狀進行評估，為治療干預提供客觀依據。
1 方法
1.1 ApEn的計算方法
1991年，Picus等[7]提出了ApEn，用于時間序列規律性的度量。這個指標計算的是序列數據之間關系的總體程度，它的范圍從完全有序到完全隨機。ApEn定義了一個非負數，值越大表示隨機性(不規律性)越強，值越小對應更強的規律性。給定N點的時間序列u(1), …, u(N)，構造向量序列Xm(i)=[u(i), …, u(i+m-1)], i=1, …, N-m+1。這些向量表示的是從第i個點開始的m個連續值。兩個向量之間的距離定義為：它們對應元素的最大絕對差值，即
| $d = \left[ {{X_m}\left( i \right),{X_m}\left( j \right)} \right] = \mathop {\max }\limits_{k = 0, \cdots m - 1} \left| {u\left( {i + k} \right) - u\left( {j + k} \right)} \right|$ |
用向量序列Xm(i), i=1, …, N-m+1構建下面的量，它是所有m點長度的序列與一個模板序列之間的相似性度量，其中r是容忍閾值。
| $\begin{gathered} C_i^m\left( r \right) = \frac{1}{{N - m + 1}} \hfill \\ \left( {no,of\;\;j \leqslant N - m + 1\;\;such\;\;that\;\;d\left[ {{X_m}\left( i \right),{X_m}\left( j \right)} \right] \leqslant r} \right) \hfill \\ \end{gathered} $ |
對每一個Cim(r)取自然對數后再求平均值，得到
| ${\Phi ^m}\left( r \right) = \frac{1}{{N - m + 1}}\sum\limits_{i = 1}^{N - m + 1} {\ln C_i^m\left( r \right)} $ |
令m加1，重復執行以上步驟，得到Φm+1(r)。最后，定義
| $ApEn\left( {m,r,N} \right) = {\Phi ^m}\left( r \right) - {\Phi ^{m + 1}}\left( r \right)$ |
1.2 SampEn的計算方法
ApEn的一個缺點是它在模板匹配時包括了自匹配的情況，從而造成統計結果的有偏性。為了克服這個缺點，Richman等[8]對它進行改進，提出了SampEn的概念。SampEn也有與ApEn相同的3個參數N, m, r。對于N點序列u(1), …, u(N)，同樣構造m點長的向量序列Xm(i)=[u(i), …, u(i+m-1)], i=1, …, N-m+1。與ApEn類似地定義模板匹配個數，但是排除自匹配的情況，
| $\begin{gathered} B_i^m\left( r \right) = \frac{1}{{N - m - 1}} \hfill \\ \left( {no,of\;\;j \leqslant N - m\;\;and\;\;j \ne i\;\;such\;\;that\;\;d\left[ {{X_m}\left( i \right),{X_m}\left( j \right)} \right] \leqslant r} \right) \hfill \\ \end{gathered} $ |
然后，求Bim(r)的平均值
| ${B^m}\left( r \right) = \frac{1}{{N - m}}\sum\limits_{i = 1}^{N - m} {B_i^m\left( r \right)} $ |
相似地，令模板長度加1，分別定義m+1點向量的對應量Aim(r)和Am(r)，
| $\begin{gathered} A_i^m\left( r \right) = \frac{1}{{N - m - 1}} \hfill \\ \left( {no,of\;\;j \leqslant N - m\;\;and\;\;j \ne i\;\;such\;\;that\;\;d\left[ {{X_{m + 1}}\left( i \right),{X_{m + 1}}\left( j \right)} \right] \leqslant r} \right) \hfill \\ \end{gathered} $ |
| ${A^m}\left( r \right) = \frac{1}{{N - m}}\sum\limits_{i = 1}^{N - m} {A_i^m\left( r \right)} $ |
最后，定義樣本熵為條件概率的負自然對數
| $SampEn\left( {m,r,N} \right) = - \ln \frac{{{A^m}\left( r \right)}}{{{B^m}\left( r \right)}}$ |
1.3 參數選擇
從ApEn和SampEn的定義可知，它們的3個參數的含義完全相同。N是序列長度，m是模板長度，r是相似性判據的閾值。典型地，對于臨床數據，序列長度N最小取200，并且要盡量大，因為數據長度越短，ApEn和SampEn都會對參數選擇越敏感。相對來說，SampEn比ApEn的一致性要好。當N值取2 000左右時兩個統計量都展現了較強的穩定性[9]。模板長度m取值為1、2或3，文獻中建議選擇m=2[9]。閾值r設為序列標準差的0.1~0.25倍，典型值為0.2[9-10]。
2 試驗
2.1 試驗設備
試驗采用我們設計的運動信號采集器，它主要由微處理器、2個慣性傳感器單元、Wi-Fi模塊和電源模塊四個部分組成。其中，2個慣性傳感器單元分別用指套套在受試者的拇指和食指的指尖。每個慣性傳感器單元集成了3軸加速度計和3軸陀螺儀，可采集運動過程中的三維加速度信號和三維角速度信號。設備的采樣頻率為100 Hz。為了提高設備的可穿戴性，我們盡量縮小采集器的尺寸(65×38×20 mm3)，并且采用無線網絡通信方式。采集到的數據通過一個無線路由器發送給上位機，上位機軟件接收后把數據存儲在txt文件中。設備由一塊1 000 mAh的可充電鋰電池供電，連續工作時間可達5 h以上。在測試時傳感器的x-y平面與手指表面平行，x軸在手指平面內水平向左，y軸沿手指方向指向手掌，而z軸與手指平面垂直向上，設備外觀及傳感器放置方向如圖 1所示。
圖1
信號采集設備外觀及傳感器敏感軸方向
Figure1.
