重癥肺炎目前仍是全球面臨的重點問題之一。淋巴細胞介導的免疫失衡和細胞因子失調與肺炎重癥轉化及組織損傷有關，有望成為重癥肺炎的潛在治療靶點。該文對淋巴細胞在重癥肺炎中的保護及致病機制進行闡述，并分別從增強宿主免疫和改善免疫病理損傷 2 個方面進一步介紹宿主導向免疫治療在重癥肺炎中的臨床應用及研究現狀，同時也介紹了免疫治療在未來的臨床轉化應用過程中面臨的諸多挑戰，旨在為其臨床診治及研究提供新的思考方向。
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《華西醫學》版權所有，未經授權不得轉載、改編
肺炎是一種常見的累及肺泡和遠端支氣管樹的急性呼吸道感染[1]，部分肺炎患者由于合并癥或未經合理治療，可從自限性疾病發展至重癥肺炎（severe pneumonia, SP）[2-4]。SP 具有病因復雜、病情發展迅速、病死率較高、預后較差等特點。盡管近年來各種高效廣譜抗菌藥和機械通氣等生命支持技術相繼出現，但 SP 住院病死率仍高達 50%以上[5]，其治療仍是目前全球面臨的重點問題之一。病原體入侵后，肺部的免疫系統為機體提供了高特異性、快速的保護性反應[6]。淋巴細胞作為免疫系統的重要組成部分之一，在免疫系統中占據中心地位，其介導的免疫失衡和細胞因子失調與肺炎重癥轉化及組織損傷有關，有望成為 SP 的潛在治療靶點[7-8]。本文對淋巴細胞在重癥肺炎中的保護及致病機制進行闡述，并分別從增強宿主免疫和改善免疫病理損傷 2 個方面進一步介紹宿主導向免疫治療在重癥肺炎中的臨床應用及研究現狀，旨在為 SP 的臨床診治及研究提供新的思考方向。
1 淋巴細胞的分類及免疫調控作用
淋巴細胞來源于淋巴樣干細胞，是人體重要的免疫細胞，占外周血白細胞總數的 20%～45%[9]。根據細胞表面標志和功能特征，淋巴細胞主要分為 4 種亞型：T 淋巴細胞、B 淋巴細胞、自然殺傷（natural killer, NK）細胞和特殊淋巴細胞亞群。
T 淋巴細胞源于骨髓，并在胸腺中發育和分化成熟，T 淋巴細胞在胸腺中分化為不同亞群，每個亞群具有特定的效應功能。通常所指 T 淋巴細胞即 αβ T 細胞，是參與機體適應性免疫應答的主要淋巴細胞亞群。與αβ T 細胞不同，γδ T 細胞多為 CD4?CD8?雙陰性細胞，廣泛分布于皮膚和黏膜下，屬于固有免疫細胞，參與維持免疫平衡和抗病原體、抗腫瘤的免疫應答、組織修復和再生等過程。CD8+ T 細胞為細胞毒性 T 細胞（Tc 細胞），分為 Tc1 細胞和 Tc2 細胞，主要通過穿孔素、顆粒酶，借助 Fas 配體/Fas 等途徑發揮細胞毒效應。當機體受到病原體感染時，抗原提呈細胞遞呈的抗原表位在適當的共刺激下與初始 CD4+ T 細胞表面的 T 細胞受體結合，促使幼稚 CD4+ T 細胞在相關微環境細胞因子的介導下分化為特定的效應細胞類型，包括輔助性 T 細胞（Th 細胞）和調節性 T 細胞（Treg 細胞）亞群。Treg 細胞表達轉錄因子 FoxP3（forkhead box protein P3），通過多種機制在防止過度免疫病理或自身免疫中發揮關鍵作用，研究表明在呼吸道病毒感染的小鼠模型中，Treg 細胞的耗竭導致感染過程中過度的肺部炎癥和肺損傷[10]。而 Th 細胞可進一步分化為 Th1、Th2、Th17、濾泡 Th 細胞以及一些新發現的 Th9 和 Th22 細胞等[11]，它們通過分泌特定的細胞因子在介導免疫應答中發揮主要作用。T 細胞亞群之間存在著相當大的可塑性，有助于產生能夠介導病原體清除、促進體液反應和抑制免疫病理的多樣化免疫應答，也決定了該細胞在免疫相關疾病中應用的可能性和廣泛性。
B 淋巴細胞在骨髓中發育、分化成熟，最終分化為記憶性 B 細胞或漿細胞。漿細胞產生的抗體通過調理、補體固定和抗體依賴的細胞介導細胞毒作用等多種效應機制促進微生物清除。近年來發現體內還存在一類調節性 B 細胞（Breg 細胞）[12]，主要通過分泌白細胞介素（interleukin, IL）-10 下調炎癥反應和抑制 T 細胞免疫，發揮免疫負調節作用。
