心房顫動（房顫）作為目前最常見的心律失常，可導致繼發卒中后認知功能障礙，也可通過多種途徑導致慢性腦損害，增加認知功能障礙的風險，從而影響患者預后。房顫相關認知功能障礙的預防及治療藥物主要包括抗凝藥物、心律及心率控制藥物、他汀類藥物及降壓藥。目前對于房顫相關認知功能障礙的用藥仍存在一定爭議，缺乏指南推薦和專家共識，尋找安全經濟且有效的相關藥物來改善房顫患者的認知功能十分迫切且必要。該文通過對近年來房顫相關認知功能障礙的藥物治療進展進行總結歸納，以期為臨床上房顫相關認知功能障礙的治療提供參考。
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《華西醫學》版權所有，未經授權不得轉載、改編
心房顫動（房顫）是目前患病率最高的一種心律失常，全球有超過
1 房顫相關認知功能障礙概述
卒中是導致認知功能障礙的常見因素。房顫患者心房有效收縮功能喪失，導致血流動力學紊亂和血流瘀滯，易形成血栓，血栓脫落可導致體循環動脈栓塞（尤其是缺血性腦卒中）的發生風險明顯增加。而抗凝治療可改變凝血水平，顯著降低腦梗死的發生率。同時，血壓控制也是有效降低房顫患者腦卒中的常用手段。
腦部低灌注也是加劇認知功能障礙的一個重要因素。有研究表明，房顫可導致短暫性或慢性腦部低灌注[6]。Gardarsdottir 等[7]發現房顫患者腦灌注減少了約 13%，與陣發性房顫和竇性心律的患者相比，持續性房顫患者的腦血流量減少，腦組織灌注不足。同樣，Junejo 等[8]使用經顱多普勒超聲測量大腦中動脈血流速度以評估房顫患者的腦灌注情況，發現房顫患者的該指標降低了約 16%；特別是存在持續性/永久性房顫，以及心律失常的持續時間/負擔增加時，房顫患者的心房無序除極，導致心房無效收縮，房室同步性喪失，左心室充盈減少，引起每搏輸出量、心輸出量的降低，從而導致腦灌注受損，造成缺血缺氧性腦損傷。而心律控制可使心輸出量和腦灌注量增加，從而改善認知功能[9]。此外，房顫患者的無癥狀性腦梗死、微栓子、微出血、腦萎縮、心室率大幅波動同樣也可引起腦部低灌注，從而增加房顫相關認知功能障礙的發生風險。
炎癥反應是導致房顫患者癡呆發生病理生理過程的重要組成部分，房顫本身可加重炎癥反應[10-11]。房顫引發機體炎癥標志物升高，包括 C 反應蛋白、白細胞介素-6、血管性血友病因子等，外周炎癥反應可通過多種途徑引發中樞神經系統炎癥反應，誘發氧化應激，產生大量自由基，促進β淀粉樣蛋白的生成，導致神經元的變性、死亡[12-13]。此外，房顫中的促炎狀態可能通過內皮功能障礙、凝血通路激活和血小板激活等引發血栓，進一步增加患者認知功能障礙的風險[14]。抗凝治療可通過減少腦血管和腦實質中進行性的β淀粉樣蛋白-纖維蛋白凝塊沉積，減輕凝血酶和纖維蛋白介導的炎癥，延緩隨后衍生的神經退行性病程，從而減緩認知功能障礙的發生[15]。他汀類藥物通過調節血管炎癥和減少氧化應激等作用，減緩認知功能和大腦體積的退化[16-19]。
2 房顫相關認知功能障礙的藥物治療
2.1 抗凝藥物
目前有縱向隊列研究和觀察性研究表明抗凝治療能降低房顫患者認知功能障礙的風險[20-21]，但相關前瞻性隨機對照研究仍較為缺乏。并且目前不同亞型房顫的個體化抗凝治療對遠期認知功能的影響仍有待進一步研究。維生素 K 依賴性抗凝劑或新型口服抗凝藥（novel oral anticoagulant, NOAC）的抗凝作用可以減輕患者遠期血管栓塞、腦卒中的發生[22]，被推薦用于房顫高危人群，即非瓣膜病性房顫患者腦卒中危險評分系統（CHA2DS2-VASc）評分≥2 分人群的認知功能障礙的治療。對于房顫低危人群，即 CHA2DS2-VASc 評分＜2 分人群，是否需要抗凝治療來保護患者的認知功能仍缺乏證據。但也有學者認為，抗凝治療會增加出血風險，可能會引發腦出血、海馬萎縮等腦微血管疾病，從而增加房顫患者合并認知功能障礙的可能性[23]。
