引用本文： 萬力, 夏敬彪. 狼瘡性腎炎合并肺部多重真菌感染一例. 華西醫學, 2014, 29(11): 2191-2192. doi: 10.7507/1002-0179.20140661 復制
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1 病例介紹
患者?女，44歲。因“畏光并乏力8年，關節疼痛4個月余，發熱伴咽痛半個月余”于2013年1月7日入院。患者8年前因畏光、全身乏力，伴有脫發、顏面及雙下肢皮疹，外院診斷為“過敏性紫癜”，激素治療后好轉。4個月前患者雙手指關節疼痛，外院診斷為“類風濕性關節炎”，口服潑尼松（10 mg/d），癥狀無好轉。2個月前我院門診查血紅蛋白97 g/L，白細胞、血小板正常，尿蛋白（++），血抗核抗體（ANA）、抗ds-DNA陽性，肺部CT提示右上肺結節，診斷系統性紅斑狼瘡（SLE）。患者拒絕住院診治。半個月前出現發熱，體溫39～40℃，伴咽痛、吞咽困難，聲音嘶啞，呼吸困難，咳嗽，咳白色黏痰，外院查血紅蛋白78 g/L，補體C3、C4均下降，痰培養提示酵母樣真菌，予抗炎、抗真菌（氟康唑）、激素等治療，癥狀無緩解，轉我院。個人史及家族史無特殊。體格檢查：體溫39.8℃，血壓130/100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），急性面容，貧血貌，面部輕度水腫，雙顴可見對稱陳舊性紅斑，聲音嘶啞，淺表淋巴結未及腫大，口腔上顎黏膜白斑，咽紅，扁桃體不大，雙下肺可聞及少許細濕性啰音，心率90次/min，律齊，腹部平軟，無壓痛及反跳痛，雙下肢水腫。實驗室檢查：血紅蛋白106 g/L，血小板31×109/L，血沉20 mm/h；血清白蛋白29.03 g/L；甘油三酯11.76 mmol/L；低密度脂蛋白膽固醇1.63 mmol/L；補體C3 0.48 g/L，C4 0.11 g/L；C反應蛋白20.65 mg/L，胱抑素C 2.48 mg/L；ANA陽性（+），抗SSA陽性（+）；尿潛血（+），蛋白（++）；尿蛋白定量3.23 g/24 h；內生肌酐清除率51.46 mL/min；痰涂片細胞學：鱗狀上皮細胞≤10個/低倍視野，白細胞≥25個/低倍視野，未找到真菌；痰培養未見細菌、真菌生長。肺部示CT：① 雙肺感染，雙上肺條片狀病灶；② 心包及左側胸腔少量積液（圖 1a）。
圖1
患者肺部CT像 a. 入院時肺部CT提示左上肺高密度結節病灶 b. 氟康唑治療半個月后，左上肺病灶呈半月形透光區（空氣半月征） c. 伊曲康唑治療20 d后復查，左上肺病灶呈單發性空洞病變，內見球形塊影 d. 伊曲康唑治療后2個月門診復查，病灶實變呈結節狀
