病例介紹　患者，女，69 歲，身高 148 cm，體質量 61 kg，體質量指數 27.8 kg/m²。因“反復雙下肢酸脹疼痛 20⁺年”于 2014 年 5 月 13 日入住四川大學華西醫院內分泌代謝科，診斷為“嚴重骨質疏松癥伴踝骨陳舊性骨折”。4⁺年前（2010 年 1 月）患者因“反復雙下肢酸脹疼痛 20⁺年”入住四川大學華西醫院內分泌代謝科。入院后行骨密度檢查示：腰 1-腰4 的 T 值為–2.9；骨轉換標志物示：血清骨特異性堿性磷酸酶（bone-specific alkaline phosphatase，B-ALP）3.19 μg/L，Ⅰ 型膠原交聯羧基端肽（type Ⅰ collagen cross-linked C-telopeptide，CTX）0.411 ng/mL，N 端中段骨鈣素（N-mid osteocalcin，N-MID）16.7 ng/mL，診斷為骨質疏松癥。于 2010 年 1 月 5 日進行第 1 次唑來膦酸注射液 5 mg 靜脈滴注，1 次/年，抗骨質疏松治療。同時給予阿法骨化醇軟膠囊 0.5 μg 口服，1 次/d；碳酸鈣 D₃ 片 600 mg 口服，1 次/d。輸注唑來膦酸后患者出現發熱，最高溫度 38.8℃，給予藥物及物理降溫，2 d 后體溫恢復正常。經抗骨質疏松治療后，患者雙下肢酸脹疼痛好轉于 2010 年 1 月 11 日出院。出院 4 個月后，患者因便秘自行停用阿法骨化醇軟膠囊和碳酸鈣 D₃ 片。2011 年 2 月、2011 年 11 月患者先后因輕微外傷發生右踝、左踝骨折。2012 年 5 月 18 日患者因“反復雙下肢酸脹疼痛 20⁺年”第 2 次入住四川大學華西醫院內分泌代謝科，診斷為重度骨質疏松癥。骨密度檢查示：腰 1-腰 4 的 T 值為–2.7；血清 B-ALP 9.05 μg/L，CTX 0.130 ng/mL，N-MID 8.5 ng/mL。2012 年 5 月 21 日患者進行第 2 次唑來膦酸注射液 5 mg 靜脈滴注，1 次/年，抗骨質疏松治療。同時給予阿法骨化醇軟膠囊 0.5 μg 口服，1 次/d；碳酸鈣 D₃ 片 600 mg 口服，1 次/d。治療后患者雙下肢酸脹痛較前緩解于 2012 年 5 月 25 日出院。出院 4 個月后，患者再次自行停用阿法骨化醇軟膠囊和碳酸鈣 D3 片。2013 年 5 月 16 日，患者因“反復雙下肢酸脹疼痛 20⁺年，復發 2 個月”再次入住四川大學華西醫院內分泌代謝科，診斷為“嚴重骨質疏松癥伴雙踝骨折”。骨密度檢查示：腰 1-腰 4 的 T 值為–2.6；血清 B-ALP 9.23 μg/L，CTX 0.062 ng/mL，N-MID 10.4 ng/mL。2013 年 5 月 20 日患者進行第 3 次唑來膦酸注射液 5 mg 靜脈滴注，1 次/年，抗骨質疏松治療。同時給予阿法骨化醇軟膠囊 0.5 μg 口服，1 次/d；碳酸鈣 D₃ 片 600 mg 口服，1 次/d。治療后患者雙下肢酸脹痛好轉于 2013 年 5 月 30 日出院。出院后患者間歇性服用阿法骨化醇軟膠囊和碳酸鈣 D₃ 片。2014 年 5 月 13 日患者再次入住四川大學華西醫院內分泌代謝科，診斷為嚴重骨質疏松癥伴踝骨陳舊性骨折。骨密度檢查示：腰 1-腰 4 的 T 值為–2.7，股骨頸的 T 值為–1.7，全髖的 T 值為–0.9；胸腰椎正側位 X 線片示：胸腰椎骨質疏松，退行性變；胸腰椎 MRI 普通掃描示：胸腰椎退變，胸 12-腰 1 椎間盤突出，腰 4-骶 1 椎間盤膨出；血清 B-ALP 9.44 μg/L，CTX 0.119 ng/mL，N-MID 9.4 ng/mL。2014 年 5 月 20 日患者進行了第 4 次抗骨質疏松治療，唑來膦酸注射液 5 mg 靜脈滴注，1 次/年；同時給予阿法骨化醇軟膠囊 0.5 μg，口服，1 次/d；碳酸鈣 D₃ 片 600 mg，口服，1 次/d。輸注唑來膦酸后患者出現雙膝關節酸脹、乏力，雙腕關節橈側局部隱痛、乏力等不適，但無發熱，上述癥狀于輸注后唑來膦酸后第 2 天緩解。經抗骨質疏松治療后，患者雙下肢酸脹痛明顯減輕；血清 B-ALP 8.92 μg/L，CTX 0.06 ng/mL，N-MID 9.9 ng/mL。提示唑來膦酸治療有效，于 2014 年 5 月 23 日出院。患者有高血壓病史 17 年，糖尿病史 7 年，血壓、血糖控制均可。

