急性腎損傷是全球關注的公共衛生問題，其治療和管理策略不斷進步。除了傳統的腎臟替代療法外，近年來的研究還集中在全器官工程以及用于體內再生的腎臟輔助設備和制劑的生物制造上。水凝膠材料因其良好的生物相容性、熱穩定性和可調控的生化及力學性能，在腎組織工程中顯示出巨大的潛力。該文綜述了各類水凝膠材料在腎組織工程中用于促進腎臟再生方面的研究，討論了天然水凝膠和合成水凝膠各自的特點與用途，旨在進一步推動其在臨床中的應用。
引用本文： 王海洋, 陸子介, 方超, 李翔. 水凝膠材料在腎組織工程中的應用研究. 華西醫學, 2024, 39(7): 1010-1014. doi: 10.7507/1002-0179.202406086 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《華西醫學》版權所有，未經授權不得轉載、改編
急性腎損傷（acute kidney injury, AKI）是一種因腎功能短時間內快速減退而發生的臨床綜合征，通常包括腎的組織結構損傷和功能喪失[1-2]。治療 AKI 的傳統方法主要包括支持性治療和腎臟替代療法，但這些方法往往伴隨著高昂的醫療費用和潛在的藥物毒副作用[3-4]。為應對這些挑戰，研究人員正在探索更安全有效的 AKI 治療方法。腎組織工程一直吸引著人們的廣泛關注，科學家們正試圖通過多種方式重建一個有功能的腎臟。這是一個相對前沿的領域，其設計通常會考慮以下幾點：① 腎細胞的細胞生物學和潛在的生物材料可以為腎臟組織生長提供支撐；② 在生物相容性方面，不存在任何阻礙功能組織發育的副作用；③ 生物材料的制備應該力求精準，以便三維支架能夠模擬腎臟細胞組織的天然結構。其他會考慮的方面，如通過材料改性和創建藥物釋放系統而誘導的增強生物相容性，為工程支架提供了額外的價值[5]。水凝膠是一類物理或者化學交聯的高分子材料，具有高親水性、良好的生物相容性，以及接近活組織的軟力學特征，能夠模擬腎臟的結構和功能，以實現高效的腎臟替代。高孔隙率水平、高比表面積、可降解讓其有潛力成為治療 AKI 的支架材料與藥物遞送載體材料[6]。本文總結了多種類型的水凝膠材料在腎組織工程中的應用，并對水凝膠治療 AKI 的研究進展進行了綜述和展望。
1 天然水凝膠
1.1 細胞外基質（extracellular matrix, ECM）
在生物系統中，ECM 不僅能夠維持細胞結構的完整性，還是保持細胞動力學和功能的重要部分。ECM 組分主要有Ⅳ型膠原、層粘連蛋白、核原-1 和硫酸肝素蛋白聚糖。因為腎臟組織結構的復雜性，不同的腎組織部分的 ECM 組分也有所差異。利用從動物組織中提取出的 ECM 組分構建的水凝膠是一種天然的水凝膠材料，有著與 ECM 類似的理化特性，因此在促進細胞的黏附和遷移方面有著得天獨厚的優勢。從腎臟中提取天然 ECM 制備水凝膠的方法如下所述[7]：首先用表面活性劑十二烷基硫酸鈉和 Triton X-100 洗掉所有細胞成分，留下的就只有 ECM，然后將其凍干和冷凍，即可用于制備水凝膠支架材料。Lih 等[8]把腎臟來源的 ECM 添加到含有氫氧化鎂的三維聚乳酸-羥基乙酸共聚物支架中，設計了一款仿生水凝膠支架，實現了對腎小球組織的修復，恢復了腎功能，降低了炎癥反應。在組織工程中，另外一個使用 ECM 的方法是發展生物墨水。例如，Ali 等[9]開發了光交聯腎特異性 ECM 生物墨水用于腎組織生物打印，該生物墨水主要由可光固化的甲基丙烯酸改性的腎源 ECM 構成，并加入明膠、透明質酸、甘油等添加劑提升三維打印過程中的均勻性和穩定性。該生物墨水經光固化三維打印得到的水凝膠具備自然腎組織的結構和功能特征，為腎細胞的成熟和組織形成提供了特異性微環境，實現了較高的細胞存活和增殖率。
