引用本文： 唐露, 楊立川, 趙宇亮. 丙型病毒性肝炎相關性冷球蛋白血癥二例. 華西醫學, 2014, 29(7): 1394-1396. doi: 10.7507/1002-0179.20140427 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《華西醫學》版權所有，未經授權不得轉載、改編
1 病例介紹
病例 1?女，44 歲。因“反復皮疹3+年，發現尿蛋白升高15 d ”于2013 年5 月入院。3+年前患者無明顯誘因出現雙下肢大片皮疹，直徑約2 mm，皮疹對稱分布，水腫，突起于皮膚表面，部分融合，伴滲出性紅斑，局部皮溫增高，無破潰及脫屑，無明顯瘙癢，無日光照射后加重表現。3+年來皮疹反復，并出現眼瞼及顏面腫脹，以晨起時明顯，活動后緩解，無雙下肢水腫。15 d前在當地醫院皮膚科住院，查尿常規示：尿蛋白定性（+++），隱血（++）。既往史：2012年7月外院診斷為“丙型病毒性肝炎（HCV）”。體格檢查：生命體征平穩，神志清楚，慢性病容，心肺腹查體未見明顯異常，雙下肢輕度水腫，可見大片散在紅色及暗紅色皮疹，直徑約2～4 mm，高出皮面，壓之不褪色。相關檢查：2012年7月HCV RNA 7.00×105 copies/mL，免疫球蛋白IgM 5 500.00 mg/L，補體成分C3 0.636 0 g/L，補體成分C4 0.032 0 g/L，類風濕因子（RF）4 150.00 U/mL，抗核抗體（ANA）（±）。2013年5月血常規、肝腎功未見明顯異常，尿常規：尿蛋白定性（+），紅細胞93/HP，小便異常紅細胞百分率100%，24 h尿蛋白量1.79 g/24 h，尿κ輕鏈0.039 9 g/L，尿λ輕鏈 ＜0.050 0 g/L，冷球蛋白：陽性，IgM 6 880.00 mg/L，為單克隆性，C3 0.504 0 g/L，C4 0.031 7 g/L，RF 4 900.00 U/mL，ANA、抗可溶性抗原抗體（ENA）、抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）均為陰性，高精度HCV病毒載量2.06×107 copies/mL。腎活體組織檢查（活檢）考慮：腎小球呈彌漫性毛細血管內增生性腎小球腎炎改變。行骨髓穿刺示：克隆性B淋巴細胞增殖性疾病，考慮邊緣帶來源。住院期間先后予以保腎、抗過敏、干擾（商品名：安福隆）300萬U皮下注射隔日等治療，干擾素治療5 d后患者未訴特殊不適，一般情況可，予以出院，囑院外繼續使用干擾素治療。
病例 2?女，60歲。因“反復雙下肢及顏面部水腫2+年，上腹部疼痛1周”于2013 年9 月入院。患者于2+年前無明顯誘因出現雙下肢及顏面部水腫，雙下肢水腫呈凹陷性，當地醫院查尿常規：尿蛋白（+++），尿隱血（+++）。予以金水寶等保腎治療后，患者水腫情況消失。復查小便常規：隱血（-），蛋白（+）。出院后患者反復出現雙下肢及顏面部水腫，自行服用金水寶等治療，未予以重視。1周前，患者于夜間無明顯誘因出現上腹部疼痛，呈持續性隱痛，伴有大汗、反酸噯氣、發熱（最高至39℃），無放射痛，無惡心嘔吐等不適。當地醫院予以阿托品、果膠鉍等治療后患者疼痛好轉，患者為求進一步治療到我院就診。既往史：2007年我院診斷為“慢性HCV”。入院查體：生命體征平穩，神志清楚，慢性病容，心肺查體無明顯異常。