引用本文: 穆玉菊, 王華, 母得志. 提高早產兒拔管成功率干預措施的 meta 分析. 華西醫學, 2021, 36(8): 1083-1092. doi: 10.7507/1002-0179.202011167 復制
版權信息: ?四川大學華西醫院華西期刊社《華西醫學》版權所有,未經授權不得轉載、改編
近年來,隨著新生兒重癥監護室在各地區建立及圍產醫學不斷進步,早產兒存活率顯著提高。與此同時早產兒機械通氣率不斷增加,Ferguson 等[1]報道胎齡<29 周的早產兒中約有 2/3 需要有創機械通氣,而長時間機械通氣使早產兒發生呼吸機相關性肺炎、神經損傷等各種并發癥的風險增加,因此盡早成功拔管對早產兒預后至關重要。但由于早產兒肺部疾病或呼吸動力不足,第一次嘗試早產兒拔管時有 20%~30% 的失敗率[2-3]。因此,提高早產兒拔管成功率的干預措施十分重要。圍拔管期使用相關藥物及拔管后進行適宜呼吸支持,可提高成功拔管率,這方面的隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)較多。也有少量研究報道拔管前自主呼吸試驗可在一定程度上降低拔管失敗率[4-6],但需更多前瞻性研究來驗證。本研究通過對比不同呼吸支持模式、不同劑量咖啡因提高拔管成功率的 RCT 進行 meta 分析,旨在為提高拔管成功率干預措施的有效性及安全性提供循證醫學支持。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究類型:國內外公開發表的 RCT,語種為中文或英文。② 研究對象:涉及有創機械通氣的早產兒(胎齡<37 周),其國籍、種族不限。③ 干預措施:早產兒拔管后,試驗組采用經鼻高流量吸氧(high-flow nasal cannula,HFNC)(HFNC 組)或經鼻間歇正壓通氣(nasal intermittent positive pressure ventilation,NIPPV)(NIPPV 組)或雙水平氣道正壓(biphasic positive airway pressure,BiPAP)(BiPAP 組)輔助通氣治療,對照組采用經鼻持續氣道正壓(nasal continuous positive airway pressure,NCPAP)(NCPAP 組)輔助通氣治療;或試驗組采用高劑量咖啡因(高劑量咖啡因組,首劑量 20.0~80.0 mg/kg,維持劑量 10.0~20.0 mg/kg)治療,對照組采用低劑量咖啡因(低劑量咖啡因組,首劑量 10.0~20.0 mg/kg,維持劑量 5.0~7.5 mg/kg)治療。④ 結局指標:有效性指標包括治療失敗率、再插管率、呼吸衰竭率,報道任一有效性指標則納入。其中,治療失敗是指需要再次插管、呼吸功能惡化或嚴重反復呼吸暫停發作;再插管是指首次拔管后呼吸功能惡化,進行再次插管。安全性指標包括動脈導管未閉、腦室內出血、缺氧缺血性腦病、支氣管肺發育不良、早產兒視網膜病、壞死性小腸結腸炎、喂養不耐受、鼻部損傷、氣胸、心動過速。
1.1.2 排除標準
① 氣管插管僅用于注入肺泡表面活性物質后快速拔除;② 重復發表的文獻;③ 無法提取相關研究數據或無法獲取全文的文獻。
1.2 檢索策略
檢索 PubMed、Web of Science、Cochrane Library、維普中文科技期刊數據庫、中國知網、萬方等數據庫以及納入文獻的參考文獻。檢索時間設定為建庫至 2020 年 8 月,文獻語種為中文和英文。英文檢索策略為:(infant, premature [Mesh] OR infant, low birthweight [Mesh] OR infant, newborn [Mesh]) AND (airway extubation [Mesh] OR intubation, intratracheal [Mesh] OR ventilator weaning [Mesh]) AND (randomized controlled trial [Publication Type])。中文檢索詞包括:早產兒、低出生體重兒、新生兒;氣管插管、氣管導管拔除;經鼻持續氣道正壓、經鼻高流量吸氧、經鼻間歇正壓通氣、雙水平氣道正壓通氣、咖啡因。以 PubMed 為例,其具體檢索策略見框 1。
 圖框 1
						
