聚氨酯材料具有良好的生物相容性、血液相容性、力學性能、耐疲勞性和可加工性，一直以來都是備受關注的生物醫用材料。利用靜電紡絲技術制備的聚氨酯纖維能夠較好地模擬天然細胞外基質（ECMs）結構，種子細胞可較好地黏附和增殖，滿足組織修復和重建的要求。本綜述旨在通過介紹靜電紡聚氨酯纖維在骨組織工程、皮膚組織工程、神經組織工程、血管組織工程和心臟組織工程方面的研究進展，幫助研究人員深入了解靜電紡聚氨酯纖維在組織工程和再生醫學中的實際應用。
引用本文： 焦恩祥, 孫子茹, 胥美虹, 吳則, 劉元標, 郭愷, 任桂瑩, 張海軍, 劉百超. 靜電紡聚氨酯纖維在組織工程領域中的研究進展. 生物醫學工程學雜志, 2024, 41(4): 840-847. doi: 10.7507/1001-5515.202305051 復制
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0 引言
聚氨酯具有優異的機械性能、可加工性、柔韌性、抗血栓性和良好的生物相容性[1]，是最受歡迎的生物醫用高分子材料之一。靜電紡絲技術利用高電壓差使聚合物溶液攜帶電荷，當聚合物溶液從噴嘴噴射到接收器上時，可以生成厚度可控且具有不同形貌和孔隙度的納米纖維膜或支架[2]。紡絲纖維薄膜的多孔三維網絡與天然組織的細胞外基質結構具有高度相似性[3-4]，利于細胞附著和增殖。此外，靜電紡絲技術具有設備簡單、成本效益高、技術成熟等優點，已廣泛應用于科研和工業生產領域。
靜電紡納米纖維的形貌與紡絲液性質、工藝參數等因素密切相關。在靜電紡絲過程中，適當的溶液濃度和黏度是獲得均一納米纖維材料的關鍵，隨著溶液濃度的增大，纖維的直徑會隨之增大，而黏度過大，則會導致纖維的直徑分布不均勻[5]。此外，靜電紡絲只有達到閾值電壓才能生成纖維，閾值電壓在紡絲過程中會導致溶液中電荷的顯著差異；通過增加電壓和調控電荷值，可以減少纖維中液滴和小珠的形成[6-7]。此外，噴嘴尖端與收集器之間的距離是控制纖維直徑及形貌的關鍵因素。一般而言，當距離較小時，纖維在到達接收器前沒有足夠的時間凝固，會形成平均直徑較大的纖維，甚至出現串珠狀形貌；隨著距離增大，纖維在飛行過程中時間變長，射流拉伸程度增加，溶劑揮發效果變好，得到的纖維直徑變小[7]。因此，選擇適當的溶液濃度、工藝參數可獲得理想的纖維結構。根據目標組織和組織周圍環境設計的具有最佳孔徑的靜電紡納米纖維支架，可提供適當的細胞環境來促進新組織的形成、重塑和整合。
組織工程應用醫學、生物學和工程學的原理，開發用于恢復、維持及提高受損傷組織和器官功能的生物學替代物[8]。近年來，組織工程支架作為細胞生長輸送營養及排泄代謝產物的三維多孔結構的細胞載體[9]，國內外科研工作者對此做了大量的探索，其中靜電紡絲技術被認為是最有用的技術之一。利用靜電紡絲技術制備的聚氨酯納米纖維具有與人體相近的機械強度、熱穩定性和生物可降解性，且與人體組織細胞外基質相似，可以有效促進細胞的黏附、生長和增殖，促進組織和器官的修復[10]。本文主要介紹了靜電紡聚氨酯纖維在骨組織工程、皮膚組織工程、神經組織工程、血管組織工程和心臟組織工程等方面的研究進展和應用。
1 骨組織工程
靜電紡骨組織支架被廣泛用于誘導周圍骨組織的自然生長，修復由骨質疏松癥、創傷和骨骼疾病引起的骨損傷問題。相比大多數聚合物，聚氨酯具有良好的生物相容性、較好的機械性能和抗血栓性。但是，由于聚氨酯的導電性差，不能有效地刺激成骨細胞的分化，從而限制了它在骨組織工程中的應用。因此大量研究者嘗試通過復合導電填料來改善導電性。此外，無機納米材料的加入或功能化修飾，還有利于改善聚氨酯的機械性能、生物礦化和抗凝等性能。