討論　骨質疏松癥是人類最常見的骨骼疾病，在中老年女性中發病率較高。我國骨質疏松患者至少有 6 994 萬人，其中女性患者超過 5 000 萬人^[1]。美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準用于治療骨質疏松癥的藥物包括：雙膦酸鹽（阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來膦酸等）、降鈣素、雌激素、雷洛昔芬、甲狀旁腺激素（特立帕肽）等。雙膦酸鹽能與骨中羥磷灰石緊密結合附著于骨表面，其長期存在于骨表面的特點延長了作用時間，在停藥后相當長時間內都會具有殘留效應^[2]。雙膦酸鹽治療骨質疏松癥已進行了超過 20 年的大規模的臨床研究，結果表明連續 3 年口服利塞膦酸鈉可以降低 41%～49% 的椎體骨折風險、36% 的非椎體骨折風險^[3]。對于已經發生過椎體骨折的患者，連續 3 年口服阿侖膦酸鈉治療可降低 50% 的椎體骨折和髖部骨折風險^[4]；對于未發生過椎體骨折的患者，可以降低 48% 的椎體骨折風險^[5]。連續 3 年的唑來膦酸輸注可以減少 70% 的椎體骨折風險，41% 的髖部骨折風險和 25% 的非椎體骨折風險^[6]。

雖然目前雙膦酸鹽的長期安全性還處于研究階段，但現有研究表明長期使用雙膦酸鹽具有一定程度的安全風險，如非典型股骨骨折、下頜骨壞死、心房纖顫等較為嚴重的不良反應可能與長期使用雙膦酸鹽有關^[7-9]。另一方面，長期用藥后在骨上積累的雙膦酸鹽造成的殘留效應越發明顯，停藥后患者的骨密度和骨代謝水平能較好的維持。在 3～5 年的初始雙膦酸鹽治療后對患者進行綜合評估，以決定是否停用雙膦酸鹽或進行藥物假期的觀點也逐漸獲得了學者們的認同，并成為了美國骨質疏松防治委員會的推薦方案^[2]。

阿侖膦酸鈉的殘留效應在骨折干預試驗（fracture intervention trial，FIT）系列研究項目中得到了評估，結果表明阿侖膦酸鈉能有效提高患者的骨密度并降低骨折發生的風險^[4-5]。骨折干預試驗長期臨床擴展研究（fracture intervention trial long-term extension，FLEX）是 FIT 研究項目的延續，接受阿侖膦酸鈉治療 4～5 年的患者被重新隨機分為阿侖膦酸鈉組（5 mg/d 或 10 mg/d）和安慰劑組進行為期 5 年的研究^[10]。結果表明：① 繼續使用阿侖膦酸鈉可以顯著降低患者的椎體骨折風險，但是在非椎體骨折方面與安慰劑組比較差異無統計學意義；② 在治療后期降低阿侖膦酸鈉的劑量是可嘗試的方案。FLEX 研究提示患者的椎體骨折風險和患者停止使用阿侖膦酸鈉時的股骨頸骨密度關系較為密切，故股骨頸骨密度 T 值低于–2.5 的患者推薦繼續服藥；股骨頸骨密度 T 值<–2.0 但已經發生過椎體骨折的患者也推薦繼續服藥^[10]。