				圖框 1
				
			
														1.3 文獻篩選、資料提取和納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究者獨立檢索、篩選文獻,提取納入文獻的相關數據。提取內容主要包括:① 納入研究的基本信息,包括第一作者、發表時間、研究國家等;② 研究對象的基線特征,包括性別、出生胎齡、出生體重等;③ 干預措施的具體細節,包括呼吸支持方式、使用藥物及劑量等;④ 偏倚風險評價的關鍵要素;⑤ 所關注的結局指標、測量數據。在文獻篩選過程中出現意見分歧時,由 2 位研究者討論協商達成一致意見。
對于納入的 RCT,采用 Cochrane 協作網工作手冊推薦的偏倚風險評估工具同時結合 Jadad 量表評分評價原始研究質量[7]。Cochrane 系統評價手冊對文獻方法學質量評價的主要內容包括:① 隨機分組方法是否正確;② 是否采用分配方案隱藏;③ 盲法是否正確;④ 結果數據是否完整;⑤ 是否存在選擇性報告結果;⑥ 是否存在其他偏倚。Jadad 量表評分為 0~7 分,≤3 分被視為低質量,≥4 分則被視為高質量。
1.4 統計學方法
采用 RevMan 5.3 軟件進行 meta 分析。納入研究間異質性分析主要采用 χ2 檢驗,同時結合 I2 值定量評價研究間的異質性大小,I2 值越大表示異質性越大。若研究間的異質性分析結果為 P<0.10 或 I2>50%,納入研究間異質性明顯,采用隨機效應模型進行分析;反之,則采用固定效應模型進行分析。結局指標均為二分類資料,其效應尺度采用比值比(odds ratio,OR)及其 95% 置信區間(confidence interval,CI)。Meta 分析檢驗水準 α=0.05。對于納入文獻數量 10 個及以上的,采用漏斗圖進行發表偏倚分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢文獻 3 135 篇,經逐層篩選后,最終納入 33 篇文獻[8-40]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
 圖1
				文獻篩選流程及結果
						
				圖1
				文獻篩選流程及結果
			
									*具體包括:PubMed(
2.2 納入研究基本特征
33 篇文獻共納入研究對象 4 536 例。納入文獻中分別有 9 篇[8-16]、12 篇[17-28]、4 篇[29-32]、8 篇[33-40]研究比較了 HFNC 組與 NCPAP 組、NIPPV 組與 NCPAP 組、BiPAP 組與 NCPAP 組、高劑量咖啡因組與低劑量咖啡因組提高早產兒拔管成功率的有效性。納入研究的基本特征見表 1。
 表1
                納入研究基本特征
			
						表1
                納入研究基本特征
		 	
		 			 			2.3 納入研究偏倚風險評價結果
采用 Cochrane 系統評價手冊標準進行文獻方法學質量評價,同時結合 Jadad 量表對文獻進行評分。評價結果見表 2。
 表2
                納入文獻的偏倚風險評價
			
						表2
                納入文獻的偏倚風險評價
		 	
		 			 			2.4 結局評價指標的 meta 分析結果
2.4.1 有效性指標
① HFNC 組與 NCPAP 組:兩組患兒拔管失敗率、再插管率、呼吸衰竭率差異均無統計學意義(P>0.05)。見表 3。
 表3
                各干預措施有效性指標 meta 分析結果
			
						表3
                各干預措施有效性指標 meta 分析結果
		 	
		 			 			② NIPPV 組與 NCPAP 組:NIPPV 組拔管失敗率、再插管率、呼吸衰竭率低于 NCPAP 組,差異有統計學意義[OR=0.33,95%CI(0.23,0.48),P<0.000 01;OR=0.36,95%CI(0.20,0.65),P=0.000 7;OR=0.33,95%CI(0.17,0.64),P=0.000 9]。見表 3、圖 2~4。
 圖2
				NIPPV 組與 NCPAP 組拔管失敗率 meta 分析森林圖
						
				圖2
				NIPPV 組與 NCPAP 組拔管失敗率 meta 分析森林圖
			
														 圖3
				NIPPV 組與 NCPAP 組再插管率 meta 分析森林圖
						
				圖3
				NIPPV 組與 NCPAP 組再插管率 meta 分析森林圖
			
														 圖4
				NIPPV 組與 NCPAP 組呼吸衰竭率 meta 分析森林圖
						
				圖4
				NIPPV 組與 NCPAP 組呼吸衰竭率 meta 分析森林圖
			
														③ BiPAP 組與 NCPAP 組:兩組拔管失敗率差異無統計學意義(P>0.05)。BiPAP 組的再插管率低于 NCPAP 組,差異有統計學意義[OR=0.21,95%CI(0.09,0.46),P=0.000 1]。見表 3、圖 5。
 圖5
				BiPAP 組與 NCPAP 組再插管率 meta 分析森林圖
						
