偏頭痛是臨床最常見的原發性頭痛，致殘率高，疾病負擔重。功能 MRI（functional MRI, fMRI）在偏頭痛的研究中發揮了重要作用。該文就近年來靜息態 fMRI 在無先兆偏頭痛（migraine without aura, MwoA）領域取得的主要進展進行了綜述，包括從腦區自發功能活動和功能網絡連接方面基于 fMRI 對 MwoA 發生發展機制的探索，以及 fMRI 在 MwoA 的輔助診斷、療效評估等潛在臨床應用的研究進展。最后，該文總結歸納了當前 fMRI 研究在 MwoA 領域所面臨的困擾和前景。
引用本文： 張天奇, 李麗. 基于靜息態功能 MRI 的無先兆偏頭痛研究進展. 華西醫學, 2024, 39(5): 813-817. doi: 10.7507/1002-0179.202401069 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《華西醫學》版權所有，未經授權不得轉載、改編
偏頭痛是臨床常見的原發性頭痛，以反復發作的單側或雙側搏動性、中重度頭痛為主要特征，常因日常體力活動加重，伴有惡心、嘔吐、畏光、畏聲等癥狀[1-2]。偏頭痛是具有多表型的異質性疾病，無先兆偏頭痛（migraine without aura, MwoA）是偏頭痛最常見的類型[3-4]，研究表明，MwoA 和有先兆偏頭痛在發生發展機制上存在差異[5]。我國 18～65 歲人群偏頭痛發病率為 9.3%[6]，世界衛生組織 2016 年全球疾病負擔研究顯示，偏頭痛是第二大常見的致殘性疾病[7]。偏頭痛患病率和致殘率高，疾病負擔重，具體發生機制仍待系統闡明。功能 MRI（functional MRI, fMRI）是一種利用血氧水平依賴信號來反映神經活動和腦網絡變化的成像技術。靜息態血氧水平依賴 fMRI 是在無指定任務的情況下，受試者不作任何思考和行為的狀態下監測血氧水平依賴信號，來反映腦自發神經活動。具體分析指標有局部一致性（regional homogeneity, ReHo）、低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF）、腦區及腦網絡功能連接分析等[8]。隨著高清分辨率 MRI 技術的發展，偏頭痛患者不僅表現出腦的器質性變化，其腦功能活動也隨不同表型、不同發作時期和不同治療階段而發生改變。本文關注 MwoA 的腦功能活動變化，綜述近年來靜息態 fMRI 在 MwoA 腦功能網絡領域取得的主要進展，以期為進一步理解偏頭痛的發生發展機制提供思路，并為相關研究和潛在的臨床實踐應用提供理論依據，同時對未來可能存在的挑戰和機遇進行展望。
1 fMRI 與 MwoA 的發生發展機制
偏頭痛的確切機制仍無定論，其發生發展涉及疼痛編碼、疼痛傳導、疼痛加工、疼痛調控和多感覺整合等多個環節。近年的研究發現 MwoA 存在多個腦區的功能活動、功能網絡連接異常等，提示疼痛通路相關的腦區參與 MwoA 發生發展過程。
1.1 腦區自發功能活動異常
靜息態下，偏頭痛患者腦功能活動呈現異常。研究者采用 ReHo、ALFF 等不同分析方法探索 MwoA 患者在各腦區功能活動的特征及其變化。ReHo 是將肯德爾和諧系數應用于 fMRI 數據的方法，反映局部腦區與周圍相鄰腦區神經活動的同步性。ALFF 是對血氧水平依賴信號作快速傅里葉變換后得到的低頻范圍（通常為 0.01～0.1 Hz）的波動幅度，直接反映腦區血氧水平依賴信號的強度。