劍下輕壓痛，無反跳痛。雙下肢中度水腫。背部皮膚可見約4 cm散在紅色皮疹，突出表面，壓之不褪色。相關檢查：谷丙轉氨酶96 U/L，谷草轉氨酶42 U/L，總蛋白45.2 g/L，白蛋白31.1 g/L；腎功能無明顯異常；高精度HCV RNA 6.83×106 copies/mL； 小便常規：尿蛋白定性（+），紅細胞32 /HP，24 h尿蛋白量1.05 g；冷球蛋白：陽性，IgM 4 500.00 mg/L，C3 0.518 0 g/L，C4 0.041 1 g/L，RF 331.00 U/mL，ENA、ANA、ANCA均為陰性。行骨髓穿刺示：克隆性B淋巴細胞增殖性疾病，考慮邊緣帶來源。住院期間，予以保肝、保腎等治療，擬予進一步治療，患者要求出院，予以辦理。
2 討論
HCV相關性冷球蛋白血癥臨床較少見，表現多種多樣，易誤診。本文報道2例以皮膚、腎功能、血液系統損害為主要表現的HCV相關性冷球蛋白血癥的臨床資料并結合文獻復習，以期為其診斷提供更多資料。
冷球蛋白是人類血清中一組特殊的免疫球蛋白，在遇冷的條件下沉淀，遇熱則溶解。冷球蛋白通常分為3型：Ⅰ型：單一的單克隆免疫球蛋白組成，可為IgM、IgG、IgA或本瓊斯蛋白；Ⅱ型：單克隆免疫球蛋白（IgM 或IgG或IgA）和多克隆免疫球蛋白（主要是IgG）混合組成，其中IgM具有RF活性且能與IgG的Fc段結合；Ⅲ型：混合多克隆型，約占總數的50%，由多株多克隆的免疫球蛋白組成IgM-IgG、IgM-IgG-IgA 等復合物，均具有RF活性[1]。即混合型冷球蛋白血癥包括Ⅱ型和Ⅲ型冷球蛋白血癥。混合型冷球蛋白血癥與多種疾病相關，如：免疫系統、腫瘤、感染性疾病等。混合型冷球蛋白血癥是最為常見的HCV感染肝外表現之一[2]。HCV感染者血液中冷球蛋白陽性率達19%～50%，而混合型冷球蛋白血癥的發病率隨HCV感染病程的延長而增加[3, 4]。
2.1 發病機制
HCV是單股正鏈的RNA病毒，核糖體通過進入HCV 5’非編碼區端的內部核糖體進入位點將HCV基因組翻譯成1個聚蛋白前體。該蛋白前體在宿主和病毒蛋白酶的裂解作用下產生至少10個蛋白質，其排列順序如下：核心蛋白（C），包膜蛋白1（E1），E2，p7，非結構蛋白2（NS2），NS3，NS4A，NS4B，NS5A，NS5B。E2蛋白是免疫反應的主要目標。HCV通過E2包膜蛋白和B淋巴細胞的CD81亞基結合，并使其活化，從而活化的B淋巴細胞產生多克隆冷球蛋白，優勢的B細胞克隆產生大量的具有RF活性的IgM。
2.2 臨床特點
HCV感染相關性冷球蛋白血癥的臨床表現多種多樣，僅少數患者有明顯血管炎的表現。90%的患者很少或者根本就無明顯的臨床癥狀，易漏診。
2.2.1 皮膚表現
皮膚是最容易受損害的器官[5]。混合型冷球蛋白血癥的皮膚表現輕重程度不一，可表現為紫癜、瘀斑、潰瘍等。紫癜常為主要表現，通常位于肢體遠端，高出皮面，大小不等，最初顏色為鮮紅，逐漸變暗再褪色。表明存在炎性反應及出血。病理改變為小血管免疫復合物性血管炎。部分患者皮膚活檢可查到HCV核心抗原。
2.2.2 腎臟表現