HORIZON^{[9, 11]}系列研究致力于研究唑來膦酸的長期療效及安全性。目前的研究共分為 3 個階段。第 1 階段，3 年的唑來膦酸-安慰劑隨機雙盲試驗顯示了唑來膦酸對骨質疏松癥的有效性。第 2 階段，將第 1 階段中接受唑來膦酸治療的患者隨機分為兩組，分別在之后的 3 年中繼續接受唑來膦酸治療和服用安慰劑，結果顯示，繼續治療組患者的股骨頸骨密度在 3 年間能維持同一水平，安慰劑組患者的股骨頸骨密度在第 6 年時較第 3 年有輕微下降，但仍高于治療前水平，其骨轉換標志物也有一定程度的升高。安慰劑組患者發生影像學椎體骨折的比例明顯高于繼續治療組，但是其他部位的骨折數量并無顯著差異。第 2 階段的研究結果提示連續 3 年唑來膦酸治療的收益可以在之后的 3 年中得到維持，因此大多數患者可以在 3 年治療期后停止治療進入藥物假期。但對于已有椎骨骨折史，或經治療后股骨頸的T值<–2.5，骨折風險較高的患者應繼續治療，但必須基于長期治療的潛在風險來考慮潛在的益處^[11]。第 3 階段，將第 2 階段連續治療 6 年的患者再次隨機分為兩組，進行第 3 期 3 年的繼續治療/安慰劑組隨機雙盲試驗。骨密度檢測顯示試驗結束時安慰劑組的平均髖部骨密度降低為 1.31%，繼續治療組為 0.54%，兩者都很低，且差異無統計學意義。安慰劑組的骨轉換標志物相比繼續治療組稍有提高。兩組發生骨折的患者都很少。繼續治療組患者心房纖顫的發生率較安慰劑組有小幅增加。第 3 階段試驗結果提示，幾乎所有已接受了 6 年唑來膦酸治療的患者都可以停藥，其藥物假期可達 3 年^[9]。對于癥狀特別嚴重或在雙膦酸鹽治療后緩解不明顯的患者，需要考慮繼續應用雙膦酸鹽，換用其他抗骨質疏松藥物單獨治療或與雙膦酸鹽聯合使用^[12]。上述研究結果表明，大量患者在經歷了 5 年阿侖膦酸鈉或 3 年唑來膦酸治療后可以停止治療進入藥物假期，但對于已有椎骨骨折史，或股骨頸骨密度 T 值<–2.5，骨折風險較高的患者將阿侖膦酸鈉的治療維持到 5 年以上或唑來膦酸的治療維持到 3 年以上可能會帶來一定收益。總的來講，目前對于雙膦酸鹽長期有效性和安全性的研究還處于進行階段，要制定統一的評估標準證據尚不充分，實際工作中還需要根據患者的具體情況進行綜合評估，以確定最適合患者的方案^[2]。

本例患者的基本情況和特點可總結如下：① 骨質疏松癥起病緩、病程長，骨質疏松程度較為嚴重，胸、腰椎退行性變；② 于 2011 年發生過 2 次非椎體骨折，尚未發生過椎體骨折；③ 藥物依從性較低，曾多次自行停藥；④ 骨轉換標志物表明骨轉換水平已顯著降低；⑤ 2010 年—2013 年 4 年內已經靜脈輸注了 3 次唑來膦酸，其中 2010 年輸注唑來膦酸后，2011 年中斷了 1 次，2012 年和 2013 年連續輸注了 2 次；⑥ 骨密度檢測顯示患者的椎體骨密度較低（腰 1-腰 4 平均 T 值為–2.7），提示椎體骨折的風險較高，而股骨頸骨密度、髖部骨密度均處于相對較高水平。分析以上特點發現，由于患者的藥物依從性較低，如果繼續進行雙膦酸鹽治療，則每年靜脈輸注 1 次唑來膦酸的依從性優于口服阿侖膦酸鈉；骨轉換標志物檢查結果表明現有的唑來膦酸治療對該患者是有效的；由于目前唑來膦酸長期應用安全性的研究都是基于至少 3 年連續輸注唑來膦酸進行的，故該患者的治療過程與現有研究的基準情況不相符，其相當于已經進行過一次藥物假期，未達到研究中連續 3 年治療的基準；從骨密度檢測顯示該患者具有較高的椎體骨折風險。因此，從降低患者骨折風險的角度出發，本次入院應對患者再進行 1 次唑來膦酸輸注治療，并囑咐患者出院后務必按醫囑服藥，不要自行停藥，合理飲食（低鹽低脂低糖飲食），注意控制體重，合理運動，適當曬太陽，勿負重活動，注意防止摔倒。此次治療 1 年后應評估患者的骨質疏松狀況，根據其具體情況決定是否要進入藥物假期。