Shrestha等[11]采用靜電紡絲技術制備了聚氨酯/氧化鋅-功能化多壁碳納米管生物活性支架。微量的ZnO可以賦予電紡支架良好的抗菌活性，而功能化的碳納米管具有骨刺激性質，有利于促進成骨細胞前體細胞（MC3T3-E1）的成骨分化；此外，相比純的聚氨酯支架，聚氨酯/氧化鋅-功能化多壁碳納米管（0.4 wt%）電紡生物支架在拉伸應力、生物礦化和生物相容性方面也表現出顯著的改善。因此，這種新型的多功能電紡纖維支架是一種有前景的骨誘導生物材料。為了改善支架的物理機械性能和成骨生物活性，Ghorai等[12]通過在納米羥基磷灰石（nano hydroxyapatite，nHA）中摻入了微量（0.15 wt%）的羧基化多壁碳納米管（carboxylated multi-walled carbon nanotubes，CCNT）獲得混合納米材料CCNTH，然后采用原位技術將CCNTH引入聚合物中，并通過靜電紡絲技術制得骨組織支架，制備流程圖如圖1所示。結果表明，CCNT的摻入不僅使納米纖維支架的抗拉強度和硬度分別提高了94.5%和173.6%，而且促進了骨傳導細胞的黏附和擴散，表現出良好的細胞相容性和骨再生效果。Tang等[13]受天然骨組織內源性電場的啟發，采用靜電紡絲技術制備了具有良好電活性的苯胺三聚體改性的聚氨酯纖維薄膜。研究表明，苯胺三聚體可以通過恢復電生理微環境，調節細胞特定位點行為，清除細胞內過量的活性氧，提高細胞內Ca2+濃度，從而促進細胞增殖和成骨細胞分化。
此外，可以通過改善親水性來改善聚氨酯的生物相容性和抗凝血性能。Jaganathan等[14]采用靜電紡絲法制備了由聚氨酯、橄欖油、蜂蜜和蜂膠組成的納米纖維復合支架。接觸角測試結果表明，聚氨酯/橄欖油紡絲纖維支架具有疏水性，而聚氨酯/橄欖油/蜂蜜/蜂膠支架則具有親水性。與純聚氨酯和聚氨酯/橄欖油復合支架相比，聚氨酯/橄欖油/蜂蜜/蜂膠納米復合支架的凝血時間明顯延長，抗凝血性能得到明顯改善；并且復合支架還具有優異的機械性能和良好的生物相容性，可以滿足人體骨組織支架的性能要求。此外，該研究組還開發了一種以聚氨酯與玉米油、印楝油混合物為基礎的靜電紡絲支架[15]，得到了與聚氨酯/橄欖油/蜂蜜/蜂膠納米復合支架同樣的效果。
2 皮膚組織工程
皮膚作為抵御病原體的屏障，一旦發生損傷，病原體的聚積將會導致創面感染[16]。真皮置換治療方法不僅成本高，還伴有感染后糜爛的風險[17]。因此，需要開發一種經濟、可靠的皮膚替代物來滿足臨床需求。理想的皮膚替代物需要滿足天然皮膚的仿生結構和生物學功能[18]。通過靜電紡絲技術制備的厚度可控和高比表面積的多孔纖維支架，可有效促進上皮細胞的增殖和新組織的形成[19-20]，同時，具有高比表面積的靜電紡聚氨酯纖維可為抗菌類藥物的負載提供豐富的活性位點，進而提高它在皮膚組織修復中的應用前景。
Chen等[21]采用靜電紡絲技術制備了含有莫匹羅星的聚氨酯纖維傷口敷料。Kirby-Bauer Disc法測試結果表明共混聚氨酯纖維具有良好的金黃色葡萄球菌抗菌作用。此外，藥物釋放研究表明，共混纖維在第三天的釋放量超過90%，可有效控制前期感染問題。因此，莫匹羅星修飾的聚氨酯纖維在燒傷早期的感染控制以及加速傷口愈合方面具有潛在應用價值。此外，Sheikholeslam等[22]利用靜電紡絲技術制備了一種聚氨酯/明膠可生物降解的支架，制備過程如圖2所示。結果表明，將20 wt%的聚氨酯引入明膠支架可顯著提高支架的抗降解性、屈服強度和伸長率。同時，細胞可在支架上附著、增殖，不會引起免疫排斥反應。20天后，巨噬細胞數量明顯降低，生成少量的肌成纖維細胞。總的來說，聚氨酯/明膠復合支架可以作為脫細胞外基質的皮膚替代品，為未來與皮膚祖細胞共同改進皮膚再生支架提供了理論基礎。
Wan等[23]通過共靜電紡絲技術制備了S-亞硝化角蛋白/聚氨酯/明膠復合型傷口敷料。結果表明，S-亞硝化角蛋白作為一種NO生物大分子供體，具有較低的毒性和優于小分子供體的穩定性；此外，復合傷口敷料具有良好的生物相容性和生物活性，可有效促進皮膚的愈合。為改善聚氨酯納米纖維敷料的潤濕性，Sofi等[24]采用水熱沉淀法將魚膠原蛋白分子涂覆在聚氨酯纖維上，具體制備過程如圖3所示。結果表明10 wt%膠原蛋白修飾的聚氨酯納米纖維，可以有效促進成纖維細胞的黏附、生長和增殖，從而促進皮膚組織的修復。因此，魚膠原蛋白修飾的聚氨酯納米纖維作為皮膚修復的復合基質具有一定的應用潛力。