結合患者病史及臨床癥狀，有典型面部紅斑、多發關節痛，腎臟、血液系統損害，血清免疫學改變，狼瘡性腎炎（LN）診斷明確，且提示狼瘡活動明顯。患者就診于外院時已開始激素（潑尼松）治療，影像學檢查發現肺部感染，痰培養有酵母樣真菌生長，考慮為肺部細菌、真菌雙重感染，入院后體檢發現口腔內已有典型真菌斑形成，復查CT顯示肺部感染。治療予靜脈滴注甲潑尼龍注射液80 mg/d治療，羥氯喹片0.1 g，3次/d，3%碳酸氫鈉溶液口腔含漱，抗炎（頭孢吡肟+左氧氟沙星）、抗真菌（氟康唑）治療5 d后體溫正常，咳嗽、咽痛、呼吸困難等癥狀好轉，口腔白斑消失，治療有效。10 d后復查肺部CT示：① 雙肺感染部分吸收減少，右上肺、右下肺新增滲出灶；② 右肺新增多發結節影（圖 1b）。血液標本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（GM試驗）和真菌細胞壁成分1，3-β-D葡聚糖抗原（G試驗）檢測均為陽性。治療過程中呼吸道癥狀改善，肺部原有病灶吸收好轉，但出現新發病灶，考慮合并有其他病原菌感染存在，結合肺部病灶典型的新月征、真菌血清學試驗陽性，診斷為侵襲性肺曲霉病（IPA）。治療停用抗生素，甲潑尼龍注射液改為甲潑尼龍片32 mg/d，并口服伊曲康唑液200 mg，2次/d，匹多莫德顆粒0.4 g，1次/d。治療1個月后患者咽痛、咳嗽咳痰癥狀明顯改善，肺部啰音消失，血紅蛋白、血小板、血白蛋白正常，尿蛋白定量減少，復查CT示肺部病灶吸收好轉（圖 1c）。最終診斷：① LN；② IPA；③ 肺部酵母樣真菌感染；④ 口腔真菌感染。繼續隨訪2個月，病情穩定，肺部CT示原病灶逐漸吸收，未見新發病灶形成（圖 1 d）。
2 討論
LN是累及包括腎臟在內的多器官彌漫性自身免疫性疾病，病程較長，患者機體免疫功能低下，激素和免疫抑制劑的使用，提高了患者的生存率，但同時也增加了感染發生率，合并細菌感染者往往使用廣譜抗生素治療，增加了二重感染的幾率。感染是導致SLE患者死亡的重要因素之一。一般細菌和真菌感染在SLE患者中并不少見，余毅等[1]報道LN患者醫院內真菌感染率為12%，菌株一般以念珠菌為主[2]，及時、正規治療后效果較好。但對于細菌同時合并有多重真菌感染，則臨床上少見，因病情復雜，治療難度較大，患者病死率極高。本例患者LN診斷明確，但入院前未能及時正規治療，導致狼瘡活動未控制，全身多器官損害明顯，且合并肺部、口腔等多部位、多重感染。通過體格檢查及相關輔助檢查，及時針對口腔及肺部感染給予抗炎、抗真菌治療，效果明顯，但肺部感染病灶仍有進展，此時血清學檢查及肺部影像學復查給了我們重要提示，高度指向了肺部曲霉菌感染的可能。
根據侵襲性肺部真菌感染診斷標準[3, 4]，本例患者可臨床診斷為IPA：① 入院前已持續使用類固醇激素達4個月，半個月前出現反復發熱38 ℃以上，存在宿主因素；② 咳嗽咳痰、發熱、肺部濕啰音等肺部感染臨床癥狀及體征，經積極抗感染治療，肺部出現新發病灶，肺部CT可見侵襲性肺曲霉菌感染的影像學特征；③ 血液標本GM試驗和G試驗檢測均為陽性。
曲霉菌是一種寄生于土壤的腐生菌，廣泛存在于自然界中，可通過呼吸道侵入患者肺部，LN患者機體免疫力下降或長期使用免疫抑制劑、抗生素等藥物，使侵襲性肺曲霉菌感染的風險大大增加。臨床診斷需結合易感因素、臨床癥狀、用藥情況、影像學及實驗室檢查等多方面綜合判斷，痰液或肺泡灌洗液培養出曲霉菌提供直接證據，但受標本取材及藥物的影響，培養陽性率低。G試驗僅能提示深部真菌感染，無法判定具體菌種。GM試驗對侵襲性曲霉感染的特異性和敏感性均較高，動態監測GM值可作為評價治療效果的參考指標之一[5]，但需注意排除假陽性因素。