骨質疏松癥作為中老年人，尤其是中老年女性的常見病，對患者的生命安全和生活質量造成了嚴重的威脅。雙膦酸鹽是目前治療骨質疏松的主流藥物，有效性和安全性都得到了臨床應用的有力證明。近年來對雙膦酸鹽的殘留效應和長期安全性的研究表明，可在使用雙膦酸鹽 3～5 年后對患者的狀況進行綜合評估，確定患者是否可以停用雙膦酸鹽進入藥物假期。唑來膦酸 2007 年被美國 FDA 批準用于治療骨質疏松癥，是第 1 個被批準的靜脈輸注用藥的雙膦酸鹽，其不通過消化道吸收，起效快，作用時間長，患者依從性高。本例患者使用唑來膦酸治療嚴重骨質疏松癥取得了預期療效，最近 3 年未發生新的骨折。該患者目前已在 5 年內進行了 4 次唑來膦酸治療，并在最近 3 年連續進行 3 次治療，已符合進行藥物假期評估的基準條件。在本次治療結束后，預計明年對患者的情況進行重新評估，如患者 1 年內未發生新的骨折，骨密度水平達到停用雙膦酸鹽的標準且骨折風險較低，即可考慮對患者進行藥物假期。

病例介紹　患者，女，69 歲，身高 148 cm，體質量 61 kg，體質量指數 27.8 kg/m²。因“反復雙下肢酸脹疼痛 20⁺年”于 2014 年 5 月 13 日入住四川大學華西醫院內分泌代謝科，診斷為“嚴重骨質疏松癥伴踝骨陳舊性骨折”。4⁺年前（2010 年 1 月）患者因“反復雙下肢酸脹疼痛 20⁺年”入住四川大學華西醫院內分泌代謝科。入院后行骨密度檢查示：腰 1-腰4 的 T 值為–2.9；骨轉換標志物示：血清骨特異性堿性磷酸酶（bone-specific alkaline phosphatase，B-ALP）3.19 μg/L，Ⅰ 型膠原交聯羧基端肽（type Ⅰ collagen cross-linked C-telopeptide，CTX）0.411 ng/mL，N 端中段骨鈣素（N-mid osteocalcin，N-MID）16.7 ng/mL，診斷為骨質疏松癥。于 2010 年 1 月 5 日進行第 1 次唑來膦酸注射液 5 mg 靜脈滴注，1 次/年，抗骨質疏松治療。同時給予阿法骨化醇軟膠囊 0.5 μg 口服，1 次/d；碳酸鈣 D₃ 片 600 mg 口服，1 次/d。輸注唑來膦酸后患者出現發熱，最高溫度 38.8℃，給予藥物及物理降溫，2 d 后體溫恢復正常。經抗骨質疏松治療后，患者雙下肢酸脹疼痛好轉于 2010 年 1 月 11 日出院。出院 4 個月后，患者因便秘自行停用阿法骨化醇軟膠囊和碳酸鈣 D₃ 片。2011 年 2 月、2011 年 11 月患者先后因輕微外傷發生右踝、左踝骨折。2012 年 5 月 18 日患者因“反復雙下肢酸脹疼痛 20⁺年”第 2 次入住四川大學華西醫院內分泌代謝科，診斷為重度骨質疏松癥。骨密度檢查示：腰 1-腰 4 的 T 值為–2.7；血清 B-ALP 9.05 μg/L，CTX 0.130 ng/mL，N-MID 8.5 ng/mL。2012 年 5 月 21 日患者進行第 2 次唑來膦酸注射液 5 mg 靜脈滴注，1 次/年，抗骨質疏松治療。同時給予阿法骨化醇軟膠囊 0.5 μg 口服，1 次/d；碳酸鈣 D₃ 片 600 mg 口服，1 次/d。治療后患者雙下肢酸脹痛較前緩解于 2012 年 5 月 25 日出院。出院 4 個月后，患者再次自行停用阿法骨化醇軟膠囊和碳酸鈣 D3 片。