1.2 膠原蛋白
膠原蛋白是腎源 ECM 的主要組成成分。純膠原蛋白具有優異的生物活性，尤其是Ⅰ型膠原蛋白。Wu 等[10]利用魚鰾來源的膠原蛋白和抗纖維化硫酸軟骨素衍生物進行物理交聯和共價連接，制備了一款膠原蛋白基仿生水凝膠支架。通過調控膠原蛋白和硫酸軟骨素衍生物的質量比，制備的水凝膠支架具有合適的力學強度、優良的熱穩定性以及高生物相容性。體內實驗表明，和對照組相比，該仿生水凝膠在部分腎切除的大鼠模型中招募了更多的天然腎細胞，降低了管狀損傷，誘導了腎小管樣組織的再生，恢復了腎代謝功能。
1.3 海藻酸鹽
海藻酸鹽主要來源于褐藻，是一種由 β-D-甘露醛酸和 C5 外聚體 α-L-月桂醛酸通過 1, 4-糖苷鍵連接形成的線性多糖。海藻酸鹽具有優異的生物相容性和可調控的力學性能，并且有著類似于 ECM 的基質構象，其在組織工程中的應用受到廣泛關注。因此，在腎組織工程中，海藻酸鹽被用作一種細胞負載基質，可以模擬細胞外環境。Chu 等[11]用氯化鈣溶液交聯的脫細胞豬腎 ECM 和海藻酸鹽水凝膠制劑，進行了體內和體外細胞治療實驗，利用大鼠腎祖細胞進行的體外細胞共培養實驗表明，在細胞培養 7 d 時間內，添加 2% 的海藻酸鹽的 ECM 具有顯著促進細胞增殖的作用；在體內注射負載祖細胞的水凝膠，通過積累 M1 和 M2 巨噬細胞，刺激早期愈合，水凝膠在超過 21 d 后降解。Trouche 等[12]采用類似的策略，將間充質干細胞（mesenchymal stem cell, MSC）包裹在海藻酸鹽微球聚 L-賴氨酸水凝膠作為移植物，用作細胞裝載支架植入受損腎臟，微球在植入后的 25 d 內一直停留在腎組織內，未引起局部組織的炎癥和纖維化，腎功能指標中的血漿肌酐和尿素濃度也沒有顯著變化。
1.4 明膠
明膠作為由動物膠原降解制得的生物蛋白大分子，具有優異的生物降解性及良好的生物相容性。Fu 等[13]用定制的人工腎膠囊和 MSC 裝載的水凝膠治療橫紋肌溶解性誘導的 AKI，具體來說，通過三維建模和打印，設計和制造了具有與腎臟相同大小和形狀的彈性膠囊，作為腎臟和細胞裝載化學交聯明膠基水凝膠（chemically cross-linked gelatin hydrogel, mTG-Gel）的外膜，體外實驗表明，明膠基水凝膠良好的生物相容性保證了 MSC 的生存和增殖；在體內，將人工腎膠囊包裹在腎臟，然后通過人工腎蒂將含有 MSC 的 mTG-Gel 注射到損傷的腎組織中，結果顯示，骨髓 MSC 在 mTG-Gel 中生長和分布良好，細胞增殖和多譜系特化不受影響；此外，被 MSC 負載 mTG-Gel 包裹的損傷腎組織可以維持腎功能，改善腎小管病變，減少細胞凋亡。綜上所述，mTG-Gel 具有良好的生物相容性，可能是一種很有前途的骨髓 MSC 細胞生長載體。通過人工腎膠囊注射 mTG-Gel 能夠安全、有效地將骨髓 MSC 輸送到腎臟進行腎組織修復。這種策略不僅為 AKI 的治療提供了一個有前途的腎替代方案，而且為其他器官的修復提供了一種通用的可行方法。
1.5 多肽