NK 細胞又稱第三類淋巴細胞，主要源于骨髓，并在骨髓中發育成熟。NK 細胞缺乏抗原特異性受體，它們無需抗原預先作用，通過分泌穿孔素和抗體依賴的細胞介導細胞毒作用殺死下調人主要組織相容性復合體Ⅰ類分子表達的自身細胞，是腫瘤細胞、病毒感染細胞的有效殺手。近年來研究發現感染某些病毒后 NK 細胞被募集并保留在非淋巴組織中，并形成一種長壽的組織駐留記憶樣 NK 細胞，能預防免疫介導的損傷，保護組織功能[13]。
淋巴細胞還有幾類特殊亞群，如具有跨系標志物的 NK T 細胞和 NK B 細胞，其在自身免疫、抗感染免疫和抗腫瘤免疫中發揮重要作用。固有淋巴細胞是由缺乏傳統譜系標志物（如 CD3 和 CD19）的稀有淋巴細胞組成的一個家族，主要分布于氣道、肺部的黏膜層，并在細胞因子 IL-25、IL-33 或兩者同時刺激下，參與肺組織損傷后的修復過程[10]。另外，黏膜相關恒定 T 淋巴細胞是氣道免疫的核心參與者，對細菌和病毒感染發揮保護作用[14]。駐留記憶 T 細胞是專門的 T 細胞群，分為 Th1、Th17、Th2、Treg 細胞等亞型，其駐留在器官組織中，等待與同源抗原重新相遇時提供快速而高效的免疫保護[15]。
2 宿主免疫與 SP
不同病原微生物引起肺炎的病理機制不同，如細菌在肺泡內繁殖，通過釋放毒素和炎性介質，激活宿主免疫反應并導致肺泡壁破壞，形成滲出性病變；病毒侵入宿主細胞后，細胞內復制和病毒顆粒釋放過程可能引發免疫反應過度，導致肺泡炎癥和細胞損傷；真菌產生的毒素和酶可導致肺泡內滲出性病變和組織損傷，尤其在免疫系統受損時。靶向病原微生物的針對性治療策略有利于最大限度減少肺部炎癥和組織損傷。既往研究表明，HIV 感染、腫瘤、器官移植術后、長期血液透析等患者群體由于免疫功能低下，發生肺部感染并進展為 SP 的可能性更高[16]。并發膿毒癥休克是 SP 患者死亡的主要原因之一，膿毒癥引起的免疫抑制使患者無法對抗初始感染，甚至在恢復期也無法抵御機會性感染，成為膿毒癥致死的關鍵[17-18]。免疫抑制主要表現為免疫細胞死亡、CD4+和 CD8+ T 細胞減少、Treg 細胞增多、免疫耗竭標志物上調等[19]。但部分病原體引起的肺部感染還可以引起免疫反應的異常激活，繼發肺部甚至全身的炎癥風暴，引起嚴重的免疫病理損傷[10]。如嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒 2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2）在人體內的致病機制可分為 2 個階段：以高水平病毒復制、免疫應答降低或缺失為特征的早期階段和這種平衡被逆轉的第 2 階段[20]。
疫苗作為應對感染最有效的措施，卻很難覆蓋所有病原體，而抗生素、抗真菌藥物等病原體導向療法也具有選擇耐藥性的潛在缺點，因此迫切需要新的治療方向來指導應對各種病原體的挑戰，無論是免疫抑制狀態還是免疫異常激活狀態，理論上都可以通過免疫治療策略進行靶向治療。目前正處于治療疾病的新時代，免疫治療已成為癌癥和自身免疫性疾病的主要治療選擇，這也為重癥肺炎防治提供了新思路——宿主導向治療，即干擾病原體生存或復制所依賴的宿主細胞過程，或針對機體對感染的免疫反應來增強免疫或改善免疫病理[19]。
2.1 增強免疫的策略
