引用本文： 高華, 趙曄, 馮海明, 宋鐵牛, 楊建寶, 敬濤, 蔣鵬, 藺軍平, 李斌. 基于文獻計量學方法分析我國肺癌合并慢性阻塞性肺疾病的研究現狀. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2019, 26(3): 233-244. doi: 10.7507/1007-4848.201803054 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國胸心血管外科臨床雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）和肺癌是全球最常見的致死性疾病[1]，且兩種疾病的發病率及病死率逐年上升，吸煙是它們共同的致病因素[2]。一些觀察性研究表明 COPD 可能是肺癌發生的獨立危險因素[3-4]，在中重度 COPD 患者中，肺癌的發病率可提高 5 倍[5]。由于這兩種疾病之間的潛在聯系以及它們在全球醫療保健體系中造成的經濟負擔[6]，COPD 和肺癌在過去幾十年引起了廣泛的關注，雖然許多研究發現 COPD 在肺癌發展和預后中的作用，但是它們相互矛盾的結果尚未得到合理的解釋，而且一些新興的研究領域如 COPD 對肺癌篩查價值等仍然是一個需要公開討論的課題。本文應用文獻計量學方法就肺癌合并 COPD 在國內的研究現狀進行統計分析，探索目前我國肺癌合并 COPD 的主要研究方向和主題，結合全球研究現狀，比較和發現我國研究存在的問題和未來發展方向。
1 資料與方法
1.1 納入標準與排除標準
納入我國已發表所有肺癌合并 COPD 的期刊文獻，發表時間不限，語言為中英文，排除消息、資訊、雜志稿約和新聞報道。
1.2 資料來源與文獻篩選
計算機檢索中國知網（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方數據庫（WanFang）、The Cochrane Library、EMbase 和 PubMed 數據庫，搜集國內所有關于肺癌合并 COPD 的文獻，檢索時間均為建庫至 2018 年 3 月。以肺癌、非小細胞肺癌、慢性阻塞性肺疾病、肺氣腫、慢性支氣管炎為檢索詞進行檢索。CNKI、WanFang、The Cochrane Library、EMbase 和 PubMed 數據庫檢索字段為主題詞；CBM 檢索字段為常用字段，并實施主題詞檢索。
檢索由兩位研究者同時獨立進行，閱讀所獲文獻題目和摘要，去重和排除明顯不符合納入標準的研究，并交叉核對納入試驗的結果，對有分歧而難以確定其是否納入的研究通過討論或由第三位研究者決定。
1.3 分析方法
采用書目信息共現挖掘系統（BICOMS）分析軟件對關鍵詞、作者單位等信息進行抽取和整理，并生成共現矩陣。采用 gCLUTO 進行聚類分析，根據實際聚類效果，將關鍵詞聚為 5 類，并生成可視化曲面圖和可視化矩陣。采用 Ucinet 6.0 軟件中的 NetDraw 和 Cytoscape 軟件繪制關鍵詞網絡圖。
2 結果
2.1 檢索結果
初步檢索獲取 2 373 篇文獻，去重及排除與本研究納入標準不符的文獻后，共納入 304 篇文獻。
2.2 年份分布
2010 年之前發表肺癌合并 COPD 的相關研究數量每年不足 10 篇，2012 年后研究數量逐漸上升，至 2017 年最高的 42 篇（圖 1）。
圖1
肺癌合并 COPD 相關研究年代分布圖
2.3 省份分布
肺癌合并 COPD 的研究數量大于 20 的省市有 6 個，依次為北京（29 篇）、廣州（25 篇）、上海（21 篇）、江蘇（21 篇）、四川（20 篇），研究數量低于 5 篇的地區有青海、海南、貴州、甘肅、江西、黑龍江、新疆。東南沿海及發達地區研究數量多于中西北部及欠發達地區，研究存在明顯的地域不平衡性。
2.4 期刊分布
304 篇相關研究刊載在 173 種期刊上，其中科學引文索引（SCI）期刊 24 種，中國科學引文數據庫（CSCD）期刊 23 種。表 1 為載文量大于 2 篇的期刊信息，被 CSCD 收錄的期刊有 4 種，載文量最多的為《臨床肺科雜志》。大部分研究刊載在普通雜志或非腫瘤或肺病冠名的雜志上。
表1
肺癌合并 COPD 相關研究刊載量大于 2 篇的期刊信息
2.5 研究機構分布