多肽水凝膠是由肽類分子經自組裝形成的三維網絡結構的水凝膠，具有高含水量、良好的生物相容性和易于降解等特點。Liu 等[14]用自組裝合成的多肽/肝素水凝膠共遞送抗腫瘤壞死因子-α 中和抗體和肝細胞生長因子，將其注射到缺血/再灌注誘導的小鼠 AKI 模型中，結果顯示自組裝肽-藥物水凝膠組在減少炎癥和細胞凋亡、改善腎功能和腎小管再生方面的療效優于單獨使用肽水凝膠或游離藥物，從而減少了缺血/再灌注小鼠的慢性腎纖維化。Wang 等[15]提出通過自組裝肽水凝膠與干細胞治療相結合的策略修復 AKI 后腎組織功能，萘（naphthalene, Nap）共價連接至短 D 型肽（Nap-DFDFG），以提高酶的穩定性，然后將 Nap-DFDFG 共價連接到生物活性基序胰島素樣生長因子-1 的 C 結構域（insulin-like growth factor-1C, IGF-1C）的 N 端，產生超分子自組裝多肽，通過加熱冷卻的方法，這種肽出現了典型的 β 片構象，增加了對 IGF-1 受體的親和力，介導了優越的生物活性。在小鼠 AKI 模型中，β-IGF-1C 水凝膠和人胎盤來源 MSC 的共移植有助于損傷后的內源性再生，并促進血管生成，從而導致腎功能的恢復。
1.6 殼聚糖
殼聚糖來源自甲殼素，是一種由隨機分散的 β-1, 4-糖苷鍵連接的重復單元 N-乙酰基-D 葡糖胺和 D-葡糖胺組成的線性多糖，是地球上第二豐富的天然生物聚合物，具有生物相容性、生物降解性、微生物耐藥性、無毒性和低成本等優點。殼聚糖基材料易于化學改性修飾，能夠制備出具有 pH 響應或者溫度響應相變的智能水凝膠。Gao 等[16]制備了溫敏氯化殼聚糖（thermosensitive chitosan chloride, CSCl）水凝膠作為可注射支架材料，負載脂肪來源的 MSC（adipose derived MSC, ADMSC）之后注入缺血/再灌注誘導的大鼠 AKI 模型，結果表明：CSCl 水凝膠可提高移植物 ADMSC 的保留率和存活率，而 CSCl 水凝膠可提高宿主腎細胞的增殖活性，減少宿主腎細胞的凋亡；在第 4 周時，使用 ADMSC 組的 CSCl 水凝膠的腎功能、微血管密度和腎小管細胞增殖均有顯著改善。由此可見，應用熱敏 CSCl 水凝膠作為 ADMSC 遞送到腎區的支架，可以解決 AKI 細胞移植的主要障礙。因此，CSCl 水凝膠是一種治療 AKI 的潛在細胞載體。
1.7 透明質酸（hyaluronic acid, HA）
HA 是一種相對高分子量的非硫酸糖黏多糖，由重復單位（β-1, 4）連接的 D-葡糖醛酸和（β-1, 3）連接的 N-乙酰葡糖胺組成。它廣泛分布于成年哺乳動物體內，包括結締組織、滑膜液和玻璃體。HA 是 ECM 的重要成分，對細胞生長、血管生成、胚胎發育、傷口愈合、基質組織和形態發生至關重要。HA 具有不黏附性、良好的生物相容性、親水性和生物降解性等顯著特性。Han 等[17]開展了 HA 水凝膠輔助 MSC 治療雙側或單側缺血/再灌注腎損傷誘導小鼠 AKI 的實驗，結果顯示：與未接受 MSC/HA 治療的對照組相比，損傷后 1 個月后，MSC/HA 治療組顯著降低了尿中性粒細胞明膠酶脂質運載蛋白水平；對腎臟蛋白質組的分析顯示，在 MSC/HA 處理的動物中，ECM 重塑減少，與假蛋白質組高度重疊；腎包膜下單側 MSC/HA 可改善細胞對損傷組織的定位。
2 化學合成類水凝膠
化學合成類水凝膠是一類能夠在水中溶脹并保留水分的化學合成高分子材料。合成水凝膠的例子包括聚乙二醇（polyethylene glycol, PEG）、聚乙烯醇、聚（富馬酸丙烯-共乙二醇），具有生物相容性、凝膠形成能力，適用于組織工程的應用。