易感性取決于宿主受損的免疫狀態，通過免疫干預來增強免疫力為 SP 的治療提供了方向。單克隆抗體是一種有效的生物防御措施，可以通過中和毒素或間接機制，例如調節炎癥反應或促進調理素的吞噬，協助清除入侵機體的病原體。早在 1999 年，歐盟就批準了 palivizumab 用于預防呼吸道合胞病毒引起的需要住院治療的嚴重下呼吸道感染[21]，針對重癥監護病房金黃色葡萄球菌相關呼吸機相關性肺炎的一種靶向α毒素的單克隆抗體 suvratoxumab 也正處于臨床研究中[22]。胸腺肽α1 是治療嚴重感染免疫抑制的較理想的免疫刺激劑[23]，研究顯示其有利于 SP 的控制，可促進患者痊愈，降低病死率，其機制在于通過增加 T 淋巴細胞數量及功能來增強細胞免疫，促進胸腺骨髓干細胞增殖、分化，并促進向 CD3+CD4+CD8+ NK 細胞的轉化，減少 T 細胞凋亡等，以增強機體免疫功能[24]。
細胞因子是介導免疫細胞功能的關鍵信使分子，已有臨床試驗研究了細胞因子在膿毒癥管理中的靶向作用，并有證據表明調節細胞因子信號可能對多種細菌感染有效[19]。在過去幾年中，已有關于膿毒癥患者粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子、干擾素-γ和 IL-7 的臨床試驗，結果表明相關藥物提高了患者的免疫指標，并具有較為良好的安全性，無誘導細胞因子風暴或加重器官功能障礙的證據[25-27]。除了以上靶點外，抑制 IL-20 信號通路也是近年來免疫恢復方面的研究熱點，小鼠模型研究顯示使用抗 IL-20受體β 抗體能限制肺炎鏈球菌引起的肺部炎癥[28]。轉化生長因子β是一種多功能細胞因子，在免疫反應方面，轉化生長因子β是減少淋巴細胞增殖、代謝，并引起 Treg 細胞擴增的關鍵因子，在感染結核的情況下，通過抑制轉化生長因子β來逆轉免疫抑制可能對結核患者有利[29]。
細胞因子介導的宿主導向療法在抗真菌、抗病毒治療方面也具有巨大的潛力。使用集落刺激因子和重組人干擾素γ作為主要的生物制劑，可以激活炎性 Th1 和 Th17 細胞的適應性反應，以增強抗真菌宿主防御，這對念珠菌和曲霉菌引起的肺部侵襲性真菌感染的治療具有重要意義[30]。甲型流感病毒感染常因繼發細菌性肺炎而導致病情加重甚至致死，而一項離體人肺組織模型研究表明，特異性抑制干擾素受體相關酪氨酸激酶 2 可恢復 IL-1β的表達，促進肺炎鏈球菌誘導的 IL-1β/粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子軸發揮細菌清除的效應，為甲型流感相關繼發性細菌性肺炎提供細胞因子水平的新的治療選擇[31]。SARS-CoV-2 在人體內早期致病階段以高水平病毒復制和免疫應答降低或缺失為特征，干擾素可以通過刺激干擾素刺激因子的轉錄表達，發揮直接的早期抗病毒作用，而且還可以增強抗原提呈細胞向初始 CD8+ T 細胞提呈抗原，并促進 Th1 細胞分化以及在感染部位募集 NK、T 和 B 細胞等增強體液和細胞免疫，從而阻止病毒感染向更嚴重的疾病形式發展[32]。針對 SARS-CoV-2 感染住院患者的前瞻性研究顯示，干擾素治療的效果與干預時機和病情嚴重程度有關，在 SARS-CoV-2 感染早期予以低劑量、間歇性的干擾素治療可以加速病毒清除，避免進展為 SP[33]。
感染過程中產生的各種刺激會導致免疫調節檢查點分子上調，免疫檢查點與其配體的相互作用及免疫調節細胞因子的信號傳導可導致淋巴細胞功能障礙和凋亡[19]。目前，程序性死亡蛋白-1（programmed death-1, PD-1）上調和阻斷仍是癌癥和感染性疾病中最具特征的檢查點。PD-1 和程序性死亡受體配體 1 的表達與膿毒癥患者的死亡率相關，其介導的 T 細胞功能損傷是其重要機制[34-35]。臨床研究表明，PD-1 受體單克隆抗體納武利尤單抗能阻斷 PD-1 通路介導的免疫抑制作用，引起膿毒癥患者淋巴細胞計數增加，改善免疫狀態[34]。與 PD-1 類似，T 細胞免疫球蛋白黏蛋白分子 3（T cell immunoglobulin and mucin domain containing molecule 3, Tim-3）也是一種免疫檢查點受體，表達于 T 細胞和 NK 細胞上，與其配體半乳糖凝集素-9 結合后提供抑制信號，研究表明結核分枝桿菌感染可以上調人和小鼠 CD4+和 CD8+ T 細胞 Tim-3 的表達[36]，表明其可能成為抗結核治療的潛在靶點。