1.1.1 大腦皮質區
研究發現，MwoA 患者右側前額葉皮質區 ReHo 值高于健康對照組[9]，提示 MwoA 患者該腦區異常激活。事實上，前額葉皮質參與高級認知功能，是下行疼痛調控的樞紐，通過認知反應衰減疼痛信號的傳入，并與其他腦區建立廣泛聯系[10]。此外，前額葉皮質參與疼痛災難化及疼痛反應的調節[11]。因此，前額葉皮質腦功能活動異常將造成 MwoA 疼痛傳導及疼痛調控功能異常。不同發作頻率的 MwoA 腦功能活動及其機制也存在差異。Chen 等[12]發現，與正常人相比，發作頻率低的 MwoA 右顳中回 ReHo 值升高，發作頻率高的中央前回、左楔前葉的 ReHo 值降低。這表明發作頻率低的偏頭痛功能變化集中在疼痛信號編碼、傳導和加工相關腦區；發作頻率高的功能改變主要與疼痛調控和多感覺整合相關。
1.1.2 邊緣系統
邊緣系統與認知、情感、記憶和行為等相關，其功能活動障礙主要影響大腦疼痛加工和疼痛調控功能[13]。研究發現，MwoA 患者雙側島葉前部和雙側前扣帶皮質的功能活動較健康人降低，且與疼痛程度負相關[14]。島葉前部和前扣帶皮質是突顯網絡的重要節點，協調外部刺激和內部自我感知的動態平衡[15-17]。島葉接收來自丘腦的傳入信息并傳出到扣帶回和前額葉皮質，通過體感和內臟感覺模式的整合參與疼痛基質網絡的觸發和主觀疼痛體驗[18]，前扣帶皮質可能通過 5-羥色胺介導的興奮性突觸后電位發放參與疼痛調控[19]。
1.1.3 丘腦
丘腦是大腦感覺傳導的中繼站，在偏頭痛三叉神經血管通路中扮演重要角色[20]，偏頭痛的丘腦異常在許多動物研究和人類神經影像學研究中得到證實，丘腦功能活動異常主要導致疼痛編碼和傳導障礙[21-22]。Kim 等[23]發現，MwoA 患者的雙側腹后內側核 ALFF 增加，增加的 ALFF 值與偏頭痛病程正相關。腹后內側核主要調控偏頭痛疼痛傳導，其功能活動的異常促進偏頭痛發生[21]，可能成為偏頭痛潛在的藥理學靶點。動物實驗揭示了丘腦背內側核神經活動可特異性編碼疼痛[22]。
1.1.4 腦干
腦干在三叉神經血管系統調控中具有關鍵作用[24]。研究指出，MwoA 患者延髓腹內側髓質和三叉神經血管復合體的功能活動較健康人增加[23]。三叉神經血管復合體是顱面疼痛傳導的第一個中繼站，參與下行疼痛調控。延髓腹內側髓質是介導下行疼痛調控系統的主要結構，延髓腹內側髓質內的 ON 細胞和 OFF 細胞對傷害性刺激敏感，分別促進和抑制傷害性傳遞[23]。這些腦區功能活動的增強可能導致疼痛傳導和疼痛調控功能障礙，這一發現可能對三叉神經血管通路的神經生物學機制中起到了補充說明作用。
綜上，fMRI 越來越多地應用于 MwoA 研究，患者在多個皮質及皮質下區域表現出功能活動異常，造成疼痛通路功能障礙，促進 MwoA 的發生發展。值得注意的是，每種分析手段均有其不足，ALFF 似乎對不同腦區功能活動的敏感性存在差異[25]，ReHo 的敏感性則因頻段不同而異[26]。因此，在選用這些方法時應考慮其可能對結果的影響。靜息態腦功能的局部和全局特性不是相互獨立，而是高度匹配的。局部功能活動異常隱含著腦區間和全腦功能整合即腦網絡的破壞[27]。
1.2 功能網絡連接異常