Appearance of signal acquisition device and the directions of sensitive axes
2.2 試驗對象和試驗設計
試驗共征集38個PD患者(男25、女13)，年齡(57.3±11.7)歲，組成病例組(PD組)；29個年齡匹配的健康人(男17、女12)，年齡(55.8±14.2)歲，作為對照組(CO組)。所有患者均來自安徽省中醫藥大學神經病研究所附屬醫院，并且都按要求簽署了知情同意書。
標準的臨床測試，可以增加評定的可靠性，因此我們采用UPDRS量表第23項規定的手指開合動作測試。試驗時間選擇PD患者上一次服用抗帕金森藥物后的關期，即藥效減退癥狀明顯的狀態。試驗開始前，研究人員指導受試者佩戴好運動信號采集器，用食指和拇指做連續的開合動作，要求張開幅度盡可能大，速度盡可能快。在熟練測試動作后，進行正式測試，持續時間20 s。完成測試后，一名有經驗的神經科醫生獨立對患者的手指開合動作進行量表評分。如表 1所示，列出了UPDRS量表第23項的評估標準和各級對應的樣本數。
表1
UPDRS量表第23項的評估標準及樣本數
Table1.
Evaluation standard of UPDRS 23 item and the sample number
2.3 數據處理和統計分析
人體運動信號主要集中于0~20 Hz頻帶內，因此首先讓原始信號通過截止頻率為30 Hz的低通濾波器，濾除高頻噪聲。通過對原始信號波形的觀察，我們發現食指的信號比拇指的信號更能反映開合動作的完成情況，所以選擇食指的6個運動信號進行計算。用均值和標準差(x±s)對濾波后的信號進行歸一化處理。統一截取長度為N=2 000的信號，計算6個信號的ApEn和SampEn，計算過程中參數取經驗值m=2，r=0.2。以上數據處理和指標計算過程都使用科學計算軟件MATLAB 2012b完成。
接下來，對所得數據進行統計分析。首先，使用t檢驗對PD組和CO組的差異性進行比較，判斷ApEn和SampEn兩個指標用在區分PD患者和健康人的手指開合規律性是否有效。然后，對于PD患者分級的比較，使用5個水平的單因素方差分析ANOVA，比較每一個UPDRS量表分級下樣本的ApEn和SampEn值有沒有統計學差異。
最后，用相關分析考察UPDRS量表分數與各樣本ApEn和SampEn值的相關性，進而以每個樣本的UPDRS量表 23項評分為因變量，以ApEn和SampEn值分別為自變量，做出單變量線性回歸模型[11-12]。統計分析過程使用SPSS 19.0軟件完成，檢驗水平設為0.05。
3 試驗結果
3.1 PD組和CO組的對比
如表 2所示為PD組和CO組的t檢驗結果。計算指標共12個，符號分別表示三維加速度信號ax，ay，az的ApEn值和SampEn值，以及三維角速度信號wx，wy，wz的ApEn值和SampEn值。計算結果以均值±標準差(x±s)的形式列出。如表 2所示，對于每一個指標，都有CO組的均值小于PD組的均值，且均有P＜0.05，表明兩組結果的差異具有統計學意義。
表2
PD組和CO組的ApEn和SampEn值比較
Table2.