具有免疫球蛋白和免疫受體酪氨酸抑制基序結構域的 T 細胞免疫受體（T-cell immunoreceptor with immunoglobulin and immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif domains, TIGIT）是另一個重要的免疫調節檢查點，經典地表達在耗竭的 T 和 NK 細胞上[37]，但靶向 TIGIT 在細菌感染和膿毒癥治療中的潛在作用尚不清楚，值得進一步研究。
增強免疫策略的免疫治療中最有前途的形式之一是過繼性細胞轉移，即免疫細胞可以通過基因工程改造并輸注到患者體內來對抗疾病。臨床試驗表明，真菌特異性 T 細胞的過繼轉移對侵襲性曲霉菌感染有效[38]。近年來，生物反應器相關的誘導多能干細胞來源的巨噬細胞用于增強固有肺免疫和對抗細菌感染的免疫治療方法研究也得到關注。在小鼠肺內移植誘導多能干細胞來源的巨噬細胞后 4～8 h 內，銅綠假單胞菌介導的急性肺部損傷得到改善，細菌負荷減少[39]。該技術的進一步發展可以為 SP 提供基于細胞的創新治療策略[40]。由于細胞療法處于相對起步階段，研究才剛開始將其應用于細菌感染，盡管處于起步階段，在基因改造的大時代背景下，通過細胞修飾以提高免疫細胞功能仍具有近乎無限的潛力。
2.2 改善免疫病理的策略
以清除病原體為目的的免疫激活在急性感染時可引起明顯的組織損傷。上世紀 90 年代起，人們開始意識到嚴重感染發病機制中的“過度炎癥反應”，并采用抑制炎癥反應來治療嚴重感染，如應用糖皮質激素、腫瘤壞死因子α拮抗劑、IL-1受體拮抗劑、IL-10 等免疫療法[41-42]。
糖皮質激素作為廣譜抗炎藥物，可以不同程度抑制先天性和適應性免疫反應，減少促炎細胞因子的產生，減輕感染性免疫病理損傷。有臨床試驗研究顯示，恰當的糖皮質激素治療可顯著降低 SP 患者的機械通氣持續時間、機械通氣患者數量和不良結局的風險[43]。2023 年的歐洲呼吸學會/歐洲重癥監護醫學學會/歐洲臨床微生物學和感染病學會/拉丁美洲胸科協會重癥社區獲得性肺炎管理指南建議，對于存在休克的 SP 患者，推薦使用糖皮質激素[44]。但使用時，需反復評估病情，并動態監測指標，否則容易導致對免疫防御系統產生有害作用，反而增加 SP 患者的死亡風險。
IL-6 受體拮抗劑如托珠單抗，通過控制病毒誘導的高炎癥反應，有效改善了新型冠狀病毒感染患者的臨床結局，包括進展為有創機械通氣和死亡[45]。類似地，廣譜的 Janus 激酶抑制劑如巴瑞替尼，其混合效應可能通過更特異性地抑制酪氨酸激酶 2 而改善，酪氨酸激酶 2 可以阻斷Ⅰ型干擾素下游信號，而不是Ⅲ型干擾素下游信號[46]。這樣的方法將阻止Ⅰ型干擾素和其他促炎細胞因子驅動的促炎作用，同時保留Ⅲ型干擾素下游的黏膜抗病毒作用。
3 小結
嚴重肺部感染時的免疫紊亂是常見的，且極其復雜。應對病原體入侵，提高免疫反應會使宿主付出巨大的代價，因為在某種程度上，對宿主自身細胞和組織的某種程度的附帶損害是免疫不可避免的副作用和結果。免疫治療的興起打開了 SP 傳統治療以外的新思路。然而，免疫治療在未來的臨床轉化應用過程中也面臨許多的挑戰，首先是嚴重不良事件風險，例如過繼性細胞轉移治療引起包括細胞因子釋放綜合征和神經系統毒性在內的嚴重且可能致命的不良反應；其次，免疫制劑的制造成本極高，使許多制藥公司望而卻步；再者，SP 病情復雜、發展迅速，為免疫調節的實施留下很短的時間窗，這對臨床快速診斷和治療干預提出要求；最后就是宿主和病原體的異質性及宿主免疫狀態的動態變化，對臨床實際判斷提出挑戰。