大腦通過多個相互作用的單元實現各種功能，這些單元在空間和時間上的交互構成腦網絡。與偏頭痛相關的腦網絡主要涉及默認模式網絡（default mode network, DMN）、執行控制網絡（executive control network, ECN）、感覺運動網絡（sensorimotor network, SMN）和視覺網絡（visual network, VN）[28-29]。功能連接通過分析不同腦區之間自發活動的時間相關性來研究各腦區之間的相互關系及作用。常用的分析方法有基于種子點的分析、獨立成分分析和圖論分析等。
1.2.1 DMN
DMN 主要由內側前額葉皮質、后扣帶回、兩側頂下小葉與楔前葉等構成。靜息狀態下，DMN 是一個高度活躍的大腦網絡，參與疼痛加工及疼痛調控過程[30-31]。據報道，發作間期 MwoA 患者左中額葉皮質與左后扣帶回和右楔前葉的功能連接更弱，減弱的功能連接指標與頭痛程度正相關[32]。后扣帶回是 DMN 的核心腦區之一，后扣帶回具有社交、情感功能，包括后扣帶回在內的 DMN 通過降低疼痛信息加工的效率抑制偏頭痛的進展[28, 33]。
1.2.2 ECN
ECN 包括背外側前額葉、背內側前額葉、前扣帶回、后頂葉皮質等腦區，主要通過調控目的導向認知參與疼痛信息加工和疼痛調控過程[34-35]。Zhou 等[36]發現，MwoA 患者 ECN 與背側注意力網絡（dorsal attention network, DAN）間功能連接減弱。ECN 和 DAN 對疼痛加工處理具有協同作用，DAN 主要負責識別疼痛刺激，ECN 負責疼痛信息的認知選擇、疼痛信息加工以及疼痛反應的選擇，ECN 功能連接減弱造成偏頭痛患者對疼痛信息加工處理障礙[36]。
1.2.3 SMN
SMN 是由中央前回、中央后回、中央旁小葉、運動前區、輔助運動區等腦區構成的負責感覺運動功能的腦網絡，偏頭痛與 SMN 內的多個大腦區域的微觀結構和功能改變有關[34, 37]。Wei 等[38]發現 MwoA 患者初級軀體感覺皮質到左顳中回的功能連接降低，到初級視覺皮質的功能連接增強。研究表明，初級軀體感覺皮質具有“感覺門控”功能，初級軀體感覺皮質功能異常可能導致門控功能受損導致疼痛信息放大和疼痛感受易化[39]。因此，SMN 網絡內與網絡間功能失衡導致疼痛加工和調控等功能障礙。
1.2.4 VN
VN 主要分布在枕葉視覺功能區。畏光是有先兆偏頭痛和 MwoA 常見的伴隨癥狀，提示偏頭痛與多感覺整合異常有關，包括軀體感覺、視覺、聽覺和嗅覺。其機制可能是多級通路所致的中樞及外周敏化造成上述多種感覺過敏，進而引起多感覺閾值降低和反應增強[40-42]。最近的一項研究分析了發作間期 MwoA 患者和健康人 VN 動態功能連接之間的差異，發現 MwoA 患者在 VN 內和其他腦網絡間的動態功能連接異常[27]。這表明視覺皮質不僅參與視覺處理過程，同時在多感覺整合過程中發揮作用，其動態功能連接異常造成疼痛多感覺整合障礙。
綜上，功能連接分析方法是反映神經元之間交互作用的分析方法。目前數種分析方法各有其自身局限性，如信號的預處理、種子點的選擇、分析模型的假設、統計閾值的確定等，這些因素可能導致功能連接結果的不穩定性和不可重復性。因此，功能連接方法需要更多的標準化和驗證，以提高其可靠性和有效性。以上探討 MwoA 發病機制的研究以單中心小樣本量的觀察研究為主，雖然報道了 MwoA 的神經影像學差異、描述了與臨床指標的相關性，并進一步分析了可能的神經生物學機制，但并沒有呈現重復驗證的穩定指標，甚至部分研究結果相左。例如，分別有研究報道杏仁核到枕中回的功能連接增強和減弱[43-44]。究其原因可能與研究設計、受試者異質性、分析方法和敏感性的差異及樣本量不足有關。需要更規范完善的研究和報告標準，以及進一步的多中心、足樣本量的研究來驗證這些發現。