				圖5
				BiPAP 組與 NCPAP 組再插管率 meta 分析森林圖
			
														④ 高劑量咖啡因組與低劑量咖啡因組:高劑量咖啡因組的拔管失敗率低于低劑量咖啡因組,差異有統計學意義[OR=0.44,95%CI(0.32,0.60),P<0.000 01]。見表 3、圖 6。
 圖6
				高劑量咖啡因組與低劑量咖啡因組拔管失敗率 meta 分析森林圖
						
				圖6
				高劑量咖啡因組與低劑量咖啡因組拔管失敗率 meta 分析森林圖
			
														2.4.2 安全性指標
各干預措施動脈導管未閉、腦室內出血、缺氧缺血性腦病、支氣管肺發育不良、早產兒視網膜病、壞死性小腸結腸炎、喂養不耐受、鼻部損傷、氣胸、心動過速發生率的 meta 分析結果見表 4。與 NCPAP 組相比,HFNC 組鼻部損傷率和氣胸率降低,差異有統計學意義[OR=0.29,95%CI(0.15,0.57),P=0.000 3;OR=0.18,95%CI(0.06,0.55),P=0.003];NIPPV 組氣胸率降低,差異有統計學意義[OR=0.29,95%CI(0.12,0.70),P=0.006]。與低劑量咖啡因組相比,高劑量咖啡因組支氣管肺發育不良發生率降低[OR=0.69,95%CI(0.48,0.99),P=0.04],心動過速發生率增加[OR=1.99,95%CI(1.22,3.25),P=0.006],差異均有統計學意義。
 表4
                各干預措施安全性指標 meta 分析結果
			
						表4
                各干預措施安全性指標 meta 分析結果
		 	
		 			 			2.5 發表偏倚
NIPPV 組與 NCPAP 組拔管失敗率對比的 meta 分析納入了 11 篇文獻,對其繪制漏斗圖,結果顯示漏斗圖對稱,提示本試驗組與對照組納入的文獻不存在明顯發表偏倚。見圖 7。
 圖7
				NIPPV 組與 NCPAP 組納入文獻漏斗圖
						