3 神經組織工程
周圍神經缺損作為神經創傷患者常見的臨床疾病，嚴重時會影響大腦與肌肉和器官的交流能力，導致自主運動障礙、感覺功能障礙和自主神經功能障礙等癥狀[25]。靜電紡聚氨酯纖維支架具有一定的生物相容性、合適的機械性能、高彈性以及柔韌性和延伸性，將聚氨酯纖維支架與其他功能性材料復合，表面修飾生物黏附蛋白或其功能替代物，纖維支架與治療藥物相結合等策略是治療周圍神經損傷的有效方法。
Shrestha等[26]采用靜電紡絲技術制備了聚氨酯/絲素蛋白/功能化多壁碳納米管的纖維支架材料，功能化多壁碳納米管的加入增強了材料表面的生物電活性，定向排列的纖維支架有利于許旺細胞和大鼠嗜鉻細胞瘤細胞的黏附、增殖和分化，引導神經突沿著纖維定向生長。Thampi等[27]首先通過靜電紡絲技術制備了隨機排列的聚碳酸酯聚氨酯/炭黑纖維薄膜，然后利用電噴涂技術將氧化石墨烯涂覆在導電纖維薄膜表面，提高了其孔隙率、粘彈性和彈性模量，但對纖維薄膜的表面電導率基本沒有影響。氧化石墨烯和聚L-賴氨酸提供的物理化學信號可以促進神經突的生長；動物實驗表明，導電纖維膜表面的氧化石墨烯層有利于大鼠嗜鉻細胞瘤細胞的附著和增殖，在促進定向神經突生長方面具有獨特優勢。Nasab等[28]采用靜電紡絲技術制備了聚氨酯、聚氨酯/膠原蛋白和聚氨酯/膠原蛋白/納米生物玻璃三種新型神經導管。結果表明，納米生物玻璃的加入有利于軸突從近端向遠端生長，因此，聚氨酯/膠原蛋白/納米生物玻璃導管可有效促進周圍神經再生，達到良好的坐骨神經修復效果；此外，該神經導管還具有良好的物理化學性能、生物相容性和生物降解性。Alipour等[29]通過雙噴頭靜電紡絲技術制備了含有芬戈莫德的聚氨酯/聚己內酯/明膠纖維支架。研究表明，復合纖維的直徑、機械性能、降解率和吸水行為都在神經應用的適用范圍內，表明制備的纖維支架具有促進神經軸突再生的潛力。細胞活性評價結果表明，聚氨酯/聚己內酯/明膠/0.01%芬戈莫德組的細胞存活率高于其他對照組，證明負載芬戈莫德的聚氨酯/聚己內酯/明膠支架在促進周圍神經再生方面具有良好的潛力。
4 血管組織工程
人工血管作為可以與內皮細胞和平滑肌細胞結合的血管替代物[30]，廣泛用于常見心血管疾病的臨床干預中，如周圍血管搭橋、心臟搭橋和慢性腎病的血液透析等[31]。近些年，國內外科研工作者利用靜電紡絲技術在改善機械性能、構建仿生結構和制備多層血管移植物方面做出了大量探索。
為提高血管支架的機械性能，Abdal-hay等[32]在聚己內酯噴塑管上靜電紡絲聚氨酯，然后60 ℃熱交聯實現了雙相管狀支架的制備，制備過程如圖4所示。結果表明，雙相支架的抗拉強度和彈性模量由（4.5 ± 1.72）MPa和（45 ± 15）MPa顯著提高至（67.5 ± 2.4）MPa和（1 039 ± 81.8）MPa；縫合保留力、破裂壓力和順應性也均得到改善。MTT法結果表明細胞存活率接近100%，雙相管狀支架無細胞毒性。靜電紡絲聯合熱交聯技術被證明是一種有效的制造技術，可以推廣到其他雙相靜電紡絲支架中。
Post等[33]利用靜電紡絲技術開發了一種多層血管移植物，制備過程如圖5所示。聚氨酯外層與人體血管具有良好的順應性匹配度，聚乙二醇水凝膠內層具有良好的抗血栓性和促進內皮化作用；此外，水凝膠通過與N-乙烯基吡咯烷酮共聚合引入犧牲氫鍵提高了斷裂能，可以在縫合過程中抵抗損傷，解決了水凝膠顆粒在縫合時從移植物的水凝膠層中脫落的問題。Zhang等[34]利用同軸靜電紡絲技術制備了一種以聚氨酯為芯、明膠為殼的同軸結構小口徑人工血管。采用EDC-NHS體系對同軸纖維血管膜進行了共價交聯，交聯后人工血管的應力和彈性模量增加，伸長率降低，破裂壓力最大可以達到（2 844.55 ± 272.65）mm Hg。同時，在包埋實驗中各時間點同軸組血管壁的細胞數量均顯著高于非同軸組（P < 0.001），表明制備的人工血管具有良好的血管重構性能。