2 fMRI 在 MwoA 中的潛在臨床應用
基于 fMRI 的偏頭痛發病機制相關的研究為進一步理解 MwoA 的病理生理學機制提供了重要信息。在此基礎上，研究者開始關注 fMRI 在 MwoA 中的潛在臨床應用，如 MwoA 的早期診斷、藥理機制、患者篩選、療效評價以及預后評估等，現已取得一定進展，并進一步反映了 MwoA 可能的病理生理學及神經生物學機制。
2.1 fMRI 在 MwoA 輔助診斷中的應用潛力
近年來，人工智能快速發展，機器學習結合 fMRI 數據研究神經系統疾病的報告屢見不鮮，在疾病的早期輔助診斷方面展現出潛力。Chen 等[14]發現 MwoA 患者雙側前扣帶皮質功能活動降低，隨后采用支持向量機分類器構建模型對健康對照組和 MwoA 組進行分類，報告準確率為 83.33%，靈敏度為 90.48%，特異度為 76.19%。這表明，前扣帶皮質的自發功能活動可能是預測疼痛強度及診斷 MwoA 的潛在生物標志物。另一研究發現，相較于傳統的支持向量機分類器，基于卷積神經網絡算法的深度學習在 MwoA 分類準確率方面顯著提高[45]。需要指出，目前此類研究多是單中心小樣本研究，另外，算法分類得出的標志物有望輔助診斷，但算法分類與臨床診斷之間尚存亟待攻克的難題，如多種混雜因素的控制等。
2.2 fMRI 在 MwoA 療效評估中的應用潛力
經皮迷走神經刺激可緩解偏頭痛癥狀，是偏頭痛非藥物治療的重要手段[46]。但因患者個體異質性，經皮迷走神經刺激治療偏頭痛療效各異，阻礙了其臨床應用。因此，確定可行的生物標志物篩選合適的偏頭痛患者尤為重要。Fu 等[47]提取 MwoA 患者與健康人之間差異顯著的 fALFF 值（比率低頻振幅，即 ALFF 值除以局部腦區平均時間序列得到的 ALFF 值），用于構建支持向量機分類器模型，MwoA 患者接受經皮迷走神經刺激治療 4 周后，通過機器學習，三叉神經血管復合體、延髓腹內側髓質、丘腦和內側前額葉皮質的自發功能活動被篩選為鑒定 MwoA 患者在經皮迷走神經刺激后偏頭痛發作頻率降低的生物標志物，經皮迷走神經刺激可能對這些腦區自發功能活動異常的患者療效更好。此外，fMRI 在藥理機制及預后評估等 MwoA 治療相關的作用也見諸報道[23, 48-50]，展現出了一定的臨床應用前景。
3 小結與展望
綜上，靜息態 fMRI 研究為進一步理解 MwoA 的病理生理學機制提供了重要的理論基礎，并在臨床應用轉化中展現出一定潛力。具體來說，MwoA 患者局部腦功能活動和功能網絡活動發生改變，這些改變導致疼痛編碼、疼痛傳導、疼痛加工、疼痛調控和多感覺整合等疼痛通路功能改變，影響 MwoA 的發生發展。同時作為 MwoA 診療潛在的神經標志物，fMRI 有望在 MwoA 未來的診療過程中得到重視及應用。