綜上，未來需要關注如何在不增加疾病惡化風險的前提下將臨床前數據應用于臨床疾病的診治，其中包括免疫療法和傳統抗生素療法的聯合使用。另外，未來免疫治療的發展應該考慮到細胞因子效應的多樣性和動態性，并找到更精確的治療策略來靶向這些效應，使宿主在增強免疫反應和過度炎癥之間獲得平衡，最終有利于機體的康復。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
肺炎是一種常見的累及肺泡和遠端支氣管樹的急性呼吸道感染[1]，部分肺炎患者由于合并癥或未經合理治療，可從自限性疾病發展至重癥肺炎（severe pneumonia, SP）[2-4]。SP 具有病因復雜、病情發展迅速、病死率較高、預后較差等特點。盡管近年來各種高效廣譜抗菌藥和機械通氣等生命支持技術相繼出現，但 SP 住院病死率仍高達 50%以上[5]，其治療仍是目前全球面臨的重點問題之一。病原體入侵后，肺部的免疫系統為機體提供了高特異性、快速的保護性反應[6]。淋巴細胞作為免疫系統的重要組成部分之一，在免疫系統中占據中心地位，其介導的免疫失衡和細胞因子失調與肺炎重癥轉化及組織損傷有關，有望成為 SP 的潛在治療靶點[7-8]。本文對淋巴細胞在重癥肺炎中的保護及致病機制進行闡述，并分別從增強宿主免疫和改善免疫病理損傷 2 個方面進一步介紹宿主導向免疫治療在重癥肺炎中的臨床應用及研究現狀，旨在為 SP 的臨床診治及研究提供新的思考方向。
1 淋巴細胞的分類及免疫調控作用
淋巴細胞來源于淋巴樣干細胞，是人體重要的免疫細胞，占外周血白細胞總數的 20%～45%[9]。根據細胞表面標志和功能特征，淋巴細胞主要分為 4 種亞型：T 淋巴細胞、B 淋巴細胞、自然殺傷（natural killer, NK）細胞和特殊淋巴細胞亞群。
T 淋巴細胞源于骨髓，并在胸腺中發育和分化成熟，T 淋巴細胞在胸腺中分化為不同亞群，每個亞群具有特定的效應功能。通常所指 T 淋巴細胞即 αβ T 細胞，是參與機體適應性免疫應答的主要淋巴細胞亞群。與αβ T 細胞不同，γδ T 細胞多為 CD4?CD8?雙陰性細胞，廣泛分布于皮膚和黏膜下，屬于固有免疫細胞，參與維持免疫平衡和抗病原體、抗腫瘤的免疫應答、組織修復和再生等過程。CD8+ T 細胞為細胞毒性 T 細胞（Tc 細胞），分為 Tc1 細胞和 Tc2 細胞，主要通過穿孔素、顆粒酶，借助 Fas 配體/Fas 等途徑發揮細胞毒效應。當機體受到病原體感染時，抗原提呈細胞遞呈的抗原表位在適當的共刺激下與初始 CD4+ T 細胞表面的 T 細胞受體結合，促使幼稚 CD4+ T 細胞在相關微環境細胞因子的介導下分化為特定的效應細胞類型，包括輔助性 T 細胞（Th 細胞）和調節性 T 細胞（Treg 細胞）亞群。Treg 細胞表達轉錄因子 FoxP3（forkhead box protein P3），通過多種機制在防止過度免疫病理或自身免疫中發揮關鍵作用，研究表明在呼吸道病毒感染的小鼠模型中，Treg 細胞的耗竭導致感染過程中過度的肺部炎癥和肺損傷[10]。而 Th 細胞可進一步分化為 Th1、Th2、Th17、濾泡 Th 細胞以及一些新發現的 Th9 和 Th22 細胞等[11]，它們通過分泌特定的細胞因子在介導免疫應答中發揮主要作用。T 細胞亞群之間存在著相當大的可塑性，有助于產生能夠介導病原體清除、促進體液反應和抑制免疫病理的多樣化免疫應答，也決定了該細胞在免疫相關疾病中應用的可能性和廣泛性。
B 淋巴細胞在骨髓中發育、分化成熟，最終分化為記憶性 B 細胞或漿細胞。漿細胞產生的抗體通過調理、補體固定和抗體依賴的細胞介導細胞毒作用等多種效應機制促進微生物清除。近年來發現體內還存在一類調節性 B 細胞（Breg 細胞）[12]，主要通過分泌白細胞介素（interleukin, IL）-10 下調炎癥反應和抑制 T 細胞免疫，發揮免疫負調節作用。