2.1.1 維生素 K 依賴性抗凝劑
維生素 K 依賴性抗凝劑（代表藥物為華法林）是目前非瓣膜病變房顫患者中應用最為廣泛的抗凝藥物。Matsuo 等[24]的一項小樣本研究表明，使用華法林抗凝可有效減少無癥狀腦缺血灶。該研究納入 15 例老年無癥狀性房顫患者，將其隨機分配到 2 個治療組即華法林組或安慰劑組，隨訪 1 年后進行腦部 MRI 檢查，發現安慰劑組新發無癥狀腦梗死灶數量明顯高于抗凝治療組。Madhavan 等[25]的研究納入自 2000 年起 10 年內發生房顫的
然而，一項研究納入 267 例平均年齡（83.4±8.1）歲的老年受試者，多因素分析顯示，排除年齡、性別、體質量指數、并發疾病等因素的影響后，華法林作為維生素 K 拮抗劑可抑制中樞神經系統維生素 K 環氧化物還原酶，老年患者使用華法林會增加患者認知功能障礙的風險[27]。但該研究樣本量較小，僅針對老年患者，并且未考慮華法林治療時間長短以及患者既往國際標準化比值（international normalized ratio, INR）的控制情況，因此缺乏廣泛的代表性。
Jacobs 等[28]針對
2.1.2 NOAC
NOAC 作為單靶點和直接的凝血因子抑制劑，在有效抗凝和減少各種并發癥發生上具有明顯優勢，目前使用較多的有Ⅹa 因子抑制劑（利伐沙班）和Ⅱa 因子抑制劑（達比加群）[30-31]。Lee 等[32]進行的一項 Meta 分析納入了 9 項隨機對照試驗和 22 項觀察性研究，發現 NOAC 與任何原因導致的癡呆發生率降低相關（相對危險度=0.88），特別是在 75 歲以下的患者中（相對危險度=0.78）。
2.1.3 華法林與 NOAC 的比較
與華法林相比，NOAC 預防及治療房顫患者相關認知功能障礙的優劣目前尚無定論。一項大規模臨床試驗研究納入
一項針對亞洲人的研究比較了華法林與 4 種 NOAC 用于房顫患者時的癡呆發生風險[36]。該研究納入了
綜上所述，目前認為華法林和 NOAC 在預防和治療房顫相關認知功能障礙方面效果相當，而使用華法林出血風險升高。因此，對于出血風險較高的患者，可優先選擇 NOAC 作為治療方案。
2.2 控制心律及心率的藥物
控制心律及心率的藥物可能通過減輕房顫對腦灌注的影響，從而改善患者的認知功能。Damanti 等[37]的研究納入
2.3 他汀類藥物
英國一項納入年齡≥50 歲 284 例癡呆患者和
2.4 降壓藥
血壓水平作為首次卒中和復發性卒中風險的有力預測指標，腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）抑制劑可以通過控制患者血壓，從而對認知功能起到保護作用[43]。在中老年人群中，降壓治療可預防致命性和非致命性卒中已得到充分證實[44-45]。PROGRESS 研究顯示，與安慰劑相比，培哚普利可顯著降低腦卒中相關癡呆的發病風險[46]。然而，對于哪一類降壓藥對預防認知能力下降、輕度認知功能障礙和癡呆最有效仍存在爭議，有待進一步研究。此外，對于非高血壓人群，RAAS 抑制劑對其認知功能的影響仍需要進一步的大樣本量臨床隨訪研究深入探討。
3 小結
綜上，不同類型藥物用于房顫相關認知功能障礙的預防及治療時效果不同，其具體作用機制及推薦用法[6-19, 29]見表1。基于目前研究，抗凝治療可有效預防及延緩認知功能障礙的發生，使用維生素 K 依賴性抗凝劑時，需監測 INR 并盡可能保持較高的 TTR 水平。NOAC 有望減少因抗凝不足或抗凝過度對認知功能造成的損害，相較于維生素 K 依賴性抗凝劑更能成為可靠的治療選擇。然而，目前不同亞型房顫的個體化抗凝治療對認知功能的遠期影響以及出血風險仍有待進一步研究。控制心律藥物可通過改善心功能、減輕或消除房顫對腦灌注的影響等保護患者認知功能。此外，進一步明確炎癥及 RAAS 與房顫和認知功能障礙發生、發展的關系，可進一步為房顫提供新的治療方向，改善患者生活質量，同時保護患者的認知功能。總之，在臨床實踐中，不僅需要衡量房顫藥物治療的風險獲益比，還應綜合考慮是否需要通過聯合治療來對患者的認知功能起到更有效的保護作用。