需要指出，現有研究多為小樣本量的單中心研究，許多發現尚無定論，增加樣本量、促進多中心協作和開放數據共享將有助于破解當前困境。其次，在包括納入標準、偏頭痛診斷標準版本、不同的偏頭痛亞型、分期和數據分析方法及敏感性設置等諸多方法學差異問題上，建立統一的研究和報告標準，將有助于提升研究結果的穩定性和可重復性。再者，fMRI 數據實際上是包含時間及空間序列的四維數據，多數研究為橫斷面設計的空間序列研究，關注時間序列變化的研究很少，事實上，獨立成分分析提供了可用的空間成分分析方法。另外，功能連接方法不能直接反映腦區之間的因果關系，只能表征它們的協同變化，要探索大腦區域之間的因果關系，需要使用新興的有效連接方法，如格蘭杰因果分析、傳遞熵、有向傳遞函數等。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
偏頭痛是臨床常見的原發性頭痛，以反復發作的單側或雙側搏動性、中重度頭痛為主要特征，常因日常體力活動加重，伴有惡心、嘔吐、畏光、畏聲等癥狀[1-2]。偏頭痛是具有多表型的異質性疾病，無先兆偏頭痛（migraine without aura, MwoA）是偏頭痛最常見的類型[3-4]，研究表明，MwoA 和有先兆偏頭痛在發生發展機制上存在差異[5]。我國 18～65 歲人群偏頭痛發病率為 9.3%[6]，世界衛生組織 2016 年全球疾病負擔研究顯示，偏頭痛是第二大常見的致殘性疾病[7]。偏頭痛患病率和致殘率高，疾病負擔重，具體發生機制仍待系統闡明。功能 MRI（functional MRI, fMRI）是一種利用血氧水平依賴信號來反映神經活動和腦網絡變化的成像技術。靜息態血氧水平依賴 fMRI 是在無指定任務的情況下，受試者不作任何思考和行為的狀態下監測血氧水平依賴信號，來反映腦自發神經活動。具體分析指標有局部一致性（regional homogeneity, ReHo）、低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF）、腦區及腦網絡功能連接分析等[8]。隨著高清分辨率 MRI 技術的發展，偏頭痛患者不僅表現出腦的器質性變化，其腦功能活動也隨不同表型、不同發作時期和不同治療階段而發生改變。本文關注 MwoA 的腦功能活動變化，綜述近年來靜息態 fMRI 在 MwoA 腦功能網絡領域取得的主要進展，以期為進一步理解偏頭痛的發生發展機制提供思路，并為相關研究和潛在的臨床實踐應用提供理論依據，同時對未來可能存在的挑戰和機遇進行展望。
1 fMRI 與 MwoA 的發生發展機制
偏頭痛的確切機制仍無定論，其發生發展涉及疼痛編碼、疼痛傳導、疼痛加工、疼痛調控和多感覺整合等多個環節。近年的研究發現 MwoA 存在多個腦區的功能活動、功能網絡連接異常等，提示疼痛通路相關的腦區參與 MwoA 發生發展過程。
1.1 腦區自發功能活動異常
靜息態下，偏頭痛患者腦功能活動呈現異常。研究者采用 ReHo、ALFF 等不同分析方法探索 MwoA 患者在各腦區功能活動的特征及其變化。ReHo 是將肯德爾和諧系數應用于 fMRI 數據的方法，反映局部腦區與周圍相鄰腦區神經活動的同步性。ALFF 是對血氧水平依賴信號作快速傅里葉變換后得到的低頻范圍（通常為 0.01～0.1 Hz）的波動幅度，直接反映腦區血氧水平依賴信號的強度。
1.1.1 大腦皮質區
研究發現，MwoA 患者右側前額葉皮質區 ReHo 值高于健康對照組[9]，提示 MwoA 患者該腦區異常激活。事實上，前額葉皮質參與高級認知功能，是下行疼痛調控的樞紐，通過認知反應衰減疼痛信號的傳入，并與其他腦區建立廣泛聯系[10]。此外，前額葉皮質參與疼痛災難化及疼痛反應的調節[11]。因此，前額葉皮質腦功能活動異常將造成 MwoA 疼痛傳導及疼痛調控功能異常。不同發作頻率的 MwoA 腦功能活動及其機制也存在差異。Chen 等[12]發現，與正常人相比，發作頻率低的 MwoA 右顳中回 ReHo 值升高，發作頻率高的中央前回、左楔前葉的 ReHo 值降低。這表明發作頻率低的偏頭痛功能變化集中在疼痛信號編碼、傳導和加工相關腦區；發作頻率高的功能改變主要與疼痛調控和多感覺整合相關。