5 心臟組織工程
心肌梗死是世界范圍內患者心力衰竭的主要原因，由于心臟的再生能力非常有限，需要制備具有生物活性的仿生人體組織支架修復心肌的損傷問題[35]。靜電紡聚氨酯納米纖維雖然具有優異的機械性能和仿生的細胞外基質結構，但在調控活性氧（reactive oxygen species，ROS）濃度和生物電活性方面存在不足，因此，目前研究主要通過結構設計和復合導電物質來改善聚氨酯補片修復心臟的性能。
心肌梗死等疾病的病理進程與組織中過量的ROS密切相關，因此及時有效地消除組織中過量的ROS并抑制炎癥微環境對促進組織修復再生具有重要意義。Yao等[36]以聚己內酯二醇為軟段、六亞甲基二異氰酸酯為硬段以及具有ROS可降解性能的擴鏈劑為原料，合成了一種生物可降解的ROS響應性聚氨酯，并將甲基潑尼松龍溶于聚氨酯溶液中通過靜電紡絲加工為纖維補片，合成方案如圖6所示。ROS響應性聚氨酯和ROS響應性聚氨酯/甲基潑尼松龍纖維補片均能有效地清除DPPH自由基，表現出良好的抗氧化性能。在心肌梗死后的大鼠體內植入ROS響應性聚氨酯和ROS響應性聚氨酯/甲基潑尼松龍纖維補片，比植入無響應性的聚氨酯纖維補片聚氨酯能夠更好地保護心肌細胞，減少心肌細胞在心肌梗死早期（24 h內）的死亡。植入纖維補片28天后，負載甲基潑尼松龍的纖維補片可有效改善心臟功能，包括射血分數升高、梗死面積縮小、梗死區域血管生成等。因此，制備的ROS響應性聚氨酯纖維補片在心肌梗死后的治療中表現出良好的治療效果，可以為心肌梗死疾病或其他高濃度ROS類相關疾病的治療提供新的思路。
心臟貼片的電活性有利于改善心肌梗死區功能。Ahmadi等[37]采用靜電紡絲-噴霧聯合技術制備了多種隨機排列的聚氨酯/殼聚糖/碳納米管復合納米纖維支架。結果表明，碳納米管噴涂在靜電紡絲納米纖維上可以賦予支架電活性，該靜電紡絲納米纖維支架表現出良好的生物相容性，可以有效支持細胞的附著和增殖，表明該支架在心臟貼片領域具有較大的應用潛力。Feng等[38]利用靜電紡絲技術精確制備了聚氨酯/聚苯胺/氧化硅亞微米纖維貼片。聚氨酯具有良好的柔韌性，聚苯胺和氧化硅可以協同改善聚氨酯紡絲纖維的導電性能，通過對材料體系的精確設計，可以得到一種具有良好柔韌性、導電性能和自黏附性的亞微米纖維貼片。持續的供氧對于心臟組織的功能和存活至關重要，Ahmad等[39]以聚氨酯和膠原蛋白為原料，輔以脂肪來源的干細胞外泌體，通過靜電紡絲技術制備了一種能釋放氧氣的抗氧化納米纖維雙層心臟貼片，雙層心臟貼片的制備與評價示意圖如圖7所示。在體外條件下，心臟貼片以雙層靜電紡纖維支架、膠原蛋白和外泌體的形式支持細胞生長、存活并促進血管生成；此外，心臟貼片具有生物相容性，不會引起免疫反應。在大鼠心肌梗死模型中，心臟貼片通過改善血管生成和降低氧化應激顯著減輕了心肌中的氧化應激和纖維化現象，該釋氧抗氧化雙層心臟貼片為治療心肌梗死提供了一種候選治療方法。
6 結語
靜電紡絲作為一種新技術，受到了眾多領域研究者的關注，尤其是在組織工程領域。利用靜電紡絲技術制備的聚氨酯纖維紡絲支架具有生物相容性好、表面積大、孔隙率高等特點，天然的細胞外基質仿生結構有利于細胞黏附以及營養物質滲入，可用于骨、皮膚、神經、血管和心臟等組織工程領域。然而，靜電紡絲技術在制備組織工程支架方面雖然已經取得了一定進展，但目前采用該項技術制備的聚氨酯纖維支架大部分仍處于動物實驗階段，難以應用于臨床。靜電紡聚氨酯纖維的技術關鍵在于調控纖維的直徑和形貌、溶液的濃度和黏度、靜電力與溶液表面張力的平衡以及紡絲過程中的一些參數控制，例如電壓、噴絲器與收集器之間的距離、聚合物溶液的進料速度等都會影響纖維的直徑和形貌。上述因素會對纖維材料的制備效果產生較大影響，導致在產業化方面可能存在生產效率較低、質量不穩定等缺點。此外，針對不同組織的生物學特征，通過對結構調控和功能化修飾來匹配目標細胞或組織，從而引入纖維支架的特定應用，是靜電紡聚氨酯纖維研究的主要發展方向。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：焦恩祥、孫子茹和胥美虹負責撰寫論文初稿；張海軍負責指導和修改；焦恩祥、吳則、郭愷、劉元標和任桂瑩參與修改；劉百超負責審校。