NK 細胞又稱第三類淋巴細胞，主要源于骨髓，并在骨髓中發育成熟。NK 細胞缺乏抗原特異性受體，它們無需抗原預先作用，通過分泌穿孔素和抗體依賴的細胞介導細胞毒作用殺死下調人主要組織相容性復合體Ⅰ類分子表達的自身細胞，是腫瘤細胞、病毒感染細胞的有效殺手。近年來研究發現感染某些病毒后 NK 細胞被募集并保留在非淋巴組織中，并形成一種長壽的組織駐留記憶樣 NK 細胞，能預防免疫介導的損傷，保護組織功能[13]。
淋巴細胞還有幾類特殊亞群，如具有跨系標志物的 NK T 細胞和 NK B 細胞，其在自身免疫、抗感染免疫和抗腫瘤免疫中發揮重要作用。固有淋巴細胞是由缺乏傳統譜系標志物（如 CD3 和 CD19）的稀有淋巴細胞組成的一個家族，主要分布于氣道、肺部的黏膜層，并在細胞因子 IL-25、IL-33 或兩者同時刺激下，參與肺組織損傷后的修復過程[10]。另外，黏膜相關恒定 T 淋巴細胞是氣道免疫的核心參與者，對細菌和病毒感染發揮保護作用[14]。駐留記憶 T 細胞是專門的 T 細胞群，分為 Th1、Th17、Th2、Treg 細胞等亞型，其駐留在器官組織中，等待與同源抗原重新相遇時提供快速而高效的免疫保護[15]。
2 宿主免疫與 SP
不同病原微生物引起肺炎的病理機制不同，如細菌在肺泡內繁殖，通過釋放毒素和炎性介質，激活宿主免疫反應并導致肺泡壁破壞，形成滲出性病變；病毒侵入宿主細胞后，細胞內復制和病毒顆粒釋放過程可能引發免疫反應過度，導致肺泡炎癥和細胞損傷；真菌產生的毒素和酶可導致肺泡內滲出性病變和組織損傷，尤其在免疫系統受損時。靶向病原微生物的針對性治療策略有利于最大限度減少肺部炎癥和組織損傷。既往研究表明，HIV 感染、腫瘤、器官移植術后、長期血液透析等患者群體由于免疫功能低下，發生肺部感染并進展為 SP 的可能性更高[16]。并發膿毒癥休克是 SP 患者死亡的主要原因之一，膿毒癥引起的免疫抑制使患者無法對抗初始感染，甚至在恢復期也無法抵御機會性感染，成為膿毒癥致死的關鍵[17-18]。免疫抑制主要表現為免疫細胞死亡、CD4+和 CD8+ T 細胞減少、Treg 細胞增多、免疫耗竭標志物上調等[19]。但部分病原體引起的肺部感染還可以引起免疫反應的異常激活，繼發肺部甚至全身的炎癥風暴，引起嚴重的免疫病理損傷[10]。如嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒 2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2）在人體內的致病機制可分為 2 個階段：以高水平病毒復制、免疫應答降低或缺失為特征的早期階段和這種平衡被逆轉的第 2 階段[20]。
疫苗作為應對感染最有效的措施，卻很難覆蓋所有病原體，而抗生素、抗真菌藥物等病原體導向療法也具有選擇耐藥性的潛在缺點，因此迫切需要新的治療方向來指導應對各種病原體的挑戰，無論是免疫抑制狀態還是免疫異常激活狀態，理論上都可以通過免疫治療策略進行靶向治療。目前正處于治療疾病的新時代，免疫治療已成為癌癥和自身免疫性疾病的主要治療選擇，這也為重癥肺炎防治提供了新思路——宿主導向治療，即干擾病原體生存或復制所依賴的宿主細胞過程，或針對機體對感染的免疫反應來增強免疫或改善免疫病理[19]。
2.1 增強免疫的策略
易感性取決于宿主受損的免疫狀態，通過免疫干預來增強免疫力為 SP 的治療提供了方向。單克隆抗體是一種有效的生物防御措施，可以通過中和毒素或間接機制，例如調節炎癥反應或促進調理素的吞噬，協助清除入侵機體的病原體。早在 1999 年，歐盟就批準了 palivizumab 用于預防呼吸道合胞病毒引起的需要住院治療的嚴重下呼吸道感染[21]，針對重癥監護病房金黃色葡萄球菌相關呼吸機相關性肺炎的一種靶向α毒素的單克隆抗體 suvratoxumab 也正處于臨床研究中[22]。胸腺肽α1 是治療嚴重感染免疫抑制的較理想的免疫刺激劑[23]，研究顯示其有利于 SP 的控制，可促進患者痊愈，降低病死率，其機制在于通過增加 T 淋巴細胞數量及功能來增強細胞免疫，促進胸腺骨髓干細胞增殖、分化，并促進向 CD3+CD4+CD8+ NK 細胞的轉化，減少 T 細胞凋亡等，以增強機體免疫功能[24]。