典型的肺部CT影像學表現[4]可提供重要參考依據：感染早期胸部X線和CT檢查可見胸膜下高密度結節影，病灶周圍可見暈輪征；發病10～15 d后肺實變區液化、壞死，胸部X線和CT檢查可見空腔陰影或新月征。由于大部分患者臨床癥狀并無特異性，且真菌培養時間較長，陽性率偏低，LN合并曲霉菌感染的早期診斷困難，近年來發展起來的多重熒光定量聚合酶鏈式反應檢測不失為一種好的手段，陳明玉等[6]用該法檢測狼瘡患者合并白色念珠菌及黃曲霉菌等深部真菌感染的陽性率及特異度均達到100%，且靈敏度明顯高于真菌培養。
IPA傳統治療使用兩性霉素B，但該藥腎毒性大，目前多選用伊曲康唑治療，危重患者可選用伏立康唑或卡泊芬凈，氟康唑治療無效。本例LN患者存在腎功能受損，不宜使用兩性霉素B，入院后用激素治療LN的同時，使用抗生素治療肺部感染，根據外院真菌培養結果使用氟康唑，發熱好轉，肺部病灶部分吸收，但有新發病灶不斷出現，其中包括左肺上葉“新月征”及空腔陰影。改用伊曲康唑口服，病灶吸收好轉，治療有效，也進一步印證了肺曲霉菌感染的診斷。當部分患者存在肺部基礎疾病，且藥物難以在肺空洞處形成有效濃度，外科手術也是一種重要手段[7]。若診斷困難，存在咯血等癥狀且內科治療無效，以及無法排除腫瘤等疾病的患者，可考慮手術切除病灶，既可明確診斷，同時可達到治療目的。
因此，對于LN等高危患者，應注意預防侵襲性肺部真菌感染，盡量減少長期大劑量使用激素及免疫抑制劑，避免濫用抗生素，可適當使用免疫調節劑，一旦出現肺部感染征象，應引起臨床醫師的高度警惕，除了常見病原菌感染以外，應考慮到一些少見病原菌如真菌、結核菌等感染，甚至腫瘤存在的可能，拓寬診斷思路，盡早完善相關影像學及實驗室檢查，必要時可使用抗真菌藥物經驗性治療，努力尋找病原學證據，針對菌種行靶向治療。
1 病例介紹
患者?女，44歲。因“畏光并乏力8年，關節疼痛4個月余，發熱伴咽痛半個月余”于2013年1月7日入院。患者8年前因畏光、全身乏力，伴有脫發、顏面及雙下肢皮疹，外院診斷為“過敏性紫癜”，激素治療后好轉。4個月前患者雙手指關節疼痛，外院診斷為“類風濕性關節炎”，口服潑尼松（10 mg/d），癥狀無好轉。2個月前我院門診查血紅蛋白97 g/L，白細胞、血小板正常，尿蛋白（++），血抗核抗體（ANA）、抗ds-DNA陽性，肺部CT提示右上肺結節，診斷系統性紅斑狼瘡（SLE）。患者拒絕住院診治。半個月前出現發熱，體溫39～40℃，伴咽痛、吞咽困難，聲音嘶啞，呼吸困難，咳嗽，咳白色黏痰，外院查血紅蛋白78 g/L，補體C3、C4均下降，痰培養提示酵母樣真菌，予抗炎、抗真菌（氟康唑）、激素等治療，癥狀無緩解，轉我院。個人史及家族史無特殊。體格檢查：體溫39.8℃，血壓130/100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），急性面容，貧血貌，面部輕度水腫，雙顴可見對稱陳舊性紅斑，聲音嘶啞，淺表淋巴結未及腫大，口腔上顎黏膜白斑，咽紅，扁桃體不大，雙下肺可聞及少許細濕性啰音，心率90次/min，律齊，腹部平軟，無壓痛及反跳痛，雙下肢水腫。