腎臟損害常繼發于長期的HCV感染。HCV相關的冷球蛋白血癥發生腎臟損害的約占1/3，主要為Ⅱ型冷球蛋白血癥[6]。約10%～27%混合型冷球蛋白血癥有腎臟損害的臨床癥狀[7]。臨床表現多種多樣，可有無癥狀性血尿、蛋白尿，出現腎炎綜合征、腎病綜合征、不同程度的腎功能不全，并可能發展為少尿性急性腎功能衰竭。多數患者出現不易控制的高血壓。HCV感染腎臟病變可為膜增殖性腎小球腎炎、膜性腎小球腎炎、腎小管間質炎等[8]。臨床上HCV感染相關的腎臟損害最為常見的是Ⅰ型膜增生性腎小球腎炎，多與混合型冷球蛋白血癥有關。腎活檢腎小球毛細血管沉積的免疫復合物主要有C3、IgG和IgM，IgM具有RF。
2.2.3 神經系統表現
HCV相關的冷球蛋白血癥引起的神經系統損害主要為周圍神經損害。周圍神經病變患者與血中存在的抗神經節苷脂抗體和抗硫脂抗體有關。引起的周圍神經病可為亞急性對稱或非對稱性的感覺或感覺運動神經元病。最常見的是亞急性對稱性末梢神經病變。主要表現是手足部的感覺異常，如麻木、皮膚瘙癢、燒灼感、針刺感等。Taieb等[9]對22 例HCV感染相關性冷球蛋白血癥周圍神經病的資料進行的回顧總結發現，所有患者的肌電圖均呈現軸索性損害改變。
2.2.4 淋巴瘤
流行病學調查證明，非霍奇金淋巴瘤（NHL）與HCV感染有關，在所有B淋巴細胞性非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）中，HCV相關的B-NHL占重要比例。長期持續性HCV感染，較長的冷球蛋白血癥病史，可能轉變為低度惡性的B-NHL，很少有發展至彌漫性大細胞型B-NHL。臨床表現除淋巴結受累外，約65%的患者表現為肝臟、唾液腺等淋巴結外器官受累[10]。不常見的部位還有胃黏膜，即所謂的黏膜相關淋巴組織淋巴瘤[11]。若患者出現持續性發熱、貧血（排除其他原因）、淋巴結病等繼發癥狀，可作為HCV感染相性冷球蛋白血癥低度惡性B-NHL的一個預測因素。
2.2.5 其他器官的損害
如關節痛、關節炎、干燥綜合征、慢性肝炎表現、心包炎、肺纖維化等。HCV感染相關性冷球蛋白血癥的臨床表現多種多樣，需提高警惕，避免漏診。
2.3 診斷
目前HCV感染相關性冷球蛋白血癥缺乏統一的診斷標準，意大利冷球蛋白血癥研究組提出聯合血清學與臨床、病理學指標的混合型冷球蛋白血癥建議性診斷標準（表 1）。
表1
混合型冷球蛋白血癥患者建議性診斷標準
確診混合型冷球蛋白血癥標準：血清混合性冷球蛋白（和C4降低）+紫癜+白細胞破碎型血管炎；血清混合性冷球蛋白（和C4降低）+2個次要臨床癥狀+2個次要血清學或病理學指標。疑似診斷混合型冷球蛋白血癥標準：混合性冷球蛋白或C4降低+1個次要臨床癥狀+1個次要血清學指標或病理學指標；紫癜和（或）白細胞破碎型血管炎+1個次要臨床癥狀+1個次要血清學指標或病理學指標；2個次要臨床癥狀+2個次要血清學指標或病理學指標。原發或繼發性混合型冷球蛋白血癥診斷標準：主要根據診斷混合型冷球蛋白血癥時是否存在已知疾病（感染性疾病、免疫性疾病或腫瘤）。
2.4 治療
對有癥狀的HCV感染相關性冷球蛋白血癥的治療，以抗病毒治療為主。對于此類患者的最佳抗病毒治療方案尚無明確的治療指南推薦，但采用普通慢性HCV感染者相同的療法可能是合理的。目前多采用的治療方案是聚乙二醇干擾素（PEG-IFN-α）聯和利巴韋林，抗病毒療程則需根據患者感染HCV的類型及HCV RNA轉陰的情況決定。若HCV RNA基因為1型，或HCV RNA定量≥2×106 copies/mL者，可治療至12周時檢測HCV RNA，再根據檢查結果再考慮停藥或繼續治療；若HCV RNA基因為非1型，和（或）HCV RNA定量＜2×106 copies/mL 者，治療時間為24周。