1.1.2 邊緣系統
邊緣系統與認知、情感、記憶和行為等相關，其功能活動障礙主要影響大腦疼痛加工和疼痛調控功能[13]。研究發現，MwoA 患者雙側島葉前部和雙側前扣帶皮質的功能活動較健康人降低，且與疼痛程度負相關[14]。島葉前部和前扣帶皮質是突顯網絡的重要節點，協調外部刺激和內部自我感知的動態平衡[15-17]。島葉接收來自丘腦的傳入信息并傳出到扣帶回和前額葉皮質，通過體感和內臟感覺模式的整合參與疼痛基質網絡的觸發和主觀疼痛體驗[18]，前扣帶皮質可能通過 5-羥色胺介導的興奮性突觸后電位發放參與疼痛調控[19]。
1.1.3 丘腦
丘腦是大腦感覺傳導的中繼站，在偏頭痛三叉神經血管通路中扮演重要角色[20]，偏頭痛的丘腦異常在許多動物研究和人類神經影像學研究中得到證實，丘腦功能活動異常主要導致疼痛編碼和傳導障礙[21-22]。Kim 等[23]發現，MwoA 患者的雙側腹后內側核 ALFF 增加，增加的 ALFF 值與偏頭痛病程正相關。腹后內側核主要調控偏頭痛疼痛傳導，其功能活動的異常促進偏頭痛發生[21]，可能成為偏頭痛潛在的藥理學靶點。動物實驗揭示了丘腦背內側核神經活動可特異性編碼疼痛[22]。
1.1.4 腦干
腦干在三叉神經血管系統調控中具有關鍵作用[24]。研究指出，MwoA 患者延髓腹內側髓質和三叉神經血管復合體的功能活動較健康人增加[23]。三叉神經血管復合體是顱面疼痛傳導的第一個中繼站，參與下行疼痛調控。延髓腹內側髓質是介導下行疼痛調控系統的主要結構，延髓腹內側髓質內的 ON 細胞和 OFF 細胞對傷害性刺激敏感，分別促進和抑制傷害性傳遞[23]。這些腦區功能活動的增強可能導致疼痛傳導和疼痛調控功能障礙，這一發現可能對三叉神經血管通路的神經生物學機制中起到了補充說明作用。
綜上，fMRI 越來越多地應用于 MwoA 研究，患者在多個皮質及皮質下區域表現出功能活動異常，造成疼痛通路功能障礙，促進 MwoA 的發生發展。值得注意的是，每種分析手段均有其不足，ALFF 似乎對不同腦區功能活動的敏感性存在差異[25]，ReHo 的敏感性則因頻段不同而異[26]。因此，在選用這些方法時應考慮其可能對結果的影響。靜息態腦功能的局部和全局特性不是相互獨立，而是高度匹配的。局部功能活動異常隱含著腦區間和全腦功能整合即腦網絡的破壞[27]。
1.2 功能網絡連接異常
大腦通過多個相互作用的單元實現各種功能，這些單元在空間和時間上的交互構成腦網絡。與偏頭痛相關的腦網絡主要涉及默認模式網絡（default mode network, DMN）、執行控制網絡（executive control network, ECN）、感覺運動網絡（sensorimotor network, SMN）和視覺網絡（visual network, VN）[28-29]。功能連接通過分析不同腦區之間自發活動的時間相關性來研究各腦區之間的相互關系及作用。常用的分析方法有基于種子點的分析、獨立成分分析和圖論分析等。
1.2.1 DMN