0 引言
聚氨酯具有優異的機械性能、可加工性、柔韌性、抗血栓性和良好的生物相容性[1]，是最受歡迎的生物醫用高分子材料之一。靜電紡絲技術利用高電壓差使聚合物溶液攜帶電荷，當聚合物溶液從噴嘴噴射到接收器上時，可以生成厚度可控且具有不同形貌和孔隙度的納米纖維膜或支架[2]。紡絲纖維薄膜的多孔三維網絡與天然組織的細胞外基質結構具有高度相似性[3-4]，利于細胞附著和增殖。此外，靜電紡絲技術具有設備簡單、成本效益高、技術成熟等優點，已廣泛應用于科研和工業生產領域。
靜電紡納米纖維的形貌與紡絲液性質、工藝參數等因素密切相關。在靜電紡絲過程中，適當的溶液濃度和黏度是獲得均一納米纖維材料的關鍵，隨著溶液濃度的增大，纖維的直徑會隨之增大，而黏度過大，則會導致纖維的直徑分布不均勻[5]。此外，靜電紡絲只有達到閾值電壓才能生成纖維，閾值電壓在紡絲過程中會導致溶液中電荷的顯著差異；通過增加電壓和調控電荷值，可以減少纖維中液滴和小珠的形成[6-7]。此外，噴嘴尖端與收集器之間的距離是控制纖維直徑及形貌的關鍵因素。一般而言，當距離較小時，纖維在到達接收器前沒有足夠的時間凝固，會形成平均直徑較大的纖維，甚至出現串珠狀形貌；隨著距離增大，纖維在飛行過程中時間變長，射流拉伸程度增加，溶劑揮發效果變好，得到的纖維直徑變小[7]。因此，選擇適當的溶液濃度、工藝參數可獲得理想的纖維結構。根據目標組織和組織周圍環境設計的具有最佳孔徑的靜電紡納米纖維支架，可提供適當的細胞環境來促進新組織的形成、重塑和整合。
組織工程應用醫學、生物學和工程學的原理，開發用于恢復、維持及提高受損傷組織和器官功能的生物學替代物[8]。近年來，組織工程支架作為細胞生長輸送營養及排泄代謝產物的三維多孔結構的細胞載體[9]，國內外科研工作者對此做了大量的探索，其中靜電紡絲技術被認為是最有用的技術之一。利用靜電紡絲技術制備的聚氨酯納米纖維具有與人體相近的機械強度、熱穩定性和生物可降解性，且與人體組織細胞外基質相似，可以有效促進細胞的黏附、生長和增殖，促進組織和器官的修復[10]。本文主要介紹了靜電紡聚氨酯纖維在骨組織工程、皮膚組織工程、神經組織工程、血管組織工程和心臟組織工程等方面的研究進展和應用。
1 骨組織工程
靜電紡骨組織支架被廣泛用于誘導周圍骨組織的自然生長，修復由骨質疏松癥、創傷和骨骼疾病引起的骨損傷問題。相比大多數聚合物，聚氨酯具有良好的生物相容性、較好的機械性能和抗血栓性。但是，由于聚氨酯的導電性差，不能有效地刺激成骨細胞的分化，從而限制了它在骨組織工程中的應用。因此大量研究者嘗試通過復合導電填料來改善導電性。此外，無機納米材料的加入或功能化修飾，還有利于改善聚氨酯的機械性能、生物礦化和抗凝等性能。
Shrestha等[11]采用靜電紡絲技術制備了聚氨酯/氧化鋅-功能化多壁碳納米管生物活性支架。微量的ZnO可以賦予電紡支架良好的抗菌活性，而功能化的碳納米管具有骨刺激性質，有利于促進成骨細胞前體細胞（MC3T3-E1）的成骨分化；此外，相比純的聚氨酯支架，聚氨酯/氧化鋅-功能化多壁碳納米管（0.4 wt%）電紡生物支架在拉伸應力、生物礦化和生物相容性方面也表現出顯著的改善。因此，這種新型的多功能電紡纖維支架是一種有前景的骨誘導生物材料。