細胞因子是介導免疫細胞功能的關鍵信使分子，已有臨床試驗研究了細胞因子在膿毒癥管理中的靶向作用，并有證據表明調節細胞因子信號可能對多種細菌感染有效[19]。在過去幾年中，已有關于膿毒癥患者粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子、干擾素-γ和 IL-7 的臨床試驗，結果表明相關藥物提高了患者的免疫指標，并具有較為良好的安全性，無誘導細胞因子風暴或加重器官功能障礙的證據[25-27]。除了以上靶點外，抑制 IL-20 信號通路也是近年來免疫恢復方面的研究熱點，小鼠模型研究顯示使用抗 IL-20受體β 抗體能限制肺炎鏈球菌引起的肺部炎癥[28]。轉化生長因子β是一種多功能細胞因子，在免疫反應方面，轉化生長因子β是減少淋巴細胞增殖、代謝，并引起 Treg 細胞擴增的關鍵因子，在感染結核的情況下，通過抑制轉化生長因子β來逆轉免疫抑制可能對結核患者有利[29]。
細胞因子介導的宿主導向療法在抗真菌、抗病毒治療方面也具有巨大的潛力。使用集落刺激因子和重組人干擾素γ作為主要的生物制劑，可以激活炎性 Th1 和 Th17 細胞的適應性反應，以增強抗真菌宿主防御，這對念珠菌和曲霉菌引起的肺部侵襲性真菌感染的治療具有重要意義[30]。甲型流感病毒感染常因繼發細菌性肺炎而導致病情加重甚至致死，而一項離體人肺組織模型研究表明，特異性抑制干擾素受體相關酪氨酸激酶 2 可恢復 IL-1β的表達，促進肺炎鏈球菌誘導的 IL-1β/粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子軸發揮細菌清除的效應，為甲型流感相關繼發性細菌性肺炎提供細胞因子水平的新的治療選擇[31]。SARS-CoV-2 在人體內早期致病階段以高水平病毒復制和免疫應答降低或缺失為特征，干擾素可以通過刺激干擾素刺激因子的轉錄表達，發揮直接的早期抗病毒作用，而且還可以增強抗原提呈細胞向初始 CD8+ T 細胞提呈抗原，并促進 Th1 細胞分化以及在感染部位募集 NK、T 和 B 細胞等增強體液和細胞免疫，從而阻止病毒感染向更嚴重的疾病形式發展[32]。針對 SARS-CoV-2 感染住院患者的前瞻性研究顯示，干擾素治療的效果與干預時機和病情嚴重程度有關，在 SARS-CoV-2 感染早期予以低劑量、間歇性的干擾素治療可以加速病毒清除，避免進展為 SP[33]。
感染過程中產生的各種刺激會導致免疫調節檢查點分子上調，免疫檢查點與其配體的相互作用及免疫調節細胞因子的信號傳導可導致淋巴細胞功能障礙和凋亡[19]。目前，程序性死亡蛋白-1（programmed death-1, PD-1）上調和阻斷仍是癌癥和感染性疾病中最具特征的檢查點。PD-1 和程序性死亡受體配體 1 的表達與膿毒癥患者的死亡率相關，其介導的 T 細胞功能損傷是其重要機制[34-35]。臨床研究表明，PD-1 受體單克隆抗體納武利尤單抗能阻斷 PD-1 通路介導的免疫抑制作用，引起膿毒癥患者淋巴細胞計數增加，改善免疫狀態[34]。與 PD-1 類似，T 細胞免疫球蛋白黏蛋白分子 3（T cell immunoglobulin and mucin domain containing molecule 3, Tim-3）也是一種免疫檢查點受體，表達于 T 細胞和 NK 細胞上，與其配體半乳糖凝集素-9 結合后提供抑制信號，研究表明結核分枝桿菌感染可以上調人和小鼠 CD4+和 CD8+ T 細胞 Tim-3 的表達[36]，表明其可能成為抗結核治療的潛在靶點。具有免疫球蛋白和免疫受體酪氨酸抑制基序結構域的 T 細胞免疫受體（T-cell immunoreceptor with immunoglobulin and immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif domains, TIGIT）是另一個重要的免疫調節檢查點，經典地表達在耗竭的 T 和 NK 細胞上[37]，但靶向 TIGIT 在細菌感染和膿毒癥治療中的潛在作用尚不清楚，值得進一步研究。