				圖7
				NIPPV 組與 NCPAP 組納入文獻漏斗圖
			
														3 討論
為了縮短早產兒有創通氣時間,近年來越來越多的臨床研究關注如何能夠提高早產兒的拔管成功率。本研究通過文獻綜述評估,對于 33 個偏倚風險可接受的 RCT 進行評價。
NCPAP 是目前應用較多的無創輔助通氣模式,旨在以足夠的呼氣末壓力維持肺功能殘氣量,減少阻塞、呼吸做功,改善氧合并保證肺容量。較早的一項 meta 分析表明,拔管后使用 NCPAP 可減少早產兒在 28 d 時對氧氣的依賴性[41]。但隨著臨床的廣泛應用,NCPAP 被越來越多地發現其并發癥較多,患兒的鼻部損傷風險較高,同時可增加患兒煩躁、腹脹、喂養不耐受等發生風險。
鑒于 NCPAP 并發癥較多,人們一直在尋求其他無創輔助通氣設備。HFNC、NIPPV、BiPAP 是除 NCPAP 外應用較多的幾種模式。
HFNC 使用雙鼻夾以大于 1 L/min 的流量輸送加熱加濕氣體[42],可改善肺的順應性和傳導性;高流量氣體沖刷鼻咽部死腔,可降低鼻咽部吸氣、呼氣阻力,刺激呼吸中樞,減少呼吸暫停發生。目前,HFNC 被越來越多地用作 NCPAP 的替代品[43-44]。其優點是易于使用,使早產兒更舒適,且對鼻部損傷較小[45]。但 HFNC 產生的氣道壓力不能監測與調節,氣道壓力可能過大或過小,這是其作為呼吸支持的一大弊端[14]。2018 年 Conte 等[46]發表的系統評價指出,當 HFNC 用作早產兒的主要呼吸支持時,其治療失敗率明顯高于 NCPAP。而本 meta 分析顯示,HFNC 在拔管失敗率方面與 NCPAP 相似,但應當指出,由于幾項研究在拔管后使用 HFNC 失敗的情況下換用了“搶救性 NCPAP”[10-13],可能會影響結局指標結果的可靠性。Kotecha 等[47]、馮宗太等[48]發表的 meta 分析結果顯示,HFNC 可降低鼻損傷發生風險、減少氣胸發生率,本 meta 分析得出了同樣的結論。但 2016 年 Wilkinson 等[42]指出,HFNC 的安全性和有效性仍需進一步研究,尤其是在極早產兒中。
NIPPV 通過疊加通氣將持續氣道正壓增加到設定的峰值壓力[通常為 15~20 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)],提高平均氣道壓力,增加潮氣量和每分通氣量,支持肺泡擴張;可使用短或長、單側或雙側鼻罩、鼻夾,是一種簡單有效的呼吸支持方式。本 meta 分析結果顯示,與 NCPAP 相比,NIPPV 可以提高早產兒拔管成功率,這與 2017 年 Ferguson 等[1]、Lemyre 等[49]發表的 meta 分析結論一致;同時其可降低氣胸發生率,且不增加其他并發癥發生風險。
BiPAP 在提供一個可調且恒定的基礎呼氣末正壓同時,提供另一路疊加在基礎流量之上的二級呼氣末正壓。較高的吸氣峰壓可克服氣道阻力避免呼吸肌疲勞;較低的呼氣末正壓可機械性擴張支氣管,防止肺泡發生萎陷。BiPAP 允許患兒在 2 個不同壓力水平下自主呼吸,提高人機配合程度。本 meta 分析結果顯示,與 NCPAP 相比,BiPAP 可降低再插管率,但是納入樣本量較少,尚需開展大樣本研究來證實結論的可靠性。
因此,基于目前有限的證據,HFNC 在降低拔管失敗率、再插管率、呼吸衰竭率方面療效與 NCPAP 相似;與 NCPAP 相比,NIPPV 可降低拔管失敗率、再插管率、呼吸衰竭率;與 NCPAP 相比,BiPAP 可降低再插管率。因此,在提高早產兒拔管成功率有效性方面,NIPPV、BiPAP 優于 NCPAP,而 HFNC 與 NCPAP 相似。但由于本研究未檢索到 HFNC、NIPPV、BiPAP 三者相互比較的足夠數量 RCT 進行 meta 分析,未能得出三者的確切優選順序,仍需進行更多高質量研究進一步驗證。
咖啡因作為中樞神經系統激動劑,可興奮延髓呼吸中樞、增加化學感受器對二氧化碳的敏感性、緩解呼吸抑制、改善肺功能、減少缺氧發作。其具有長半衰期、寬治療窗、給藥方便、藥物濃度穩定等優勢,在早產兒圍拔管期應用較為廣泛。但關于其劑量選擇的研究仍較缺乏,引起大家對咖啡因使用劑量選擇及不良反應影響遠期預后的擔憂。本 meta 分析結果顯示,高劑量咖啡因在降低拔管失敗率方面優于低劑量咖啡因,但高劑量相對于低劑量會增加心動過速發生風險,這與 2019 年崔娜娜[50]發表的 meta 分析相一致。因此仍需更多大樣本、高質量的 RCT 來指導最佳劑量選擇以盡可能減少不良反應。