2013 年 5 月 16 日，患者因“反復雙下肢酸脹疼痛 20⁺年，復發 2 個月”再次入住四川大學華西醫院內分泌代謝科，診斷為“嚴重骨質疏松癥伴雙踝骨折”。骨密度檢查示：腰 1-腰 4 的 T 值為–2.6；血清 B-ALP 9.23 μg/L，CTX 0.062 ng/mL，N-MID 10.4 ng/mL。2013 年 5 月 20 日患者進行第 3 次唑來膦酸注射液 5 mg 靜脈滴注，1 次/年，抗骨質疏松治療。同時給予阿法骨化醇軟膠囊 0.5 μg 口服，1 次/d；碳酸鈣 D₃ 片 600 mg 口服，1 次/d。治療后患者雙下肢酸脹痛好轉于 2013 年 5 月 30 日出院。出院后患者間歇性服用阿法骨化醇軟膠囊和碳酸鈣 D₃ 片。2014 年 5 月 13 日患者再次入住四川大學華西醫院內分泌代謝科，診斷為嚴重骨質疏松癥伴踝骨陳舊性骨折。骨密度檢查示：腰 1-腰 4 的 T 值為–2.7，股骨頸的 T 值為–1.7，全髖的 T 值為–0.9；胸腰椎正側位 X 線片示：胸腰椎骨質疏松，退行性變；胸腰椎 MRI 普通掃描示：胸腰椎退變，胸 12-腰 1 椎間盤突出，腰 4-骶 1 椎間盤膨出；血清 B-ALP 9.44 μg/L，CTX 0.119 ng/mL，N-MID 9.4 ng/mL。2014 年 5 月 20 日患者進行了第 4 次抗骨質疏松治療，唑來膦酸注射液 5 mg 靜脈滴注，1 次/年；同時給予阿法骨化醇軟膠囊 0.5 μg，口服，1 次/d；碳酸鈣 D₃ 片 600 mg，口服，1 次/d。輸注唑來膦酸后患者出現雙膝關節酸脹、乏力，雙腕關節橈側局部隱痛、乏力等不適，但無發熱，上述癥狀于輸注后唑來膦酸后第 2 天緩解。經抗骨質疏松治療后，患者雙下肢酸脹痛明顯減輕；血清 B-ALP 8.92 μg/L，CTX 0.06 ng/mL，N-MID 9.9 ng/mL。提示唑來膦酸治療有效，于 2014 年 5 月 23 日出院。患者有高血壓病史 17 年，糖尿病史 7 年，血壓、血糖控制均可。

討論　骨質疏松癥是人類最常見的骨骼疾病，在中老年女性中發病率較高。我國骨質疏松患者至少有 6 994 萬人，其中女性患者超過 5 000 萬人^[1]。美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準用于治療骨質疏松癥的藥物包括：雙膦酸鹽（阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來膦酸等）、降鈣素、雌激素、雷洛昔芬、甲狀旁腺激素（特立帕肽）等。雙膦酸鹽能與骨中羥磷灰石緊密結合附著于骨表面，其長期存在于骨表面的特點延長了作用時間，在停藥后相當長時間內都會具有殘留效應^[2]。雙膦酸鹽治療骨質疏松癥已進行了超過 20 年的大規模的臨床研究，結果表明連續 3 年口服利塞膦酸鈉可以降低 41%～49% 的椎體骨折風險、36% 的非椎體骨折風險^[3]。對于已經發生過椎體骨折的患者，連續 3 年口服阿侖膦酸鈉治療可降低 50% 的椎體骨折和髖部骨折風險^[4]；對于未發生過椎體骨折的患者，可以降低 48% 的椎體骨折風險^[5]。連續 3 年的唑來膦酸輸注可以減少 70% 的椎體骨折風險，41% 的髖部骨折風險和 25% 的非椎體骨折風險^[6]。