為了改善支架的物理機械性能和成骨生物活性，Ghorai等[12]通過在納米羥基磷灰石（nano hydroxyapatite，nHA）中摻入了微量（0.15 wt%）的羧基化多壁碳納米管（carboxylated multi-walled carbon nanotubes，CCNT）獲得混合納米材料CCNTH，然后采用原位技術將CCNTH引入聚合物中，并通過靜電紡絲技術制得骨組織支架，制備流程圖如圖1所示。結果表明，CCNT的摻入不僅使納米纖維支架的抗拉強度和硬度分別提高了94.5%和173.6%，而且促進了骨傳導細胞的黏附和擴散，表現出良好的細胞相容性和骨再生效果。Tang等[13]受天然骨組織內源性電場的啟發，采用靜電紡絲技術制備了具有良好電活性的苯胺三聚體改性的聚氨酯纖維薄膜。研究表明，苯胺三聚體可以通過恢復電生理微環境，調節細胞特定位點行為，清除細胞內過量的活性氧，提高細胞內Ca2+濃度，從而促進細胞增殖和成骨細胞分化。
此外，可以通過改善親水性來改善聚氨酯的生物相容性和抗凝血性能。Jaganathan等[14]采用靜電紡絲法制備了由聚氨酯、橄欖油、蜂蜜和蜂膠組成的納米纖維復合支架。接觸角測試結果表明，聚氨酯/橄欖油紡絲纖維支架具有疏水性，而聚氨酯/橄欖油/蜂蜜/蜂膠支架則具有親水性。與純聚氨酯和聚氨酯/橄欖油復合支架相比，聚氨酯/橄欖油/蜂蜜/蜂膠納米復合支架的凝血時間明顯延長，抗凝血性能得到明顯改善；并且復合支架還具有優異的機械性能和良好的生物相容性，可以滿足人體骨組織支架的性能要求。此外，該研究組還開發了一種以聚氨酯與玉米油、印楝油混合物為基礎的靜電紡絲支架[15]，得到了與聚氨酯/橄欖油/蜂蜜/蜂膠納米復合支架同樣的效果。
2 皮膚組織工程
皮膚作為抵御病原體的屏障，一旦發生損傷，病原體的聚積將會導致創面感染[16]。真皮置換治療方法不僅成本高，還伴有感染后糜爛的風險[17]。因此，需要開發一種經濟、可靠的皮膚替代物來滿足臨床需求。理想的皮膚替代物需要滿足天然皮膚的仿生結構和生物學功能[18]。通過靜電紡絲技術制備的厚度可控和高比表面積的多孔纖維支架，可有效促進上皮細胞的增殖和新組織的形成[19-20]，同時，具有高比表面積的靜電紡聚氨酯纖維可為抗菌類藥物的負載提供豐富的活性位點，進而提高它在皮膚組織修復中的應用前景。
Chen等[21]采用靜電紡絲技術制備了含有莫匹羅星的聚氨酯纖維傷口敷料。Kirby-Bauer Disc法測試結果表明共混聚氨酯纖維具有良好的金黃色葡萄球菌抗菌作用。此外，藥物釋放研究表明，共混纖維在第三天的釋放量超過90%，可有效控制前期感染問題。因此，莫匹羅星修飾的聚氨酯纖維在燒傷早期的感染控制以及加速傷口愈合方面具有潛在應用價值。此外，Sheikholeslam等[22]利用靜電紡絲技術制備了一種聚氨酯/明膠可生物降解的支架，制備過程如圖2所示。結果表明，將20 wt%的聚氨酯引入明膠支架可顯著提高支架的抗降解性、屈服強度和伸長率。同時，細胞可在支架上附著、增殖，不會引起免疫排斥反應。20天后，巨噬細胞數量明顯降低，生成少量的肌成纖維細胞。總的來說，聚氨酯/明膠復合支架可以作為脫細胞外基質的皮膚替代品，為未來與皮膚祖細胞共同改進皮膚再生支架提供了理論基礎。
Wan等[23]通過共靜電紡絲技術制備了S-亞硝化角蛋白/聚氨酯/明膠復合型傷口敷料。結果表明，S-亞硝化角蛋白作為一種NO生物大分子供體，具有較低的毒性和優于小分子供體的穩定性；此外，復合傷口敷料具有良好的生物相容性和生物活性，可有效促進皮膚的愈合。為改善聚氨酯納米纖維敷料的潤濕性，Sofi等[24]采用水熱沉淀法將魚膠原蛋白分子涂覆在聚氨酯纖維上，具體制備過程如圖3所示。結果表明10 wt%膠原蛋白修飾的聚氨酯納米纖維，可以有效促進成纖維細胞的黏附、生長和增殖，從而促進皮膚組織的修復。因此，魚膠原蛋白修飾的聚氨酯納米纖維作為皮膚修復的復合基質具有一定的應用潛力。
3 神經組織工程
周圍神經缺損作為神經創傷患者常見的臨床疾病，嚴重時會影響大腦與肌肉和器官的交流能力，導致自主運動障礙、感覺功能障礙和自主神經功能障礙等癥狀[25]。靜電紡聚氨酯纖維支架具有一定的生物相容性、合適的機械性能、高彈性以及柔韌性和延伸性，將聚氨酯纖維支架與其他功能性材料復合，表面修飾生物黏附蛋白或其功能替代物，纖維支架與治療藥物相結合等策略是治療周圍神經損傷的有效方法。