綜上,早產兒在拔管后,應常規予無創輔助通氣支持,NIPPV 可考慮作為臨床上早產兒拔管后較有效的通氣模式;同時,結合早產兒的具體情況,可適時選用 HFNC、NCPAP 模式;圍拔管期應權衡心動過速等不良反應風險后進行咖啡因的最佳劑量選擇。本 meta 分析存在一定局限性,如納入研究人群基本情況存在差異;各地區醫療衛生水平存在差異,呼吸機型號、參數設置不同;只納入公開發表的中、英文文獻,未納入未發表的資料,可能漏掉陰性結果或其他文種發表的研究;結局指標判斷標準不一致等。因此結論的證據強度可能受到影響,有待開展更多高質量臨床研究進一步驗證提高早產兒拔管成功率常用干預措施的有效性和安全性。
近年來,隨著新生兒重癥監護室在各地區建立及圍產醫學不斷進步,早產兒存活率顯著提高。與此同時早產兒機械通氣率不斷增加,Ferguson 等[1]報道胎齡<29 周的早產兒中約有 2/3 需要有創機械通氣,而長時間機械通氣使早產兒發生呼吸機相關性肺炎、神經損傷等各種并發癥的風險增加,因此盡早成功拔管對早產兒預后至關重要。但由于早產兒肺部疾病或呼吸動力不足,第一次嘗試早產兒拔管時有 20%~30% 的失敗率[2-3]。因此,提高早產兒拔管成功率的干預措施十分重要。圍拔管期使用相關藥物及拔管后進行適宜呼吸支持,可提高成功拔管率,這方面的隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)較多。也有少量研究報道拔管前自主呼吸試驗可在一定程度上降低拔管失敗率[4-6],但需更多前瞻性研究來驗證。本研究通過對比不同呼吸支持模式、不同劑量咖啡因提高拔管成功率的 RCT 進行 meta 分析,旨在為提高拔管成功率干預措施的有效性及安全性提供循證醫學支持。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究類型:國內外公開發表的 RCT,語種為中文或英文。② 研究對象:涉及有創機械通氣的早產兒(胎齡<37 周),其國籍、種族不限。③ 干預措施:早產兒拔管后,試驗組采用經鼻高流量吸氧(high-flow nasal cannula,HFNC)(HFNC 組)或經鼻間歇正壓通氣(nasal intermittent positive pressure ventilation,NIPPV)(NIPPV 組)或雙水平氣道正壓(biphasic positive airway pressure,BiPAP)(BiPAP 組)輔助通氣治療,對照組采用經鼻持續氣道正壓(nasal continuous positive airway pressure,NCPAP)(NCPAP 組)輔助通氣治療;或試驗組采用高劑量咖啡因(高劑量咖啡因組,首劑量 20.0~80.0 mg/kg,維持劑量 10.0~20.0 mg/kg)治療,對照組采用低劑量咖啡因(低劑量咖啡因組,首劑量 10.0~20.0 mg/kg,維持劑量 5.0~7.5 mg/kg)治療。④ 結局指標:有效性指標包括治療失敗率、再插管率、呼吸衰竭率,報道任一有效性指標則納入。其中,治療失敗是指需要再次插管、呼吸功能惡化或嚴重反復呼吸暫停發作;再插管是指首次拔管后呼吸功能惡化,進行再次插管。安全性指標包括動脈導管未閉、腦室內出血、缺氧缺血性腦病、支氣管肺發育不良、早產兒視網膜病、壞死性小腸結腸炎、喂養不耐受、鼻部損傷、氣胸、心動過速。
1.1.2 排除標準
① 氣管插管僅用于注入肺泡表面活性物質后快速拔除;② 重復發表的文獻;③ 無法提取相關研究數據或無法獲取全文的文獻。
1.2 檢索策略
檢索 PubMed、Web of Science、Cochrane Library、維普中文科技期刊數據庫、中國知網、萬方等數據庫以及納入文獻的參考文獻。檢索時間設定為建庫至 2020 年 8 月,文獻語種為中文和英文。英文檢索策略為:(infant, premature [Mesh] OR infant, low birthweight [Mesh] OR infant, newborn [Mesh]) AND (airway extubation [Mesh] OR intubation, intratracheal [Mesh] OR ventilator weaning [Mesh]) AND (randomized controlled trial [Publication Type])。中文檢索詞包括:早產兒、低出生體重兒、新生兒;氣管插管、氣管導管拔除;經鼻持續氣道正壓、經鼻高流量吸氧、經鼻間歇正壓通氣、雙水平氣道正壓通氣、咖啡因。以 PubMed 為例,其具體檢索策略見框 1。
 圖框 1
						