PEG 是一種常見的親水聚合物，因其對活組織無毒、優異的抗蛋白質吸附能力和易于修飾，被認為是細胞培養的理想候選物。它相對較低的蛋白質吸附能力，一方面阻止了不被希望發生的細胞-基質黏附作用，另一方面也阻止了這種物質與細胞的任何相互作用，這在介導細胞生長和信號傳導中起著重要的指導作用。Tsurkan 等[18]構建了由多臂 PEG-肝素水凝膠微米顆粒負載堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor, bFGF）和小鼠表皮生長因子（epidermal growth factor, EGF）的藥物緩釋放體系，為了研究該體系對腎損傷的修復效果，將負載 EGF 或 bFGF 的水凝膠注射到甘油誘導的橫紋肌溶解引起的實驗性 AKI 小鼠的左腎囊下，在注射腎和未注射對側腎中測量增殖腎小管上皮細胞的數量，實驗結果表明，與未負載生長因子的對照組水凝膠相比，遞送生長因子的水凝膠組誘導了腎細胞增殖的顯著增加。
合成水凝膠是組織工程的未來方向，具有定制理想的細胞培養基質的可能性。然而，它們的生物活性特性仍需得到妥善解決。一般來說，細胞在微環境中需要促進增殖和分化的生化線索和信號，才能充分發揮功能。例如，腎細胞對生物活性物質的存在反應良好，如膠原蛋白和層粘連蛋白，這兩種物質在健康的腎臟組織中都是不可或缺的。可以考慮的其他類型的生物分子還有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸肽和血管內皮生長因子，分別可以用于改善細胞在底物上的黏附性和促進腎小球內皮細胞血管化。
盡管目前的研究還存在一些局限性，如對某些材料的長期保留和力學特性的評估不足，但隨著多學科交叉研究的不斷深入發展，合成水凝膠在腎臟組織工程中的應用前景越來越廣闊。未來的研究需要進一步探索如何通過摻入特定化合物來優化水凝膠的生物相容性和生物活性，從而實現更高效的細胞-基質黏附作用和更好的腎臟再生修復。
3 復合水凝膠
天然水凝膠和合成水凝膠都有各自的優缺點（表1）。為了克服傳統單組水凝膠的固有缺點，研究人員致力于將多種聚合物結合形成復合水凝膠。在這方面，水凝膠可以具有一些特別理想的特性，以更好地模擬天然微環境。一般來說，這些組合可以分為 2 種類型：① 2 種或 2 種以上成分的混合物，各自可以單獨形成水凝膠；② 至少 1 種材料不能單獨形成水凝膠。最近的研究報道，復合水凝膠在增強骨髓 MSC 的移植和存活方面顯示出驚人的效力，從而加速了腎功能的恢復[19]。然而，由于這些水凝膠用于 AKI 治療的研究相對較新，在腎臟中的表現只有少量的數據，因此仍需要對它們的體內活性和安全性進行進一步的研究。
表1
各類型水凝膠材料的性質及其在 AKI 治療中的用途
4 結語
天然水凝膠、合成水凝膠及復合水凝膠在用于治療 AKI 的腎組織工程中有著各自獨特的優勢和用途。天然水凝膠具有良好的生物相容性和可生物降解的特性，來源豐富且價格相對低廉。例如，HA 和殼聚糖等天然高分子材料不僅具有免疫調節、抗菌、抗氧化等功能，還能通過自修復性能解決傳統水凝膠易裂解破損的問題。這些特性使得天然水凝膠在生物醫學領域，特別是在組織工程和再生醫學中，具有廣闊的應用前景。合成水凝膠則可以通過化學修飾、化學或物理交聯等方式進行結構與性能的調控，用于滿足多樣的臨床需求。復合水凝膠則有望結合天然水凝膠和合成水凝膠的優勢，在模擬組織微環境的同時，具有更高的靈活性和多功能性。另外，在 AKI 的治療中，水凝膠還常被用作載體向損傷部位遞送藥物、生長因子、干細胞等治療因子，減輕組織的炎癥損傷并促進腎臟的修復和再生。綜上所述，水凝膠材料在 AKI 治療領域具有巨大潛力，未來的應用研究還需要進一步探索水凝膠應用的安全性和穩定性，并通過對其物理與化學性能的優化，擴大其在疾病治療與組織工程領域中的應用。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