DMN 主要由內側前額葉皮質、后扣帶回、兩側頂下小葉與楔前葉等構成。靜息狀態下，DMN 是一個高度活躍的大腦網絡，參與疼痛加工及疼痛調控過程[30-31]。據報道，發作間期 MwoA 患者左中額葉皮質與左后扣帶回和右楔前葉的功能連接更弱，減弱的功能連接指標與頭痛程度正相關[32]。后扣帶回是 DMN 的核心腦區之一，后扣帶回具有社交、情感功能，包括后扣帶回在內的 DMN 通過降低疼痛信息加工的效率抑制偏頭痛的進展[28, 33]。
1.2.2 ECN
ECN 包括背外側前額葉、背內側前額葉、前扣帶回、后頂葉皮質等腦區，主要通過調控目的導向認知參與疼痛信息加工和疼痛調控過程[34-35]。Zhou 等[36]發現，MwoA 患者 ECN 與背側注意力網絡（dorsal attention network, DAN）間功能連接減弱。ECN 和 DAN 對疼痛加工處理具有協同作用，DAN 主要負責識別疼痛刺激，ECN 負責疼痛信息的認知選擇、疼痛信息加工以及疼痛反應的選擇，ECN 功能連接減弱造成偏頭痛患者對疼痛信息加工處理障礙[36]。
1.2.3 SMN
SMN 是由中央前回、中央后回、中央旁小葉、運動前區、輔助運動區等腦區構成的負責感覺運動功能的腦網絡，偏頭痛與 SMN 內的多個大腦區域的微觀結構和功能改變有關[34, 37]。Wei 等[38]發現 MwoA 患者初級軀體感覺皮質到左顳中回的功能連接降低，到初級視覺皮質的功能連接增強。研究表明，初級軀體感覺皮質具有“感覺門控”功能，初級軀體感覺皮質功能異常可能導致門控功能受損導致疼痛信息放大和疼痛感受易化[39]。因此，SMN 網絡內與網絡間功能失衡導致疼痛加工和調控等功能障礙。
1.2.4 VN
VN 主要分布在枕葉視覺功能區。畏光是有先兆偏頭痛和 MwoA 常見的伴隨癥狀，提示偏頭痛與多感覺整合異常有關，包括軀體感覺、視覺、聽覺和嗅覺。其機制可能是多級通路所致的中樞及外周敏化造成上述多種感覺過敏，進而引起多感覺閾值降低和反應增強[40-42]。最近的一項研究分析了發作間期 MwoA 患者和健康人 VN 動態功能連接之間的差異，發現 MwoA 患者在 VN 內和其他腦網絡間的動態功能連接異常[27]。這表明視覺皮質不僅參與視覺處理過程，同時在多感覺整合過程中發揮作用，其動態功能連接異常造成疼痛多感覺整合障礙。
綜上，功能連接分析方法是反映神經元之間交互作用的分析方法。目前數種分析方法各有其自身局限性，如信號的預處理、種子點的選擇、分析模型的假設、統計閾值的確定等，這些因素可能導致功能連接結果的不穩定性和不可重復性。因此，功能連接方法需要更多的標準化和驗證，以提高其可靠性和有效性。以上探討 MwoA 發病機制的研究以單中心小樣本量的觀察研究為主，雖然報道了 MwoA 的神經影像學差異、描述了與臨床指標的相關性，并進一步分析了可能的神經生物學機制，但并沒有呈現重復驗證的穩定指標，甚至部分研究結果相左。例如，分別有研究報道杏仁核到枕中回的功能連接增強和減弱[43-44]。究其原因可能與研究設計、受試者異質性、分析方法和敏感性的差異及樣本量不足有關。需要更規范完善的研究和報告標準，以及進一步的多中心、足樣本量的研究來驗證這些發現。
2 fMRI 在 MwoA 中的潛在臨床應用
基于 fMRI 的偏頭痛發病機制相關的研究為進一步理解 MwoA 的病理生理學機制提供了重要信息。在此基礎上，研究者開始關注 fMRI 在 MwoA 中的潛在臨床應用，如 MwoA 的早期診斷、藥理機制、患者篩選、療效評價以及預后評估等，現已取得一定進展，并進一步反映了 MwoA 可能的病理生理學及神經生物學機制。