				圖框 1
				
			
														1.3 文獻篩選、資料提取和納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究者獨立檢索、篩選文獻,提取納入文獻的相關數據。提取內容主要包括:① 納入研究的基本信息,包括第一作者、發表時間、研究國家等;② 研究對象的基線特征,包括性別、出生胎齡、出生體重等;③ 干預措施的具體細節,包括呼吸支持方式、使用藥物及劑量等;④ 偏倚風險評價的關鍵要素;⑤ 所關注的結局指標、測量數據。在文獻篩選過程中出現意見分歧時,由 2 位研究者討論協商達成一致意見。
對于納入的 RCT,采用 Cochrane 協作網工作手冊推薦的偏倚風險評估工具同時結合 Jadad 量表評分評價原始研究質量[7]。Cochrane 系統評價手冊對文獻方法學質量評價的主要內容包括:① 隨機分組方法是否正確;② 是否采用分配方案隱藏;③ 盲法是否正確;④ 結果數據是否完整;⑤ 是否存在選擇性報告結果;⑥ 是否存在其他偏倚。Jadad 量表評分為 0~7 分,≤3 分被視為低質量,≥4 分則被視為高質量。
1.4 統計學方法
采用 RevMan 5.3 軟件進行 meta 分析。納入研究間異質性分析主要采用 χ2 檢驗,同時結合 I2 值定量評價研究間的異質性大小,I2 值越大表示異質性越大。若研究間的異質性分析結果為 P<0.10 或 I2>50%,納入研究間異質性明顯,采用隨機效應模型進行分析;反之,則采用固定效應模型進行分析。結局指標均為二分類資料,其效應尺度采用比值比(odds ratio,OR)及其 95% 置信區間(confidence interval,CI)。Meta 分析檢驗水準 α=0.05。對于納入文獻數量 10 個及以上的,采用漏斗圖進行發表偏倚分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢文獻 3 135 篇,經逐層篩選后,最終納入 33 篇文獻[8-40]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
 圖1
				文獻篩選流程及結果
						
				圖1
				文獻篩選流程及結果
			
									*具體包括:PubMed(
2.2 納入研究基本特征
33 篇文獻共納入研究對象 4 536 例。納入文獻中分別有 9 篇[8-16]、12 篇[17-28]、4 篇[29-32]、8 篇[33-40]研究比較了 HFNC 組與 NCPAP 組、NIPPV 組與 NCPAP 組、BiPAP 組與 NCPAP 組、高劑量咖啡因組與低劑量咖啡因組提高早產兒拔管成功率的有效性。納入研究的基本特征見表 1。
 表1
                納入研究基本特征
			
						表1
                納入研究基本特征
		 	
		 			 			2.3 納入研究偏倚風險評價結果
采用 Cochrane 系統評價手冊標準進行文獻方法學質量評價,同時結合 Jadad 量表對文獻進行評分。評價結果見表 2。
 表2
                納入文獻的偏倚風險評價
			
						表2
                納入文獻的偏倚風險評價
		 	
		 			 			2.4 結局評價指標的 meta 分析結果
2.4.1 有效性指標
① HFNC 組與 NCPAP 組:兩組患兒拔管失敗率、再插管率、呼吸衰竭率差異均無統計學意義(P>0.05)。見表 3。
 表3
                各干預措施有效性指標 meta 分析結果
			
						表3
                各干預措施有效性指標 meta 分析結果
		 	
		 			 			② NIPPV 組與 NCPAP 組:NIPPV 組拔管失敗率、再插管率、呼吸衰竭率低于 NCPAP 組,差異有統計學意義[OR=0.33,95%CI(0.23,0.48),P<0.000 01;OR=0.36,95%CI(0.20,0.65),P=0.000 7;OR=0.33,95%CI(0.17,0.64),P=0.000 9]。見表 3、圖 2~4。
 圖2
				NIPPV 組與 NCPAP 組拔管失敗率 meta 分析森林圖
						
				圖2
				NIPPV 組與 NCPAP 組拔管失敗率 meta 分析森林圖
			
														 圖3
				NIPPV 組與 NCPAP 組再插管率 meta 分析森林圖
						
				圖3
				NIPPV 組與 NCPAP 組再插管率 meta 分析森林圖
			
														 圖4
				NIPPV 組與 NCPAP 組呼吸衰竭率 meta 分析森林圖
						
				圖4
				NIPPV 組與 NCPAP 組呼吸衰竭率 meta 分析森林圖
			
														③ BiPAP 組與 NCPAP 組:兩組拔管失敗率差異無統計學意義(P>0.05)。BiPAP 組的再插管率低于 NCPAP 組,差異有統計學意義[OR=0.21,95%CI(0.09,0.46),P=0.000 1]。見表 3、圖 5。
 圖5
				BiPAP 組與 NCPAP 組再插管率 meta 分析森林圖
						