急性腎損傷（acute kidney injury, AKI）是一種因腎功能短時間內快速減退而發生的臨床綜合征，通常包括腎的組織結構損傷和功能喪失[1-2]。治療 AKI 的傳統方法主要包括支持性治療和腎臟替代療法，但這些方法往往伴隨著高昂的醫療費用和潛在的藥物毒副作用[3-4]。為應對這些挑戰，研究人員正在探索更安全有效的 AKI 治療方法。腎組織工程一直吸引著人們的廣泛關注，科學家們正試圖通過多種方式重建一個有功能的腎臟。這是一個相對前沿的領域，其設計通常會考慮以下幾點：① 腎細胞的細胞生物學和潛在的生物材料可以為腎臟組織生長提供支撐；② 在生物相容性方面，不存在任何阻礙功能組織發育的副作用；③ 生物材料的制備應該力求精準，以便三維支架能夠模擬腎臟細胞組織的天然結構。其他會考慮的方面，如通過材料改性和創建藥物釋放系統而誘導的增強生物相容性，為工程支架提供了額外的價值[5]。水凝膠是一類物理或者化學交聯的高分子材料，具有高親水性、良好的生物相容性，以及接近活組織的軟力學特征，能夠模擬腎臟的結構和功能，以實現高效的腎臟替代。高孔隙率水平、高比表面積、可降解讓其有潛力成為治療 AKI 的支架材料與藥物遞送載體材料[6]。本文總結了多種類型的水凝膠材料在腎組織工程中的應用，并對水凝膠治療 AKI 的研究進展進行了綜述和展望。
1 天然水凝膠
1.1 細胞外基質（extracellular matrix, ECM）
在生物系統中，ECM 不僅能夠維持細胞結構的完整性，還是保持細胞動力學和功能的重要部分。ECM 組分主要有Ⅳ型膠原、層粘連蛋白、核原-1 和硫酸肝素蛋白聚糖。因為腎臟組織結構的復雜性，不同的腎組織部分的 ECM 組分也有所差異。利用從動物組織中提取出的 ECM 組分構建的水凝膠是一種天然的水凝膠材料，有著與 ECM 類似的理化特性，因此在促進細胞的黏附和遷移方面有著得天獨厚的優勢。從腎臟中提取天然 ECM 制備水凝膠的方法如下所述[7]：首先用表面活性劑十二烷基硫酸鈉和 Triton X-100 洗掉所有細胞成分，留下的就只有 ECM，然后將其凍干和冷凍，即可用于制備水凝膠支架材料。Lih 等[8]把腎臟來源的 ECM 添加到含有氫氧化鎂的三維聚乳酸-羥基乙酸共聚物支架中，設計了一款仿生水凝膠支架，實現了對腎小球組織的修復，恢復了腎功能，降低了炎癥反應。在組織工程中，另外一個使用 ECM 的方法是發展生物墨水。例如，Ali 等[9]開發了光交聯腎特異性 ECM 生物墨水用于腎組織生物打印，該生物墨水主要由可光固化的甲基丙烯酸改性的腎源 ECM 構成，并加入明膠、透明質酸、甘油等添加劑提升三維打印過程中的均勻性和穩定性。該生物墨水經光固化三維打印得到的水凝膠具備自然腎組織的結構和功能特征，為腎細胞的成熟和組織形成提供了特異性微環境，實現了較高的細胞存活和增殖率。
1.2 膠原蛋白