Shrestha等[26]采用靜電紡絲技術制備了聚氨酯/絲素蛋白/功能化多壁碳納米管的纖維支架材料，功能化多壁碳納米管的加入增強了材料表面的生物電活性，定向排列的纖維支架有利于許旺細胞和大鼠嗜鉻細胞瘤細胞的黏附、增殖和分化，引導神經突沿著纖維定向生長。Thampi等[27]首先通過靜電紡絲技術制備了隨機排列的聚碳酸酯聚氨酯/炭黑纖維薄膜，然后利用電噴涂技術將氧化石墨烯涂覆在導電纖維薄膜表面，提高了其孔隙率、粘彈性和彈性模量，但對纖維薄膜的表面電導率基本沒有影響。氧化石墨烯和聚L-賴氨酸提供的物理化學信號可以促進神經突的生長；動物實驗表明，導電纖維膜表面的氧化石墨烯層有利于大鼠嗜鉻細胞瘤細胞的附著和增殖，在促進定向神經突生長方面具有獨特優勢。Nasab等[28]采用靜電紡絲技術制備了聚氨酯、聚氨酯/膠原蛋白和聚氨酯/膠原蛋白/納米生物玻璃三種新型神經導管。結果表明，納米生物玻璃的加入有利于軸突從近端向遠端生長，因此，聚氨酯/膠原蛋白/納米生物玻璃導管可有效促進周圍神經再生，達到良好的坐骨神經修復效果；此外，該神經導管還具有良好的物理化學性能、生物相容性和生物降解性。Alipour等[29]通過雙噴頭靜電紡絲技術制備了含有芬戈莫德的聚氨酯/聚己內酯/明膠纖維支架。研究表明，復合纖維的直徑、機械性能、降解率和吸水行為都在神經應用的適用范圍內，表明制備的纖維支架具有促進神經軸突再生的潛力。細胞活性評價結果表明，聚氨酯/聚己內酯/明膠/0.01%芬戈莫德組的細胞存活率高于其他對照組，證明負載芬戈莫德的聚氨酯/聚己內酯/明膠支架在促進周圍神經再生方面具有良好的潛力。
4 血管組織工程
人工血管作為可以與內皮細胞和平滑肌細胞結合的血管替代物[30]，廣泛用于常見心血管疾病的臨床干預中，如周圍血管搭橋、心臟搭橋和慢性腎病的血液透析等[31]。近些年，國內外科研工作者利用靜電紡絲技術在改善機械性能、構建仿生結構和制備多層血管移植物方面做出了大量探索。
為提高血管支架的機械性能，Abdal-hay等[32]在聚己內酯噴塑管上靜電紡絲聚氨酯，然后60 ℃熱交聯實現了雙相管狀支架的制備，制備過程如圖4所示。結果表明，雙相支架的抗拉強度和彈性模量由（4.5 ± 1.72）MPa和（45 ± 15）MPa顯著提高至（67.5 ± 2.4）MPa和（1 039 ± 81.8）MPa；縫合保留力、破裂壓力和順應性也均得到改善。MTT法結果表明細胞存活率接近100%，雙相管狀支架無細胞毒性。靜電紡絲聯合熱交聯技術被證明是一種有效的制造技術，可以推廣到其他雙相靜電紡絲支架中。
Post等[33]利用靜電紡絲技術開發了一種多層血管移植物，制備過程如圖5所示。聚氨酯外層與人體血管具有良好的順應性匹配度，聚乙二醇水凝膠內層具有良好的抗血栓性和促進內皮化作用；此外，水凝膠通過與N-乙烯基吡咯烷酮共聚合引入犧牲氫鍵提高了斷裂能，可以在縫合過程中抵抗損傷，解決了水凝膠顆粒在縫合時從移植物的水凝膠層中脫落的問題。Zhang等[34]利用同軸靜電紡絲技術制備了一種以聚氨酯為芯、明膠為殼的同軸結構小口徑人工血管。采用EDC-NHS體系對同軸纖維血管膜進行了共價交聯，交聯后人工血管的應力和彈性模量增加，伸長率降低，破裂壓力最大可以達到（2 844.55 ± 272.65）mm Hg。同時，在包埋實驗中各時間點同軸組血管壁的細胞數量均顯著高于非同軸組（P < 0.001），表明制備的人工血管具有良好的血管重構性能。
5 心臟組織工程
心肌梗死是世界范圍內患者心力衰竭的主要原因，由于心臟的再生能力非常有限，需要制備具有生物活性的仿生人體組織支架修復心肌的損傷問題[35]。靜電紡聚氨酯納米纖維雖然具有優異的機械性能和仿生的細胞外基質結構，但在調控活性氧（reactive oxygen species，ROS）濃度和生物電活性方面存在不足，因此，目前研究主要通過結構設計和復合導電物質來改善聚氨酯補片修復心臟的性能。