表1
不同藥物在房顫相關認知功能障礙治療中的作用機制及推薦用法
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
心房顫動（房顫）是目前患病率最高的一種心律失常，全球有超過
1 房顫相關認知功能障礙概述
卒中是導致認知功能障礙的常見因素。房顫患者心房有效收縮功能喪失，導致血流動力學紊亂和血流瘀滯，易形成血栓，血栓脫落可導致體循環動脈栓塞（尤其是缺血性腦卒中）的發生風險明顯增加。而抗凝治療可改變凝血水平，顯著降低腦梗死的發生率。同時，血壓控制也是有效降低房顫患者腦卒中的常用手段。
腦部低灌注也是加劇認知功能障礙的一個重要因素。有研究表明，房顫可導致短暫性或慢性腦部低灌注[6]。Gardarsdottir 等[7]發現房顫患者腦灌注減少了約 13%，與陣發性房顫和竇性心律的患者相比，持續性房顫患者的腦血流量減少，腦組織灌注不足。同樣，Junejo 等[8]使用經顱多普勒超聲測量大腦中動脈血流速度以評估房顫患者的腦灌注情況，發現房顫患者的該指標降低了約 16%；特別是存在持續性/永久性房顫，以及心律失常的持續時間/負擔增加時，房顫患者的心房無序除極，導致心房無效收縮，房室同步性喪失，左心室充盈減少，引起每搏輸出量、心輸出量的降低，從而導致腦灌注受損，造成缺血缺氧性腦損傷。而心律控制可使心輸出量和腦灌注量增加，從而改善認知功能[9]。此外，房顫患者的無癥狀性腦梗死、微栓子、微出血、腦萎縮、心室率大幅波動同樣也可引起腦部低灌注，從而增加房顫相關認知功能障礙的發生風險。
炎癥反應是導致房顫患者癡呆發生病理生理過程的重要組成部分，房顫本身可加重炎癥反應[10-11]。房顫引發機體炎癥標志物升高，包括 C 反應蛋白、白細胞介素-6、血管性血友病因子等，外周炎癥反應可通過多種途徑引發中樞神經系統炎癥反應，誘發氧化應激，產生大量自由基，促進β淀粉樣蛋白的生成，導致神經元的變性、死亡[12-13]。此外，房顫中的促炎狀態可能通過內皮功能障礙、凝血通路激活和血小板激活等引發血栓，進一步增加患者認知功能障礙的風險[14]。抗凝治療可通過減少腦血管和腦實質中進行性的β淀粉樣蛋白-纖維蛋白凝塊沉積，減輕凝血酶和纖維蛋白介導的炎癥，延緩隨后衍生的神經退行性病程，從而減緩認知功能障礙的發生[15]。他汀類藥物通過調節血管炎癥和減少氧化應激等作用，減緩認知功能和大腦體積的退化[16-19]。
2 房顫相關認知功能障礙的藥物治療
2.1 抗凝藥物
目前有縱向隊列研究和觀察性研究表明抗凝治療能降低房顫患者認知功能障礙的風險[20-21]，但相關前瞻性隨機對照研究仍較為缺乏。并且目前不同亞型房顫的個體化抗凝治療對遠期認知功能的影響仍有待進一步研究。維生素 K 依賴性抗凝劑或新型口服抗凝藥（novel oral anticoagulant, NOAC）的抗凝作用可以減輕患者遠期血管栓塞、腦卒中的發生[22]，被推薦用于房顫高危人群，即非瓣膜病性房顫患者腦卒中危險評分系統（CHA2DS2-VASc）評分≥2 分人群的認知功能障礙的治療。對于房顫低危人群，即 CHA2DS2-VASc 評分＜2 分人群，是否需要抗凝治療來保護患者的認知功能仍缺乏證據。但也有學者認為，抗凝治療會增加出血風險，可能會引發腦出血、海馬萎縮等腦微血管疾病，從而增加房顫患者合并認知功能障礙的可能性[23]。
2.1.1 維生素 K 依賴性抗凝劑
維生素 K 依賴性抗凝劑（代表藥物為華法林）是目前非瓣膜病變房顫患者中應用最為廣泛的抗凝藥物。Matsuo 等[24]的一項小樣本研究表明，使用華法林抗凝可有效減少無癥狀腦缺血灶。該研究納入 15 例老年無癥狀性房顫患者，將其隨機分配到 2 個治療組即華法林組或安慰劑組，隨訪 1 年后進行腦部 MRI 檢查，發現安慰劑組新發無癥狀腦梗死灶數量明顯高于抗凝治療組。Madhavan 等[25]的研究納入自 2000 年起 10 年內發生房顫的