膠原蛋白是腎源 ECM 的主要組成成分。純膠原蛋白具有優異的生物活性，尤其是Ⅰ型膠原蛋白。Wu 等[10]利用魚鰾來源的膠原蛋白和抗纖維化硫酸軟骨素衍生物進行物理交聯和共價連接，制備了一款膠原蛋白基仿生水凝膠支架。通過調控膠原蛋白和硫酸軟骨素衍生物的質量比，制備的水凝膠支架具有合適的力學強度、優良的熱穩定性以及高生物相容性。體內實驗表明，和對照組相比，該仿生水凝膠在部分腎切除的大鼠模型中招募了更多的天然腎細胞，降低了管狀損傷，誘導了腎小管樣組織的再生，恢復了腎代謝功能。
1.3 海藻酸鹽
海藻酸鹽主要來源于褐藻，是一種由 β-D-甘露醛酸和 C5 外聚體 α-L-月桂醛酸通過 1, 4-糖苷鍵連接形成的線性多糖。海藻酸鹽具有優異的生物相容性和可調控的力學性能，并且有著類似于 ECM 的基質構象，其在組織工程中的應用受到廣泛關注。因此，在腎組織工程中，海藻酸鹽被用作一種細胞負載基質，可以模擬細胞外環境。Chu 等[11]用氯化鈣溶液交聯的脫細胞豬腎 ECM 和海藻酸鹽水凝膠制劑，進行了體內和體外細胞治療實驗，利用大鼠腎祖細胞進行的體外細胞共培養實驗表明，在細胞培養 7 d 時間內，添加 2% 的海藻酸鹽的 ECM 具有顯著促進細胞增殖的作用；在體內注射負載祖細胞的水凝膠，通過積累 M1 和 M2 巨噬細胞，刺激早期愈合，水凝膠在超過 21 d 后降解。Trouche 等[12]采用類似的策略，將間充質干細胞（mesenchymal stem cell, MSC）包裹在海藻酸鹽微球聚 L-賴氨酸水凝膠作為移植物，用作細胞裝載支架植入受損腎臟，微球在植入后的 25 d 內一直停留在腎組織內，未引起局部組織的炎癥和纖維化，腎功能指標中的血漿肌酐和尿素濃度也沒有顯著變化。
1.4 明膠
明膠作為由動物膠原降解制得的生物蛋白大分子，具有優異的生物降解性及良好的生物相容性。Fu 等[13]用定制的人工腎膠囊和 MSC 裝載的水凝膠治療橫紋肌溶解性誘導的 AKI，具體來說，通過三維建模和打印，設計和制造了具有與腎臟相同大小和形狀的彈性膠囊，作為腎臟和細胞裝載化學交聯明膠基水凝膠（chemically cross-linked gelatin hydrogel, mTG-Gel）的外膜，體外實驗表明，明膠基水凝膠良好的生物相容性保證了 MSC 的生存和增殖；在體內，將人工腎膠囊包裹在腎臟，然后通過人工腎蒂將含有 MSC 的 mTG-Gel 注射到損傷的腎組織中，結果顯示，骨髓 MSC 在 mTG-Gel 中生長和分布良好，細胞增殖和多譜系特化不受影響；此外，被 MSC 負載 mTG-Gel 包裹的損傷腎組織可以維持腎功能，改善腎小管病變，減少細胞凋亡。綜上所述，mTG-Gel 具有良好的生物相容性，可能是一種很有前途的骨髓 MSC 細胞生長載體。通過人工腎膠囊注射 mTG-Gel 能夠安全、有效地將骨髓 MSC 輸送到腎臟進行腎組織修復。這種策略不僅為 AKI 的治療提供了一個有前途的腎替代方案，而且為其他器官的修復提供了一種通用的可行方法。
1.5 多肽
多肽水凝膠是由肽類分子經自組裝形成的三維網絡結構的水凝膠，具有高含水量、良好的生物相容性和易于降解等特點。Liu 等[14]用自組裝合成的多肽/肝素水凝膠共遞送抗腫瘤壞死因子-α 中和抗體和肝細胞生長因子，將其注射到缺血/再灌注誘導的小鼠 AKI 模型中，結果顯示自組裝肽-藥物水凝膠組在減少炎癥和細胞凋亡、改善腎功能和腎小管再生方面的療效優于單獨使用肽水凝膠或游離藥物，從而減少了缺血/再灌注小鼠的慢性腎纖維化。