Comparison of ApEn and SampEn values between PD group and CO group
3.2 PD組的方差分析結果
用單因素方差分析檢驗不同等級樣本的ApEn和SampEn值是否有差異，方差分析的5個水平對應UPDRS量表的5個等級。由SPSS軟件生成的方差分析結果如表 3所示。表中只列出了F檢驗的統計量值和顯著性水平P值。從結果可知，除ApEn_ax，ApEn_ay，SampEn_ax以外，其他9個指標的均值在等級之間的差異均存在統計學意義。而且，由方差分析的原理，F統計量越大，組間變異越大于組內變異。可以看到，4個指標ApEn_az，ApEn_wx，SampEn_az，SampEn_wx的F統計量明顯大于其余指標的F統計量，說明這4個指標在各個等級的組間變異更加明顯。對這4個指標進一步進行兩兩比較也證實了這個結果。
表3
單因素方差分析結果
Table3.
Result of single factor variance analysis
3.3 相關性分析與線性回歸
各個規律性指標與UPDRS量表評分的相關性如表 4所示。表中列出了Pearson相關系數以及相應的檢驗P值，可以看出ApEn_az，ApEn_wx，SampEn_az，SampEn_wx 4個指標與UPDRS量表評分在統計學意義下有較高的正相關性，相關系數均大于0.8。也就是說，UPDRS量表評分越高的PD患者(即手指開合動作完成度越差，運動障礙癥狀越重)，其對應的以上4個指標值越大；反之，量表評分越低(運動障礙癥狀越輕)，其對應的4個指標越小。圖 2是這4個指標與量表評分的線性回歸結果，回歸模型為y=ax+b，其中自變量x依次為以上4個指標，因變量y為量表評分，a和b分別為自變量系數和常數項。圖中實線為擬合直線，虛線為它們的95%置信區間的上界和下界。
表4
各指標與UPDRS量表評分的相關系數
Table4.
Correlation coefficients of each index and UPDRS score
圖2
線性回歸擬合的直線以及置信區間
Figure2.
Fitting line and confidence interval of linear regression
4 討論
從PD組和CO組的對比結果可以看出，健康人的手指開合信號的ApEn和SampEn均值比PD患者的相應指標更小。由1.1和1.2小節的方法描述可知，ApEn和SampEn值越小，對應時間序列的規律性越強，因此說明健康人比PD患者的動作規律性更好。這一結果符合臨床經驗和前人的研究結果[13]，即PD患者的手指開合動作規律性較健康人變差，表現為早衰和間歇性的停頓。另外，從兩組數據的標準差來看，患者的ApEn和SampEn值范圍與正常人有一定交叉，并沒有完全分開。這可以解釋為兩個原因，一方面，部分PD受試者的手部運動障礙癥狀沒有或較輕(UPDRS第23項得分為0或1)，他們做手指開合動作基本不受影響，所以由這部分樣本計算出的值可能與CO組的值較為接近。另一方面，在測試過程中存在某些客觀因素，如周圍環境干擾、受試者心理緊張、疲勞、藥物依然有效使癥狀減輕等，都可能對結果造成一定影響。
在PD組和CO組對比之后，我們又對PD組內各個等級之間進行了比較，使用的統計工具是單因素方差分析。結果表明，ApEn_az，ApEn_wx，SampEn_az和SampEn_wx4個指標在等級之間的差異具有統計學意義。這可能是由于傳感器在受試者指尖放置的方向造成的。由2.1小節試驗設備描述可知，x軸在手指平面內水平向左，z軸垂直于手指平面，在開合動作過程中手指的直線運動主要是沿著z軸方向，而轉動主要是繞著x軸，所以z軸的加速度az和繞x軸的角速度wx是開合動作的主分量。因而由az和wx計算出的以上4個指標更能反映動作的規律性。
我們進一步研究了各個規律性指標與UPDRS量表評分的相關性。Pearson相關系數的結果表明，仍然是ApEn_az，ApEn_wx，SampEn_az，SampEn_wx這4個指標與量表的相關性較高，這與方差分析的結果一致。所以，我們就利用這4個相關性較高的指標做出線性回歸模型。回歸模型較好地反映了規律性指標與臨床量表的對應關系。量表得分越高，規律性指標就越大，表明PD患者的手指動作規律性越差。
綜上所述，本文針對帕金森病的運動障礙癥狀，采集手指開合動作的三維加速度信號和三維角速度信號，計算它們的ApEn和SampEn兩個非線性動態指標，并研究了它們在PD患者和健康人之間的差異，以及與臨床上常用的UPDRS量表項的關系。試驗結果表明，兩個指標均能客觀反映出PD患者手指開合動作的規律性，可以作為一種量化方法幫助臨床醫生從規律性的角度對PD患者的運動障礙嚴重程度進行評估。然而，正如本文引言部分所述，對于手部動作的評估，需要綜合考慮幅度、速度和規律性三個方面。本文使用的方法只是評估動作規律性，要想實現全面量化評估，還應結合動作幅度和動作速率的指標，構成一個多維的特征向量，這也是我們未來進一步研究的方向。