實驗室檢查：血紅蛋白106 g/L，血小板31×109/L，血沉20 mm/h；血清白蛋白29.03 g/L；甘油三酯11.76 mmol/L；低密度脂蛋白膽固醇1.63 mmol/L；補體C3 0.48 g/L，C4 0.11 g/L；C反應蛋白20.65 mg/L，胱抑素C 2.48 mg/L；ANA陽性（+），抗SSA陽性（+）；尿潛血（+），蛋白（++）；尿蛋白定量3.23 g/24 h；內生肌酐清除率51.46 mL/min；痰涂片細胞學：鱗狀上皮細胞≤10個/低倍視野，白細胞≥25個/低倍視野，未找到真菌；痰培養未見細菌、真菌生長。肺部示CT：① 雙肺感染，雙上肺條片狀病灶；② 心包及左側胸腔少量積液（圖 1a）。
圖1
患者肺部CT像 a. 入院時肺部CT提示左上肺高密度結節病灶 b. 氟康唑治療半個月后，左上肺病灶呈半月形透光區（空氣半月征） c. 伊曲康唑治療20 d后復查，左上肺病灶呈單發性空洞病變，內見球形塊影 d. 伊曲康唑治療后2個月門診復查，病灶實變呈結節狀
結合患者病史及臨床癥狀，有典型面部紅斑、多發關節痛，腎臟、血液系統損害，血清免疫學改變，狼瘡性腎炎（LN）診斷明確，且提示狼瘡活動明顯。患者就診于外院時已開始激素（潑尼松）治療，影像學檢查發現肺部感染，痰培養有酵母樣真菌生長，考慮為肺部細菌、真菌雙重感染，入院后體檢發現口腔內已有典型真菌斑形成，復查CT顯示肺部感染。治療予靜脈滴注甲潑尼龍注射液80 mg/d治療，羥氯喹片0.1 g，3次/d，3%碳酸氫鈉溶液口腔含漱，抗炎（頭孢吡肟+左氧氟沙星）、抗真菌（氟康唑）治療5 d后體溫正常，咳嗽、咽痛、呼吸困難等癥狀好轉，口腔白斑消失，治療有效。10 d后復查肺部CT示：① 雙肺感染部分吸收減少，右上肺、右下肺新增滲出灶；② 右肺新增多發結節影（圖 1b）。血液標本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（GM試驗）和真菌細胞壁成分1，3-β-D葡聚糖抗原（G試驗）檢測均為陽性。治療過程中呼吸道癥狀改善，肺部原有病灶吸收好轉，但出現新發病灶，考慮合并有其他病原菌感染存在，結合肺部病灶典型的新月征、真菌血清學試驗陽性，診斷為侵襲性肺曲霉病（IPA）。治療停用抗生素，甲潑尼龍注射液改為甲潑尼龍片32 mg/d，并口服伊曲康唑液200 mg，2次/d，匹多莫德顆粒0.4 g，1次/d。治療1個月后患者咽痛、咳嗽咳痰癥狀明顯改善，肺部啰音消失，血紅蛋白、血小板、血白蛋白正常，尿蛋白定量減少，復查CT示肺部病灶吸收好轉（圖 1c）。最終診斷：① LN；② IPA；③ 肺部酵母樣真菌感染；④ 口腔真菌感染。繼續隨訪2個月，病情穩定，肺部CT示原病灶逐漸吸收，未見新發病灶形成（圖 1 d）。
2 討論
LN是累及包括腎臟在內的多器官彌漫性自身免疫性疾病，病程較長，患者機體免疫功能低下，激素和免疫抑制劑的使用，提高了患者的生存率，但同時也增加了感染發生率，合并細菌感染者往往使用廣譜抗生素治療，增加了二重感染的幾率。感染是導致SLE患者死亡的重要因素之一。一般細菌和真菌感染在SLE患者中并不少見，余毅等[1]報道LN患者醫院內真菌感染率為12%，菌株一般以念珠菌為主[2]，及時、正規治療后效果較好。但對于細菌同時合并有多重真菌感染，則臨床上少見，因病情復雜，治療難度較大，患者病死率極高。本例患者LN診斷明確，但入院前未能及時正規治療，導致狼瘡活動未控制，全身多器官損害明顯，且合并肺部、口腔等多部位、多重感染。通過體格檢查及相關輔助檢查，及時針對口腔及肺部感染給予抗炎、抗真菌治療，效果明顯，但肺部感染病灶仍有進展，此時血清學檢查及肺部影像學復查給了我們重要提示，高度指向了肺部曲霉菌感染的可能。