然而，一項研究納入 267 例平均年齡（83.4±8.1）歲的老年受試者，多因素分析顯示，排除年齡、性別、體質量指數、并發疾病等因素的影響后，華法林作為維生素 K 拮抗劑可抑制中樞神經系統維生素 K 環氧化物還原酶，老年患者使用華法林會增加患者認知功能障礙的風險[27]。但該研究樣本量較小，僅針對老年患者，并且未考慮華法林治療時間長短以及患者既往國際標準化比值（international normalized ratio, INR）的控制情況，因此缺乏廣泛的代表性。
Jacobs 等[28]針對
2.1.2 NOAC
NOAC 作為單靶點和直接的凝血因子抑制劑，在有效抗凝和減少各種并發癥發生上具有明顯優勢，目前使用較多的有Ⅹa 因子抑制劑（利伐沙班）和Ⅱa 因子抑制劑（達比加群）[30-31]。Lee 等[32]進行的一項 Meta 分析納入了 9 項隨機對照試驗和 22 項觀察性研究，發現 NOAC 與任何原因導致的癡呆發生率降低相關（相對危險度=0.88），特別是在 75 歲以下的患者中（相對危險度=0.78）。
2.1.3 華法林與 NOAC 的比較
與華法林相比，NOAC 預防及治療房顫患者相關認知功能障礙的優劣目前尚無定論。一項大規模臨床試驗研究納入
一項針對亞洲人的研究比較了華法林與 4 種 NOAC 用于房顫患者時的癡呆發生風險[36]。該研究納入了
綜上所述，目前認為華法林和 NOAC 在預防和治療房顫相關認知功能障礙方面效果相當，而使用華法林出血風險升高。因此，對于出血風險較高的患者，可優先選擇 NOAC 作為治療方案。
2.2 控制心律及心率的藥物
控制心律及心率的藥物可能通過減輕房顫對腦灌注的影響，從而改善患者的認知功能。Damanti 等[37]的研究納入
2.3 他汀類藥物
英國一項納入年齡≥50 歲 284 例癡呆患者和
2.4 降壓藥
血壓水平作為首次卒中和復發性卒中風險的有力預測指標，腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）抑制劑可以通過控制患者血壓，從而對認知功能起到保護作用[43]。在中老年人群中，降壓治療可預防致命性和非致命性卒中已得到充分證實[44-45]。PROGRESS 研究顯示，與安慰劑相比，培哚普利可顯著降低腦卒中相關癡呆的發病風險[46]。然而，對于哪一類降壓藥對預防認知能力下降、輕度認知功能障礙和癡呆最有效仍存在爭議，有待進一步研究。此外，對于非高血壓人群，RAAS 抑制劑對其認知功能的影響仍需要進一步的大樣本量臨床隨訪研究深入探討。
3 小結
綜上，不同類型藥物用于房顫相關認知功能障礙的預防及治療時效果不同，其具體作用機制及推薦用法[6-19, 29]見表1。基于目前研究，抗凝治療可有效預防及延緩認知功能障礙的發生，使用維生素 K 依賴性抗凝劑時，需監測 INR 并盡可能保持較高的 TTR 水平。NOAC 有望減少因抗凝不足或抗凝過度對認知功能造成的損害，相較于維生素 K 依賴性抗凝劑更能成為可靠的治療選擇。然而，目前不同亞型房顫的個體化抗凝治療對認知功能的遠期影響以及出血風險仍有待進一步研究。控制心律藥物可通過改善心功能、減輕或消除房顫對腦灌注的影響等保護患者認知功能。此外，進一步明確炎癥及 RAAS 與房顫和認知功能障礙發生、發展的關系，可進一步為房顫提供新的治療方向，改善患者生活質量，同時保護患者的認知功能。總之，在臨床實踐中，不僅需要衡量房顫藥物治療的風險獲益比，還應綜合考慮是否需要通過聯合治療來對患者的認知功能起到更有效的保護作用。
表1
不同藥物在房顫相關認知功能障礙治療中的作用機制及推薦用法
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