心肌梗死等疾病的病理進程與組織中過量的ROS密切相關，因此及時有效地消除組織中過量的ROS并抑制炎癥微環境對促進組織修復再生具有重要意義。Yao等[36]以聚己內酯二醇為軟段、六亞甲基二異氰酸酯為硬段以及具有ROS可降解性能的擴鏈劑為原料，合成了一種生物可降解的ROS響應性聚氨酯，并將甲基潑尼松龍溶于聚氨酯溶液中通過靜電紡絲加工為纖維補片，合成方案如圖6所示。ROS響應性聚氨酯和ROS響應性聚氨酯/甲基潑尼松龍纖維補片均能有效地清除DPPH自由基，表現出良好的抗氧化性能。在心肌梗死后的大鼠體內植入ROS響應性聚氨酯和ROS響應性聚氨酯/甲基潑尼松龍纖維補片，比植入無響應性的聚氨酯纖維補片聚氨酯能夠更好地保護心肌細胞，減少心肌細胞在心肌梗死早期（24 h內）的死亡。植入纖維補片28天后，負載甲基潑尼松龍的纖維補片可有效改善心臟功能，包括射血分數升高、梗死面積縮小、梗死區域血管生成等。因此，制備的ROS響應性聚氨酯纖維補片在心肌梗死后的治療中表現出良好的治療效果，可以為心肌梗死疾病或其他高濃度ROS類相關疾病的治療提供新的思路。
心臟貼片的電活性有利于改善心肌梗死區功能。Ahmadi等[37]采用靜電紡絲-噴霧聯合技術制備了多種隨機排列的聚氨酯/殼聚糖/碳納米管復合納米纖維支架。結果表明，碳納米管噴涂在靜電紡絲納米纖維上可以賦予支架電活性，該靜電紡絲納米纖維支架表現出良好的生物相容性，可以有效支持細胞的附著和增殖，表明該支架在心臟貼片領域具有較大的應用潛力。Feng等[38]利用靜電紡絲技術精確制備了聚氨酯/聚苯胺/氧化硅亞微米纖維貼片。聚氨酯具有良好的柔韌性，聚苯胺和氧化硅可以協同改善聚氨酯紡絲纖維的導電性能，通過對材料體系的精確設計，可以得到一種具有良好柔韌性、導電性能和自黏附性的亞微米纖維貼片。持續的供氧對于心臟組織的功能和存活至關重要，Ahmad等[39]以聚氨酯和膠原蛋白為原料，輔以脂肪來源的干細胞外泌體，通過靜電紡絲技術制備了一種能釋放氧氣的抗氧化納米纖維雙層心臟貼片，雙層心臟貼片的制備與評價示意圖如圖7所示。在體外條件下，心臟貼片以雙層靜電紡纖維支架、膠原蛋白和外泌體的形式支持細胞生長、存活并促進血管生成；此外，心臟貼片具有生物相容性，不會引起免疫反應。在大鼠心肌梗死模型中，心臟貼片通過改善血管生成和降低氧化應激顯著減輕了心肌中的氧化應激和纖維化現象，該釋氧抗氧化雙層心臟貼片為治療心肌梗死提供了一種候選治療方法。
6 結語
靜電紡絲作為一種新技術，受到了眾多領域研究者的關注，尤其是在組織工程領域。利用靜電紡絲技術制備的聚氨酯纖維紡絲支架具有生物相容性好、表面積大、孔隙率高等特點，天然的細胞外基質仿生結構有利于細胞黏附以及營養物質滲入，可用于骨、皮膚、神經、血管和心臟等組織工程領域。然而，靜電紡絲技術在制備組織工程支架方面雖然已經取得了一定進展，但目前采用該項技術制備的聚氨酯纖維支架大部分仍處于動物實驗階段，難以應用于臨床。靜電紡聚氨酯纖維的技術關鍵在于調控纖維的直徑和形貌、溶液的濃度和黏度、靜電力與溶液表面張力的平衡以及紡絲過程中的一些參數控制，例如電壓、噴絲器與收集器之間的距離、聚合物溶液的進料速度等都會影響纖維的直徑和形貌。上述因素會對纖維材料的制備效果產生較大影響，導致在產業化方面可能存在生產效率較低、質量不穩定等缺點。此外，針對不同組織的生物學特征，通過對結構調控和功能化修飾來匹配目標細胞或組織，從而引入纖維支架的特定應用，是靜電紡聚氨酯纖維研究的主要發展方向。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：焦恩祥、孫子茹和胥美虹負責撰寫論文初稿；張海軍負責指導和修改；焦恩祥、吳則、郭愷、劉元標和任桂瑩參與修改；劉百超負責審校。