根據侵襲性肺部真菌感染診斷標準[3, 4]，本例患者可臨床診斷為IPA：① 入院前已持續使用類固醇激素達4個月，半個月前出現反復發熱38 ℃以上，存在宿主因素；② 咳嗽咳痰、發熱、肺部濕啰音等肺部感染臨床癥狀及體征，經積極抗感染治療，肺部出現新發病灶，肺部CT可見侵襲性肺曲霉菌感染的影像學特征；③ 血液標本GM試驗和G試驗檢測均為陽性。
曲霉菌是一種寄生于土壤的腐生菌，廣泛存在于自然界中，可通過呼吸道侵入患者肺部，LN患者機體免疫力下降或長期使用免疫抑制劑、抗生素等藥物，使侵襲性肺曲霉菌感染的風險大大增加。臨床診斷需結合易感因素、臨床癥狀、用藥情況、影像學及實驗室檢查等多方面綜合判斷，痰液或肺泡灌洗液培養出曲霉菌提供直接證據，但受標本取材及藥物的影響，培養陽性率低。G試驗僅能提示深部真菌感染，無法判定具體菌種。GM試驗對侵襲性曲霉感染的特異性和敏感性均較高，動態監測GM值可作為評價治療效果的參考指標之一[5]，但需注意排除假陽性因素。典型的肺部CT影像學表現[4]可提供重要參考依據：感染早期胸部X線和CT檢查可見胸膜下高密度結節影，病灶周圍可見暈輪征；發病10～15 d后肺實變區液化、壞死，胸部X線和CT檢查可見空腔陰影或新月征。由于大部分患者臨床癥狀并無特異性，且真菌培養時間較長，陽性率偏低，LN合并曲霉菌感染的早期診斷困難，近年來發展起來的多重熒光定量聚合酶鏈式反應檢測不失為一種好的手段，陳明玉等[6]用該法檢測狼瘡患者合并白色念珠菌及黃曲霉菌等深部真菌感染的陽性率及特異度均達到100%，且靈敏度明顯高于真菌培養。
IPA傳統治療使用兩性霉素B，但該藥腎毒性大，目前多選用伊曲康唑治療，危重患者可選用伏立康唑或卡泊芬凈，氟康唑治療無效。本例LN患者存在腎功能受損，不宜使用兩性霉素B，入院后用激素治療LN的同時，使用抗生素治療肺部感染，根據外院真菌培養結果使用氟康唑，發熱好轉，肺部病灶部分吸收，但有新發病灶不斷出現，其中包括左肺上葉“新月征”及空腔陰影。改用伊曲康唑口服，病灶吸收好轉，治療有效，也進一步印證了肺曲霉菌感染的診斷。當部分患者存在肺部基礎疾病，且藥物難以在肺空洞處形成有效濃度，外科手術也是一種重要手段[7]。若診斷困難，存在咯血等癥狀且內科治療無效，以及無法排除腫瘤等疾病的患者，可考慮手術切除病灶，既可明確診斷，同時可達到治療目的。
因此，對于LN等高危患者，應注意預防侵襲性肺部真菌感染，盡量減少長期大劑量使用激素及免疫抑制劑，避免濫用抗生素，可適當使用免疫調節劑，一旦出現肺部感染征象，應引起臨床醫師的高度警惕，除了常見病原菌感染以外，應考慮到一些少見病原菌如真菌、結核菌等感染，甚至腫瘤存在的可能，拓寬診斷思路，盡早完善相關影像學及實驗室檢查，必要時可使用抗真菌藥物經驗性治療，努力尋找病原學證據，針對菌種行靶向治療。