PEG-IFN-α和利巴韋林聯合治療能取得較好的近期和遠期療效。PEG-IFN-α可以緩解混合型冷球蛋白血癥的多種臨床癥狀，同時也會加重冷球蛋白血癥相關的血管炎表現。利巴韋林主要通過腎臟代謝，不及時清除體外，易產生溶血，可引起嚴重的腎功能損害，使用時需謹慎。已存在腎功能損害的患者使用利巴韋林時，應根據藥物的血漿濃度進行調整（10～15 μmol/L），若腎小球濾過率＜50 mL/（min·1.73 m2），不建議使用利巴韋林。
對癥狀較輕的HCV感染相關性冷球蛋白血癥患者，如伴有紫癜、關節痛、周圍感覺神經病變或輕度腎損害，抗病毒治療可改善臨床癥狀。同時避免寒冷，避免長時間坐、立，避免攝入抗原飲食。對于紫癜和關節炎，可使用低劑量的激素對癥治療。治療神經性疼痛可包括營養神經、抗抑郁藥和抗驚厥藥。
有明顯混合型冷球蛋白血癥癥狀的患者，如廣泛血管炎、較重的運動神經病、重度腎臟疾病等，是使用大劑量糖皮質激素的指征，也可結合細胞毒性藥物（常使用環磷酰胺）治療改善急性期癥狀、減少冷球蛋白的產生。但糖皮質激素可能會使HCV進一步復制，而長時間使用環磷酰胺也可加重HCV感染，促進肝病的惡化。因此在使用糖皮質激素時應注意癥狀控制后減量，檢測患者肝功及HCV病毒復制情況。糖皮質激素、細胞毒性藥物配合血漿置換術，可清除循環性的冷球蛋白、毒素、炎性介質，暫時改善較重的臨床癥狀。當對細胞毒藥物產生抵抗或不能耐受時，可使用利妥昔單抗。利妥昔單抗更能選擇性控制RF陽性B淋巴細胞克隆產生冷球蛋白。利妥昔單抗用于改善HCV相關性冷球蛋白血癥所致系統性血管炎癥狀的治療安全有效。急性癥狀得到控制后，應繼續行抗HCV治療。
對抗病毒治療不能耐受或存在禁忌或治療無應答者，按照臨床表現的嚴重程度，治療應當個體化。
1 病例介紹
病例 1?女，44 歲。因“反復皮疹3+年，發現尿蛋白升高15 d ”于2013 年5 月入院。3+年前患者無明顯誘因出現雙下肢大片皮疹，直徑約2 mm，皮疹對稱分布，水腫，突起于皮膚表面，部分融合，伴滲出性紅斑，局部皮溫增高，無破潰及脫屑，無明顯瘙癢，無日光照射后加重表現。3+年來皮疹反復，并出現眼瞼及顏面腫脹，以晨起時明顯，活動后緩解，無雙下肢水腫。15 d前在當地醫院皮膚科住院，查尿常規示：尿蛋白定性（+++），隱血（++）。既往史：2012年7月外院診斷為“丙型病毒性肝炎（HCV）”。體格檢查：生命體征平穩，神志清楚，慢性病容，心肺腹查體未見明顯異常，雙下肢輕度水腫，可見大片散在紅色及暗紅色皮疹，直徑約2～4 mm，高出皮面，壓之不褪色。相關檢查：2012年7月HCV RNA 7.00×105 copies/mL，免疫球蛋白IgM 5 500.00 mg/L，補體成分C3 0.636 0 g/L，補體成分C4 0.032 0 g/L，類風濕因子（RF）4 150.00 U/mL，抗核抗體（ANA）（±）。2013年5月血常規、肝腎功未見明顯異常，尿常規：尿蛋白定性（+），紅細胞93/HP，小便異常紅細胞百分率100%，24 h尿蛋白量1.79 g/24 h，尿κ輕鏈0.039 9 g/L，尿λ輕鏈 ＜0.050 0 g/L，冷球蛋白：陽性，IgM 6 880.00 mg/L，為單克隆性，C3 0.504 0 g/L，C4 0.031 7 g/L，RF 4 900.00 U/mL，ANA、抗可溶性抗原抗體（ENA）、抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）均為陰性，高精度HCV病毒載量2.06×107 copies/mL。