Wang 等[15]提出通過自組裝肽水凝膠與干細胞治療相結合的策略修復 AKI 后腎組織功能，萘（naphthalene, Nap）共價連接至短 D 型肽（Nap-DFDFG），以提高酶的穩定性，然后將 Nap-DFDFG 共價連接到生物活性基序胰島素樣生長因子-1 的 C 結構域（insulin-like growth factor-1C, IGF-1C）的 N 端，產生超分子自組裝多肽，通過加熱冷卻的方法，這種肽出現了典型的 β 片構象，增加了對 IGF-1 受體的親和力，介導了優越的生物活性。在小鼠 AKI 模型中，β-IGF-1C 水凝膠和人胎盤來源 MSC 的共移植有助于損傷后的內源性再生，并促進血管生成，從而導致腎功能的恢復。
1.6 殼聚糖
殼聚糖來源自甲殼素，是一種由隨機分散的 β-1, 4-糖苷鍵連接的重復單元 N-乙酰基-D 葡糖胺和 D-葡糖胺組成的線性多糖，是地球上第二豐富的天然生物聚合物，具有生物相容性、生物降解性、微生物耐藥性、無毒性和低成本等優點。殼聚糖基材料易于化學改性修飾，能夠制備出具有 pH 響應或者溫度響應相變的智能水凝膠。Gao 等[16]制備了溫敏氯化殼聚糖（thermosensitive chitosan chloride, CSCl）水凝膠作為可注射支架材料，負載脂肪來源的 MSC（adipose derived MSC, ADMSC）之后注入缺血/再灌注誘導的大鼠 AKI 模型，結果表明：CSCl 水凝膠可提高移植物 ADMSC 的保留率和存活率，而 CSCl 水凝膠可提高宿主腎細胞的增殖活性，減少宿主腎細胞的凋亡；在第 4 周時，使用 ADMSC 組的 CSCl 水凝膠的腎功能、微血管密度和腎小管細胞增殖均有顯著改善。由此可見，應用熱敏 CSCl 水凝膠作為 ADMSC 遞送到腎區的支架，可以解決 AKI 細胞移植的主要障礙。因此，CSCl 水凝膠是一種治療 AKI 的潛在細胞載體。
1.7 透明質酸（hyaluronic acid, HA）
HA 是一種相對高分子量的非硫酸糖黏多糖，由重復單位（β-1, 4）連接的 D-葡糖醛酸和（β-1, 3）連接的 N-乙酰葡糖胺組成。它廣泛分布于成年哺乳動物體內，包括結締組織、滑膜液和玻璃體。HA 是 ECM 的重要成分，對細胞生長、血管生成、胚胎發育、傷口愈合、基質組織和形態發生至關重要。HA 具有不黏附性、良好的生物相容性、親水性和生物降解性等顯著特性。Han 等[17]開展了 HA 水凝膠輔助 MSC 治療雙側或單側缺血/再灌注腎損傷誘導小鼠 AKI 的實驗，結果顯示：與未接受 MSC/HA 治療的對照組相比，損傷后 1 個月后，MSC/HA 治療組顯著降低了尿中性粒細胞明膠酶脂質運載蛋白水平；對腎臟蛋白質組的分析顯示，在 MSC/HA 處理的動物中，ECM 重塑減少，與假蛋白質組高度重疊；腎包膜下單側 MSC/HA 可改善細胞對損傷組織的定位。
2 化學合成類水凝膠
化學合成類水凝膠是一類能夠在水中溶脹并保留水分的化學合成高分子材料。合成水凝膠的例子包括聚乙二醇（polyethylene glycol, PEG）、聚乙烯醇、聚（富馬酸丙烯-共乙二醇），具有生物相容性、凝膠形成能力，適用于組織工程的應用。