				圖5
				BiPAP 組與 NCPAP 組再插管率 meta 分析森林圖
			
														④ 高劑量咖啡因組與低劑量咖啡因組:高劑量咖啡因組的拔管失敗率低于低劑量咖啡因組,差異有統計學意義[OR=0.44,95%CI(0.32,0.60),P<0.000 01]。見表 3、圖 6。
 圖6
				高劑量咖啡因組與低劑量咖啡因組拔管失敗率 meta 分析森林圖
						
				圖6
				高劑量咖啡因組與低劑量咖啡因組拔管失敗率 meta 分析森林圖
			
														2.4.2 安全性指標
各干預措施動脈導管未閉、腦室內出血、缺氧缺血性腦病、支氣管肺發育不良、早產兒視網膜病、壞死性小腸結腸炎、喂養不耐受、鼻部損傷、氣胸、心動過速發生率的 meta 分析結果見表 4。與 NCPAP 組相比,HFNC 組鼻部損傷率和氣胸率降低,差異有統計學意義[OR=0.29,95%CI(0.15,0.57),P=0.000 3;OR=0.18,95%CI(0.06,0.55),P=0.003];NIPPV 組氣胸率降低,差異有統計學意義[OR=0.29,95%CI(0.12,0.70),P=0.006]。與低劑量咖啡因組相比,高劑量咖啡因組支氣管肺發育不良發生率降低[OR=0.69,95%CI(0.48,0.99),P=0.04],心動過速發生率增加[OR=1.99,95%CI(1.22,3.25),P=0.006],差異均有統計學意義。
 表4
                各干預措施安全性指標 meta 分析結果
			
						表4
                各干預措施安全性指標 meta 分析結果
		 	
		 			 			2.5 發表偏倚
NIPPV 組與 NCPAP 組拔管失敗率對比的 meta 分析納入了 11 篇文獻,對其繪制漏斗圖,結果顯示漏斗圖對稱,提示本試驗組與對照組納入的文獻不存在明顯發表偏倚。見圖 7。
 圖7
				NIPPV 組與 NCPAP 組納入文獻漏斗圖
						