腎活體組織檢查（活檢）考慮：腎小球呈彌漫性毛細血管內增生性腎小球腎炎改變。行骨髓穿刺示：克隆性B淋巴細胞增殖性疾病，考慮邊緣帶來源。住院期間先后予以保腎、抗過敏、干擾（商品名：安福隆）300萬U皮下注射隔日等治療，干擾素治療5 d后患者未訴特殊不適，一般情況可，予以出院，囑院外繼續使用干擾素治療。
病例 2?女，60歲。因“反復雙下肢及顏面部水腫2+年，上腹部疼痛1周”于2013 年9 月入院。患者于2+年前無明顯誘因出現雙下肢及顏面部水腫，雙下肢水腫呈凹陷性，當地醫院查尿常規：尿蛋白（+++），尿隱血（+++）。予以金水寶等保腎治療后，患者水腫情況消失。復查小便常規：隱血（-），蛋白（+）。出院后患者反復出現雙下肢及顏面部水腫，自行服用金水寶等治療，未予以重視。1周前，患者于夜間無明顯誘因出現上腹部疼痛，呈持續性隱痛，伴有大汗、反酸噯氣、發熱（最高至39℃），無放射痛，無惡心嘔吐等不適。當地醫院予以阿托品、果膠鉍等治療后患者疼痛好轉，患者為求進一步治療到我院就診。既往史：2007年我院診斷為“慢性HCV”。入院查體：生命體征平穩，神志清楚，慢性病容，心肺查體無明顯異常。劍下輕壓痛，無反跳痛。雙下肢中度水腫。背部皮膚可見約4 cm散在紅色皮疹，突出表面，壓之不褪色。相關檢查：谷丙轉氨酶96 U/L，谷草轉氨酶42 U/L，總蛋白45.2 g/L，白蛋白31.1 g/L；腎功能無明顯異常；高精度HCV RNA 6.83×106 copies/mL； 小便常規：尿蛋白定性（+），紅細胞32 /HP，24 h尿蛋白量1.05 g；冷球蛋白：陽性，IgM 4 500.00 mg/L，C3 0.518 0 g/L，C4 0.041 1 g/L，RF 331.00 U/mL，ENA、ANA、ANCA均為陰性。行骨髓穿刺示：克隆性B淋巴細胞增殖性疾病，考慮邊緣帶來源。住院期間，予以保肝、保腎等治療，擬予進一步治療，患者要求出院，予以辦理。
2 討論
HCV相關性冷球蛋白血癥臨床較少見，表現多種多樣，易誤診。本文報道2例以皮膚、腎功能、血液系統損害為主要表現的HCV相關性冷球蛋白血癥的臨床資料并結合文獻復習，以期為其診斷提供更多資料。
冷球蛋白是人類血清中一組特殊的免疫球蛋白，在遇冷的條件下沉淀，遇熱則溶解。冷球蛋白通常分為3型：Ⅰ型：單一的單克隆免疫球蛋白組成，可為IgM、IgG、IgA或本瓊斯蛋白；Ⅱ型：單克隆免疫球蛋白（IgM 或IgG或IgA）和多克隆免疫球蛋白（主要是IgG）混合組成，其中IgM具有RF活性且能與IgG的Fc段結合；Ⅲ型：混合多克隆型，約占總數的50%，由多株多克隆的免疫球蛋白組成IgM-IgG、IgM-IgG-IgA 等復合物，均具有RF活性[1]。即混合型冷球蛋白血癥包括Ⅱ型和Ⅲ型冷球蛋白血癥。混合型冷球蛋白血癥與多種疾病相關，如：免疫系統、腫瘤、感染性疾病等。混合型冷球蛋白血癥是最為常見的HCV感染肝外表現之一[2]。HCV感染者血液中冷球蛋白陽性率達19%～50%，而混合型冷球蛋白血癥的發病率隨HCV感染病程的延長而增加[3, 4]。