PEG 是一種常見的親水聚合物，因其對活組織無毒、優異的抗蛋白質吸附能力和易于修飾，被認為是細胞培養的理想候選物。它相對較低的蛋白質吸附能力，一方面阻止了不被希望發生的細胞-基質黏附作用，另一方面也阻止了這種物質與細胞的任何相互作用，這在介導細胞生長和信號傳導中起著重要的指導作用。Tsurkan 等[18]構建了由多臂 PEG-肝素水凝膠微米顆粒負載堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor, bFGF）和小鼠表皮生長因子（epidermal growth factor, EGF）的藥物緩釋放體系，為了研究該體系對腎損傷的修復效果，將負載 EGF 或 bFGF 的水凝膠注射到甘油誘導的橫紋肌溶解引起的實驗性 AKI 小鼠的左腎囊下，在注射腎和未注射對側腎中測量增殖腎小管上皮細胞的數量，實驗結果表明，與未負載生長因子的對照組水凝膠相比，遞送生長因子的水凝膠組誘導了腎細胞增殖的顯著增加。
合成水凝膠是組織工程的未來方向，具有定制理想的細胞培養基質的可能性。然而，它們的生物活性特性仍需得到妥善解決。一般來說，細胞在微環境中需要促進增殖和分化的生化線索和信號，才能充分發揮功能。例如，腎細胞對生物活性物質的存在反應良好，如膠原蛋白和層粘連蛋白，這兩種物質在健康的腎臟組織中都是不可或缺的。可以考慮的其他類型的生物分子還有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸肽和血管內皮生長因子，分別可以用于改善細胞在底物上的黏附性和促進腎小球內皮細胞血管化。
盡管目前的研究還存在一些局限性，如對某些材料的長期保留和力學特性的評估不足，但隨著多學科交叉研究的不斷深入發展，合成水凝膠在腎臟組織工程中的應用前景越來越廣闊。未來的研究需要進一步探索如何通過摻入特定化合物來優化水凝膠的生物相容性和生物活性，從而實現更高效的細胞-基質黏附作用和更好的腎臟再生修復。
3 復合水凝膠
天然水凝膠和合成水凝膠都有各自的優缺點（表1）。為了克服傳統單組水凝膠的固有缺點，研究人員致力于將多種聚合物結合形成復合水凝膠。在這方面，水凝膠可以具有一些特別理想的特性，以更好地模擬天然微環境。一般來說，這些組合可以分為 2 種類型：① 2 種或 2 種以上成分的混合物，各自可以單獨形成水凝膠；② 至少 1 種材料不能單獨形成水凝膠。最近的研究報道，復合水凝膠在增強骨髓 MSC 的移植和存活方面顯示出驚人的效力，從而加速了腎功能的恢復[19]。然而，由于這些水凝膠用于 AKI 治療的研究相對較新，在腎臟中的表現只有少量的數據，因此仍需要對它們的體內活性和安全性進行進一步的研究。
表1
各類型水凝膠材料的性質及其在 AKI 治療中的用途
4 結語
天然水凝膠、合成水凝膠及復合水凝膠在用于治療 AKI 的腎組織工程中有著各自獨特的優勢和用途。天然水凝膠具有良好的生物相容性和可生物降解的特性，來源豐富且價格相對低廉。例如，HA 和殼聚糖等天然高分子材料不僅具有免疫調節、抗菌、抗氧化等功能，還能通過自修復性能解決傳統水凝膠易裂解破損的問題。這些特性使得天然水凝膠在生物醫學領域，特別是在組織工程和再生醫學中，具有廣闊的應用前景。合成水凝膠則可以通過化學修飾、化學或物理交聯等方式進行結構與性能的調控，用于滿足多樣的臨床需求。復合水凝膠則有望結合天然水凝膠和合成水凝膠的優勢，在模擬組織微環境的同時，具有更高的靈活性和多功能性。另外，在 AKI 的治療中，水凝膠還常被用作載體向損傷部位遞送藥物、生長因子、干細胞等治療因子，減輕組織的炎癥損傷并促進腎臟的修復和再生。綜上所述，水凝膠材料在 AKI 治療領域具有巨大潛力，未來的應用研究還需要進一步探索水凝膠應用的安全性和穩定性，并通過對其物理與化學性能的優化，擴大其在疾病治療與組織工程領域中的應用。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