				圖7
				NIPPV 組與 NCPAP 組納入文獻漏斗圖
			
														3 討論
為了縮短早產兒有創通氣時間,近年來越來越多的臨床研究關注如何能夠提高早產兒的拔管成功率。本研究通過文獻綜述評估,對于 33 個偏倚風險可接受的 RCT 進行評價。
NCPAP 是目前應用較多的無創輔助通氣模式,旨在以足夠的呼氣末壓力維持肺功能殘氣量,減少阻塞、呼吸做功,改善氧合并保證肺容量。較早的一項 meta 分析表明,拔管后使用 NCPAP 可減少早產兒在 28 d 時對氧氣的依賴性[41]。但隨著臨床的廣泛應用,NCPAP 被越來越多地發現其并發癥較多,患兒的鼻部損傷風險較高,同時可增加患兒煩躁、腹脹、喂養不耐受等發生風險。
鑒于 NCPAP 并發癥較多,人們一直在尋求其他無創輔助通氣設備。HFNC、NIPPV、BiPAP 是除 NCPAP 外應用較多的幾種模式。
HFNC 使用雙鼻夾以大于 1 L/min 的流量輸送加熱加濕氣體[42],可改善肺的順應性和傳導性;高流量氣體沖刷鼻咽部死腔,可降低鼻咽部吸氣、呼氣阻力,刺激呼吸中樞,減少呼吸暫停發生。目前,HFNC 被越來越多地用作 NCPAP 的替代品[43-44]。其優點是易于使用,使早產兒更舒適,且對鼻部損傷較小[45]。但 HFNC 產生的氣道壓力不能監測與調節,氣道壓力可能過大或過小,這是其作為呼吸支持的一大弊端[14]。2018 年 Conte 等[46]發表的系統評價指出,當 HFNC 用作早產兒的主要呼吸支持時,其治療失敗率明顯高于 NCPAP。而本 meta 分析顯示,HFNC 在拔管失敗率方面與 NCPAP 相似,但應當指出,由于幾項研究在拔管后使用 HFNC 失敗的情況下換用了“搶救性 NCPAP”[10-13],可能會影響結局指標結果的可靠性。Kotecha 等[47]、馮宗太等[48]發表的 meta 分析結果顯示,HFNC 可降低鼻損傷發生風險、減少氣胸發生率,本 meta 分析得出了同樣的結論。但 2016 年 Wilkinson 等[42]指出,HFNC 的安全性和有效性仍需進一步研究,尤其是在極早產兒中。
NIPPV 通過疊加通氣將持續氣道正壓增加到設定的峰值壓力[通常為 15~20 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)],提高平均氣道壓力,增加潮氣量和每分通氣量,支持肺泡擴張;可使用短或長、單側或雙側鼻罩、鼻夾,是一種簡單有效的呼吸支持方式。本 meta 分析結果顯示,與 NCPAP 相比,NIPPV 可以提高早產兒拔管成功率,這與 2017 年 Ferguson 等[1]、Lemyre 等[49]發表的 meta 分析結論一致;同時其可降低氣胸發生率,且不增加其他并發癥發生風險。
BiPAP 在提供一個可調且恒定的基礎呼氣末正壓同時,提供另一路疊加在基礎流量之上的二級呼氣末正壓。較高的吸氣峰壓可克服氣道阻力避免呼吸肌疲勞;較低的呼氣末正壓可機械性擴張支氣管,防止肺泡發生萎陷。BiPAP 允許患兒在 2 個不同壓力水平下自主呼吸,提高人機配合程度。本 meta 分析結果顯示,與 NCPAP 相比,BiPAP 可降低再插管率,但是納入樣本量較少,尚需開展大樣本研究來證實結論的可靠性。
因此,基于目前有限的證據,HFNC 在降低拔管失敗率、再插管率、呼吸衰竭率方面療效與 NCPAP 相似;與 NCPAP 相比,NIPPV 可降低拔管失敗率、再插管率、呼吸衰竭率;與 NCPAP 相比,BiPAP 可降低再插管率。因此,在提高早產兒拔管成功率有效性方面,NIPPV、BiPAP 優于 NCPAP,而 HFNC 與 NCPAP 相似。但由于本研究未檢索到 HFNC、NIPPV、BiPAP 三者相互比較的足夠數量 RCT 進行 meta 分析,未能得出三者的確切優選順序,仍需進行更多高質量研究進一步驗證。
咖啡因作為中樞神經系統激動劑,可興奮延髓呼吸中樞、增加化學感受器對二氧化碳的敏感性、緩解呼吸抑制、改善肺功能、減少缺氧發作。其具有長半衰期、寬治療窗、給藥方便、藥物濃度穩定等優勢,在早產兒圍拔管期應用較為廣泛。但關于其劑量選擇的研究仍較缺乏,引起大家對咖啡因使用劑量選擇及不良反應影響遠期預后的擔憂。本 meta 分析結果顯示,高劑量咖啡因在降低拔管失敗率方面優于低劑量咖啡因,但高劑量相對于低劑量會增加心動過速發生風險,這與 2019 年崔娜娜[50]發表的 meta 分析相一致。因此仍需更多大樣本、高質量的 RCT 來指導最佳劑量選擇以盡可能減少不良反應。
綜上,早產兒在拔管后,應常規予無創輔助通氣支持,NIPPV 可考慮作為臨床上早產兒拔管后較有效的通氣模式;同時,結合早產兒的具體情況,可適時選用 HFNC、NCPAP 模式;圍拔管期應權衡心動過速等不良反應風險后進行咖啡因的最佳劑量選擇。本 meta 分析存在一定局限性,如納入研究人群基本情況存在差異;各地區醫療衛生水平存在差異,呼吸機型號、參數設置不同;只納入公開發表的中、英文文獻,未納入未發表的資料,可能漏掉陰性結果或其他文種發表的研究;結局指標判斷標準不一致等。因此結論的證據強度可能受到影響,有待開展更多高質量臨床研究進一步驗證提高早產兒拔管成功率常用干預措施的有效性和安全性。
 
        

 
                 
				 
																   	
                                                                    
                                                                    
																	 
																   	
                                                                    
                                                                    
																	 
                                                                    
                                                                        
                                                                        
                                                                        



 
																   	
                                                                    
                                                                    
																	 
																   	
                                                                    
                                                                    
																	 
																   	
                                                                    
                                                                    
																	 
																   	
                                                                    
                                                                    
																	 
																   	
                                                                    
                                                                    
																	