2.1 發病機制
HCV是單股正鏈的RNA病毒，核糖體通過進入HCV 5’非編碼區端的內部核糖體進入位點將HCV基因組翻譯成1個聚蛋白前體。該蛋白前體在宿主和病毒蛋白酶的裂解作用下產生至少10個蛋白質，其排列順序如下：核心蛋白（C），包膜蛋白1（E1），E2，p7，非結構蛋白2（NS2），NS3，NS4A，NS4B，NS5A，NS5B。E2蛋白是免疫反應的主要目標。HCV通過E2包膜蛋白和B淋巴細胞的CD81亞基結合，并使其活化，從而活化的B淋巴細胞產生多克隆冷球蛋白，優勢的B細胞克隆產生大量的具有RF活性的IgM。
2.2 臨床特點
HCV感染相關性冷球蛋白血癥的臨床表現多種多樣，僅少數患者有明顯血管炎的表現。90%的患者很少或者根本就無明顯的臨床癥狀，易漏診。
2.2.1 皮膚表現
皮膚是最容易受損害的器官[5]。混合型冷球蛋白血癥的皮膚表現輕重程度不一，可表現為紫癜、瘀斑、潰瘍等。紫癜常為主要表現，通常位于肢體遠端，高出皮面，大小不等，最初顏色為鮮紅，逐漸變暗再褪色。表明存在炎性反應及出血。病理改變為小血管免疫復合物性血管炎。部分患者皮膚活檢可查到HCV核心抗原。
2.2.2 腎臟表現
腎臟損害常繼發于長期的HCV感染。HCV相關的冷球蛋白血癥發生腎臟損害的約占1/3，主要為Ⅱ型冷球蛋白血癥[6]。約10%～27%混合型冷球蛋白血癥有腎臟損害的臨床癥狀[7]。臨床表現多種多樣，可有無癥狀性血尿、蛋白尿，出現腎炎綜合征、腎病綜合征、不同程度的腎功能不全，并可能發展為少尿性急性腎功能衰竭。多數患者出現不易控制的高血壓。HCV感染腎臟病變可為膜增殖性腎小球腎炎、膜性腎小球腎炎、腎小管間質炎等[8]。臨床上HCV感染相關的腎臟損害最為常見的是Ⅰ型膜增生性腎小球腎炎，多與混合型冷球蛋白血癥有關。腎活檢腎小球毛細血管沉積的免疫復合物主要有C3、IgG和IgM，IgM具有RF。
2.2.3 神經系統表現
HCV相關的冷球蛋白血癥引起的神經系統損害主要為周圍神經損害。周圍神經病變患者與血中存在的抗神經節苷脂抗體和抗硫脂抗體有關。引起的周圍神經病可為亞急性對稱或非對稱性的感覺或感覺運動神經元病。最常見的是亞急性對稱性末梢神經病變。主要表現是手足部的感覺異常，如麻木、皮膚瘙癢、燒灼感、針刺感等。Taieb等[9]對22 例HCV感染相關性冷球蛋白血癥周圍神經病的資料進行的回顧總結發現，所有患者的肌電圖均呈現軸索性損害改變。
2.2.4 淋巴瘤
流行病學調查證明，非霍奇金淋巴瘤（NHL）與HCV感染有關，在所有B淋巴細胞性非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）中，HCV相關的B-NHL占重要比例。長期持續性HCV感染，較長的冷球蛋白血癥病史，可能轉變為低度惡性的B-NHL，很少有發展至彌漫性大細胞型B-NHL。臨床表現除淋巴結受累外，約65%的患者表現為肝臟、唾液腺等淋巴結外器官受累[10]。不常見的部位還有胃黏膜，即所謂的黏膜相關淋巴組織淋巴瘤[11]。若患者出現持續性發熱、貧血（排除其他原因）、淋巴結病等繼發癥狀，可作為HCV感染相性冷球蛋白血癥低度惡性B-NHL的一個預測因素。
2.2.5 其他器官的損害
如關節痛、關節炎、干燥綜合征、慢性肝炎表現、心包炎、肺纖維化等。HCV感染相關性冷球蛋白血癥的臨床表現多種多樣，需提高警惕，避免漏診。