增強免疫策略的免疫治療中最有前途的形式之一是過繼性細胞轉移，即免疫細胞可以通過基因工程改造并輸注到患者體內來對抗疾病。臨床試驗表明，真菌特異性 T 細胞的過繼轉移對侵襲性曲霉菌感染有效[38]。近年來，生物反應器相關的誘導多能干細胞來源的巨噬細胞用于增強固有肺免疫和對抗細菌感染的免疫治療方法研究也得到關注。在小鼠肺內移植誘導多能干細胞來源的巨噬細胞后 4～8 h 內，銅綠假單胞菌介導的急性肺部損傷得到改善，細菌負荷減少[39]。該技術的進一步發展可以為 SP 提供基于細胞的創新治療策略[40]。由于細胞療法處于相對起步階段，研究才剛開始將其應用于細菌感染，盡管處于起步階段，在基因改造的大時代背景下，通過細胞修飾以提高免疫細胞功能仍具有近乎無限的潛力。
2.2 改善免疫病理的策略
以清除病原體為目的的免疫激活在急性感染時可引起明顯的組織損傷。上世紀 90 年代起，人們開始意識到嚴重感染發病機制中的“過度炎癥反應”，并采用抑制炎癥反應來治療嚴重感染，如應用糖皮質激素、腫瘤壞死因子α拮抗劑、IL-1受體拮抗劑、IL-10 等免疫療法[41-42]。
糖皮質激素作為廣譜抗炎藥物，可以不同程度抑制先天性和適應性免疫反應，減少促炎細胞因子的產生，減輕感染性免疫病理損傷。有臨床試驗研究顯示，恰當的糖皮質激素治療可顯著降低 SP 患者的機械通氣持續時間、機械通氣患者數量和不良結局的風險[43]。2023 年的歐洲呼吸學會/歐洲重癥監護醫學學會/歐洲臨床微生物學和感染病學會/拉丁美洲胸科協會重癥社區獲得性肺炎管理指南建議，對于存在休克的 SP 患者，推薦使用糖皮質激素[44]。但使用時，需反復評估病情，并動態監測指標，否則容易導致對免疫防御系統產生有害作用，反而增加 SP 患者的死亡風險。
IL-6 受體拮抗劑如托珠單抗，通過控制病毒誘導的高炎癥反應，有效改善了新型冠狀病毒感染患者的臨床結局，包括進展為有創機械通氣和死亡[45]。類似地，廣譜的 Janus 激酶抑制劑如巴瑞替尼，其混合效應可能通過更特異性地抑制酪氨酸激酶 2 而改善，酪氨酸激酶 2 可以阻斷Ⅰ型干擾素下游信號，而不是Ⅲ型干擾素下游信號[46]。這樣的方法將阻止Ⅰ型干擾素和其他促炎細胞因子驅動的促炎作用，同時保留Ⅲ型干擾素下游的黏膜抗病毒作用。
3 小結
嚴重肺部感染時的免疫紊亂是常見的，且極其復雜。應對病原體入侵，提高免疫反應會使宿主付出巨大的代價，因為在某種程度上，對宿主自身細胞和組織的某種程度的附帶損害是免疫不可避免的副作用和結果。免疫治療的興起打開了 SP 傳統治療以外的新思路。然而，免疫治療在未來的臨床轉化應用過程中也面臨許多的挑戰，首先是嚴重不良事件風險，例如過繼性細胞轉移治療引起包括細胞因子釋放綜合征和神經系統毒性在內的嚴重且可能致命的不良反應；其次，免疫制劑的制造成本極高，使許多制藥公司望而卻步；再者，SP 病情復雜、發展迅速，為免疫調節的實施留下很短的時間窗，這對臨床快速診斷和治療干預提出要求；最后就是宿主和病原體的異質性及宿主免疫狀態的動態變化，對臨床實際判斷提出挑戰。
綜上，未來需要關注如何在不增加疾病惡化風險的前提下將臨床前數據應用于臨床疾病的診治，其中包括免疫療法和傳統抗生素療法的聯合使用。另外，未來免疫治療的發展應該考慮到細胞因子效應的多樣性和動態性，并找到更精確的治療策略來靶向這些效應，使宿主在增強免疫反應和過度炎癥之間獲得平衡，最終有利于機體的康復。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。