雖然目前雙膦酸鹽的長期安全性還處于研究階段，但現有研究表明長期使用雙膦酸鹽具有一定程度的安全風險，如非典型股骨骨折、下頜骨壞死、心房纖顫等較為嚴重的不良反應可能與長期使用雙膦酸鹽有關^[7-9]。另一方面，長期用藥后在骨上積累的雙膦酸鹽造成的殘留效應越發明顯，停藥后患者的骨密度和骨代謝水平能較好的維持。在 3～5 年的初始雙膦酸鹽治療后對患者進行綜合評估，以決定是否停用雙膦酸鹽或進行藥物假期的觀點也逐漸獲得了學者們的認同，并成為了美國骨質疏松防治委員會的推薦方案^[2]。

阿侖膦酸鈉的殘留效應在骨折干預試驗（fracture intervention trial，FIT）系列研究項目中得到了評估，結果表明阿侖膦酸鈉能有效提高患者的骨密度并降低骨折發生的風險^[4-5]。骨折干預試驗長期臨床擴展研究（fracture intervention trial long-term extension，FLEX）是 FIT 研究項目的延續，接受阿侖膦酸鈉治療 4～5 年的患者被重新隨機分為阿侖膦酸鈉組（5 mg/d 或 10 mg/d）和安慰劑組進行為期 5 年的研究^[10]。結果表明：① 繼續使用阿侖膦酸鈉可以顯著降低患者的椎體骨折風險，但是在非椎體骨折方面與安慰劑組比較差異無統計學意義；② 在治療后期降低阿侖膦酸鈉的劑量是可嘗試的方案。FLEX 研究提示患者的椎體骨折風險和患者停止使用阿侖膦酸鈉時的股骨頸骨密度關系較為密切，故股骨頸骨密度 T 值低于–2.5 的患者推薦繼續服藥；股骨頸骨密度 T 值<–2.0 但已經發生過椎體骨折的患者也推薦繼續服藥^[10]。

HORIZON^{[9, 11]}系列研究致力于研究唑來膦酸的長期療效及安全性。目前的研究共分為 3 個階段。第 1 階段，3 年的唑來膦酸-安慰劑隨機雙盲試驗顯示了唑來膦酸對骨質疏松癥的有效性。第 2 階段，將第 1 階段中接受唑來膦酸治療的患者隨機分為兩組，分別在之后的 3 年中繼續接受唑來膦酸治療和服用安慰劑，結果顯示，繼續治療組患者的股骨頸骨密度在 3 年間能維持同一水平，安慰劑組患者的股骨頸骨密度在第 6 年時較第 3 年有輕微下降，但仍高于治療前水平，其骨轉換標志物也有一定程度的升高。安慰劑組患者發生影像學椎體骨折的比例明顯高于繼續治療組，但是其他部位的骨折數量并無顯著差異。第 2 階段的研究結果提示連續 3 年唑來膦酸治療的收益可以在之后的 3 年中得到維持，因此大多數患者可以在 3 年治療期后停止治療進入藥物假期。但對于已有椎骨骨折史，或經治療后股骨頸的T值<–2.5，骨折風險較高的患者應繼續治療，但必須基于長期治療的潛在風險來考慮潛在的益處^[11]。第 3 階段，將第 2 階段連續治療 6 年的患者再次隨機分為兩組，進行第 3 期 3 年的繼續治療/安慰劑組隨機雙盲試驗。骨密度檢測顯示試驗結束時安慰劑組的平均髖部骨密度降低為 1.31%，繼續治療組為 0.54%，兩者都很低，且差異無統計學意義。安慰劑組的骨轉換標志物相比繼續治療組稍有提高。兩組發生骨折的患者都很少。繼續治療組患者心房纖顫的發生率較安慰劑組有小幅增加。第 3 階段試驗結果提示，幾乎所有已接受了 6 年唑來膦酸治療的患者都可以停藥，其藥物假期可達 3 年^[9]。對于癥狀特別嚴重或在雙膦酸鹽治療后緩解不明顯的患者，需要考慮繼續應用雙膦酸鹽，換用其他抗骨質疏松藥物單獨治療或與雙膦酸鹽聯合使用^[12]。上述研究結果表明，大量患者在經歷了 5 年阿侖膦酸鈉或 3 年唑來膦酸治療后可以停止治療進入藥物假期，但對于已有椎骨骨折史，或股骨頸骨密度 T 值<–2.5，骨折風險較高的患者將阿侖膦酸鈉的治療維持到 5 年以上或唑來膦酸的治療維持到 3 年以上可能會帶來一定收益。總的來講，目前對于雙膦酸鹽長期有效性和安全性的研究還處于進行階段，要制定統一的評估標準證據尚不充分，實際工作中還需要根據患者的具體情況進行綜合評估，以確定最適合患者的方案^[2]。