2.1 fMRI 在 MwoA 輔助診斷中的應用潛力
近年來，人工智能快速發展，機器學習結合 fMRI 數據研究神經系統疾病的報告屢見不鮮，在疾病的早期輔助診斷方面展現出潛力。Chen 等[14]發現 MwoA 患者雙側前扣帶皮質功能活動降低，隨后采用支持向量機分類器構建模型對健康對照組和 MwoA 組進行分類，報告準確率為 83.33%，靈敏度為 90.48%，特異度為 76.19%。這表明，前扣帶皮質的自發功能活動可能是預測疼痛強度及診斷 MwoA 的潛在生物標志物。另一研究發現，相較于傳統的支持向量機分類器，基于卷積神經網絡算法的深度學習在 MwoA 分類準確率方面顯著提高[45]。需要指出，目前此類研究多是單中心小樣本研究，另外，算法分類得出的標志物有望輔助診斷，但算法分類與臨床診斷之間尚存亟待攻克的難題，如多種混雜因素的控制等。
2.2 fMRI 在 MwoA 療效評估中的應用潛力
經皮迷走神經刺激可緩解偏頭痛癥狀，是偏頭痛非藥物治療的重要手段[46]。但因患者個體異質性，經皮迷走神經刺激治療偏頭痛療效各異，阻礙了其臨床應用。因此，確定可行的生物標志物篩選合適的偏頭痛患者尤為重要。Fu 等[47]提取 MwoA 患者與健康人之間差異顯著的 fALFF 值（比率低頻振幅，即 ALFF 值除以局部腦區平均時間序列得到的 ALFF 值），用于構建支持向量機分類器模型，MwoA 患者接受經皮迷走神經刺激治療 4 周后，通過機器學習，三叉神經血管復合體、延髓腹內側髓質、丘腦和內側前額葉皮質的自發功能活動被篩選為鑒定 MwoA 患者在經皮迷走神經刺激后偏頭痛發作頻率降低的生物標志物，經皮迷走神經刺激可能對這些腦區自發功能活動異常的患者療效更好。此外，fMRI 在藥理機制及預后評估等 MwoA 治療相關的作用也見諸報道[23, 48-50]，展現出了一定的臨床應用前景。
3 小結與展望
綜上，靜息態 fMRI 研究為進一步理解 MwoA 的病理生理學機制提供了重要的理論基礎，并在臨床應用轉化中展現出一定潛力。具體來說，MwoA 患者局部腦功能活動和功能網絡活動發生改變，這些改變導致疼痛編碼、疼痛傳導、疼痛加工、疼痛調控和多感覺整合等疼痛通路功能改變，影響 MwoA 的發生發展。同時作為 MwoA 診療潛在的神經標志物，fMRI 有望在 MwoA 未來的診療過程中得到重視及應用。
需要指出，現有研究多為小樣本量的單中心研究，許多發現尚無定論，增加樣本量、促進多中心協作和開放數據共享將有助于破解當前困境。其次，在包括納入標準、偏頭痛診斷標準版本、不同的偏頭痛亞型、分期和數據分析方法及敏感性設置等諸多方法學差異問題上，建立統一的研究和報告標準，將有助于提升研究結果的穩定性和可重復性。再者，fMRI 數據實際上是包含時間及空間序列的四維數據，多數研究為橫斷面設計的空間序列研究，關注時間序列變化的研究很少，事實上，獨立成分分析提供了可用的空間成分分析方法。另外，功能連接方法不能直接反映腦區之間的因果關系，只能表征它們的協同變化，要探索大腦區域之間的因果關系，需要使用新興的有效連接方法，如格蘭杰因果分析、傳遞熵、有向傳遞函數等。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。