2.3 診斷
目前HCV感染相關性冷球蛋白血癥缺乏統一的診斷標準，意大利冷球蛋白血癥研究組提出聯合血清學與臨床、病理學指標的混合型冷球蛋白血癥建議性診斷標準（表 1）。
表1
混合型冷球蛋白血癥患者建議性診斷標準
確診混合型冷球蛋白血癥標準：血清混合性冷球蛋白（和C4降低）+紫癜+白細胞破碎型血管炎；血清混合性冷球蛋白（和C4降低）+2個次要臨床癥狀+2個次要血清學或病理學指標。疑似診斷混合型冷球蛋白血癥標準：混合性冷球蛋白或C4降低+1個次要臨床癥狀+1個次要血清學指標或病理學指標；紫癜和（或）白細胞破碎型血管炎+1個次要臨床癥狀+1個次要血清學指標或病理學指標；2個次要臨床癥狀+2個次要血清學指標或病理學指標。原發或繼發性混合型冷球蛋白血癥診斷標準：主要根據診斷混合型冷球蛋白血癥時是否存在已知疾病（感染性疾病、免疫性疾病或腫瘤）。
2.4 治療
對有癥狀的HCV感染相關性冷球蛋白血癥的治療，以抗病毒治療為主。對于此類患者的最佳抗病毒治療方案尚無明確的治療指南推薦，但采用普通慢性HCV感染者相同的療法可能是合理的。目前多采用的治療方案是聚乙二醇干擾素（PEG-IFN-α）聯和利巴韋林，抗病毒療程則需根據患者感染HCV的類型及HCV RNA轉陰的情況決定。若HCV RNA基因為1型，或HCV RNA定量≥2×106 copies/mL者，可治療至12周時檢測HCV RNA，再根據檢查結果再考慮停藥或繼續治療；若HCV RNA基因為非1型，和（或）HCV RNA定量＜2×106 copies/mL 者，治療時間為24周。PEG-IFN-α和利巴韋林聯合治療能取得較好的近期和遠期療效。PEG-IFN-α可以緩解混合型冷球蛋白血癥的多種臨床癥狀，同時也會加重冷球蛋白血癥相關的血管炎表現。利巴韋林主要通過腎臟代謝，不及時清除體外，易產生溶血，可引起嚴重的腎功能損害，使用時需謹慎。已存在腎功能損害的患者使用利巴韋林時，應根據藥物的血漿濃度進行調整（10～15 μmol/L），若腎小球濾過率＜50 mL/（min·1.73 m2），不建議使用利巴韋林。
對癥狀較輕的HCV感染相關性冷球蛋白血癥患者，如伴有紫癜、關節痛、周圍感覺神經病變或輕度腎損害，抗病毒治療可改善臨床癥狀。同時避免寒冷，避免長時間坐、立，避免攝入抗原飲食。對于紫癜和關節炎，可使用低劑量的激素對癥治療。治療神經性疼痛可包括營養神經、抗抑郁藥和抗驚厥藥。
有明顯混合型冷球蛋白血癥癥狀的患者，如廣泛血管炎、較重的運動神經病、重度腎臟疾病等，是使用大劑量糖皮質激素的指征，也可結合細胞毒性藥物（常使用環磷酰胺）治療改善急性期癥狀、減少冷球蛋白的產生。但糖皮質激素可能會使HCV進一步復制，而長時間使用環磷酰胺也可加重HCV感染，促進肝病的惡化。因此在使用糖皮質激素時應注意癥狀控制后減量，檢測患者肝功及HCV病毒復制情況。糖皮質激素、細胞毒性藥物配合血漿置換術，可清除循環性的冷球蛋白、毒素、炎性介質，暫時改善較重的臨床癥狀。當對細胞毒藥物產生抵抗或不能耐受時，可使用利妥昔單抗。利妥昔單抗更能選擇性控制RF陽性B淋巴細胞克隆產生冷球蛋白。利妥昔單抗用于改善HCV相關性冷球蛋白血癥所致系統性血管炎癥狀的治療安全有效。急性癥狀得到控制后，應繼續行抗HCV治療。
對抗病毒治療不能耐受或存在禁忌或治療無應答者，按照臨床表現的嚴重程度，治療應當個體化。