本例患者的基本情況和特點可總結如下：① 骨質疏松癥起病緩、病程長，骨質疏松程度較為嚴重，胸、腰椎退行性變；② 于 2011 年發生過 2 次非椎體骨折，尚未發生過椎體骨折；③ 藥物依從性較低，曾多次自行停藥；④ 骨轉換標志物表明骨轉換水平已顯著降低；⑤ 2010 年—2013 年 4 年內已經靜脈輸注了 3 次唑來膦酸，其中 2010 年輸注唑來膦酸后，2011 年中斷了 1 次，2012 年和 2013 年連續輸注了 2 次；⑥ 骨密度檢測顯示患者的椎體骨密度較低（腰 1-腰 4 平均 T 值為–2.7），提示椎體骨折的風險較高，而股骨頸骨密度、髖部骨密度均處于相對較高水平。分析以上特點發現，由于患者的藥物依從性較低，如果繼續進行雙膦酸鹽治療，則每年靜脈輸注 1 次唑來膦酸的依從性優于口服阿侖膦酸鈉；骨轉換標志物檢查結果表明現有的唑來膦酸治療對該患者是有效的；由于目前唑來膦酸長期應用安全性的研究都是基于至少 3 年連續輸注唑來膦酸進行的，故該患者的治療過程與現有研究的基準情況不相符，其相當于已經進行過一次藥物假期，未達到研究中連續 3 年治療的基準；從骨密度檢測顯示該患者具有較高的椎體骨折風險。因此，從降低患者骨折風險的角度出發，本次入院應對患者再進行 1 次唑來膦酸輸注治療，并囑咐患者出院后務必按醫囑服藥，不要自行停藥，合理飲食（低鹽低脂低糖飲食），注意控制體重，合理運動，適當曬太陽，勿負重活動，注意防止摔倒。此次治療 1 年后應評估患者的骨質疏松狀況，根據其具體情況決定是否要進入藥物假期。

骨質疏松癥作為中老年人，尤其是中老年女性的常見病，對患者的生命安全和生活質量造成了嚴重的威脅。雙膦酸鹽是目前治療骨質疏松的主流藥物，有效性和安全性都得到了臨床應用的有力證明。近年來對雙膦酸鹽的殘留效應和長期安全性的研究表明，可在使用雙膦酸鹽 3～5 年后對患者的狀況進行綜合評估，確定患者是否可以停用雙膦酸鹽進入藥物假期。唑來膦酸 2007 年被美國 FDA 批準用于治療骨質疏松癥，是第 1 個被批準的靜脈輸注用藥的雙膦酸鹽，其不通過消化道吸收，起效快，作用時間長，患者依從性高。本例患者使用唑來膦酸治療嚴重骨質疏松癥取得了預期療效，最近 3 年未發生新的骨折。該患者目前已在 5 年內進行了 4 次唑來膦酸治療，并在最近 3 年連續進行 3 次治療，已符合進行藥物假期評估的基準條件。在本次治療結束后，預計明年對患者的情況進行重新評估，如患者 1 年內未發生新的骨折，骨密度水平達到停用雙膦酸鹽的標準且骨折風險較低，即可考慮對患者進行藥物假期。