一共有 278 個機構參與肺癌合并 COPD 研究，排名前 3 的單位為：四川大學華西醫院、廣州呼吸疾病國家重點實驗室、廣州醫科大學附屬第一醫院，四川大學華西醫院發文量最多，達到 13 篇，占文獻總數的 4.3%。各研究機構間的合作性不強，缺少多中心研究成果。
2.6 關鍵詞分析
對 304 篇文獻的關鍵詞通過合并同義詞、剔除寬泛詞，獲得到 212 個關鍵詞，表 2 為頻次大于 7 的前 20 位關鍵詞分布情況。將頻次大于 2 的關鍵詞通過 BICOMS 軟件生成詞篇共現矩陣，然后導入 gCLUTO 軟件進行雙聚類分析。設定聚類方法為重復二分法（repeated bisection），相似性計算采用相關系數（correlation coefficient）函數，聚類標準函數設置為 I2，并通過 ISim、ISdev、ESim、ESdev 指標判斷聚類效果，ISim（internal similarities）為類內相似度，用以描述本類內部的相似度，聚類效果與指標呈正比；ISdev（internal standard deviation）為類內對象的離散程度，用以描述類內對象的緊密度，效果與指標成反比；ESim（fextemal similarities）類間相似度，用以描述類間的差異度，效果與指標呈正比；ESdev（external standard deviation）為類間對象的離散程度，用以描述類間對象的緊密度，效果與指標呈正比。通過重復聚類分析，選擇最佳的聚類效果聚為 5 類（表 3）。圖 2 為可視化肺癌合并 COPD 主題聚類熱圖。
表2
參與肺癌合并 COPD 相關研究頻次大于 7 的前 20 個關鍵詞分布信息
表3
高頻關鍵詞詞篇矩陣雙聚類信息
圖2
肺癌合并 COPD 主題聚類熱圖
淺綠色代表原始值接近零，過度加深的紅色代表正值，過度加深的綠色代表負值；產生不同聚類以黑色的水平線隔開
圖 3為可視化山丘，每個山丘分別代表了高頻關鍵詞聚類產生的 5 個類群。山丘圖以形狀、體積、高度，顏色分布描述聚類效果。山丘的體積與類內聚類數量成正比，山丘的高度與類內的對象的相似度呈正比，山丘頂峰的顏色代表不同的類內及類間離散程度，紅色代表低的類間離散度和高的類內離散度，藍色代表高類間離散度及低類內離散度。可視化山丘顯示，0 號山丘最高且體積較大，頂部顏色為紅色，說明此類關鍵詞相似度最大，分布相對集中，結合聚類熱圖，該類主題表現為肺癌合并 COPD 的發病機制及放射學診斷方面的研究；1 號山丘圖體積較大，高度次于 0 號山丘，頂部為紅色，說明此類關鍵詞相似度較大，分布集中，結合聚類熱圖，該類主題表現為肺癌合并 COPD 的臨床特征及中醫治療相關的臨床研究；2 號山丘高度高，體積大，山頂顏色為橘紅色，說明此類關鍵詞相似度好，各對象分布集中，結合聚類熱圖，該類主題表現為危險因素對手術并發癥的影響及化療和靶向治療與患者生存預后關系的研究；3 號山丘體積最小，高度相比較低，山頂顏色為淺，說明此類關鍵詞少，相似度較低，各對象分較布集，結合聚類熱圖，該類主題表現為肺癌與 COPD 的表觀遺傳學關聯研究；4 號山丘的體積最大，高度最低，山頂顏色為綠色，說明該類關鍵詞最多，但相似度最低，分布較集中，結合聚類熱圖，該類主題表現為肺癌合并 COPD 患者圍手術期綜合管理的臨床研究。5 個山丘圖間的相似度低，類間離散程度較大，基本可以判斷類間相互獨立，此聚類效果較好。
圖3
肺癌合并 COPD 主題聚類山丘圖
高頻關鍵詞社會網絡分析結果，關鍵詞肺癌和慢性阻塞性肺疾病均處于網絡的中心位置，其中心性最大，與其他關鍵詞共同出現在同一篇文獻中的次數最多，是網絡中最重要的節點，其他研究都是圍繞核心節點展開。處于高頻詞共詞網絡圖邊緣的節點之間的聯系比較稀疏，但它們都是通過與中間節點建立聯系，表明了它們是未來研究的重要內容（圖 4）。
圖4
肺癌合并 COPD 相關研究關鍵詞聯系網絡圖
3 討論
根據文獻計量結果，結合全球肺癌合并 COPD 研究現狀，主要從以下幾個方面對研究主題進行歸納和總結。
3.1 肺癌與 COPD 相關性研究
目前研究發現高達 85% 的肺癌與吸煙有關，然而，只有 15%的吸煙者發展為肺癌，10%～25% 的肺癌患者為非吸煙者[7]，肺癌吸煙者中，50%～70% 的患者存在基礎性 COPD[2, 8]，據報道，COPD 患者肺癌的發病率為 0.8%～1.7%[9]。Skillrud 等[10]于 1986 年首次發現氣流阻塞與肺癌發病率增加之間的關聯，后來這一觀察性結果在一些大型研究中得到證實[8-9, 11]，相關研究表明與肺功能正常的患者相比，氣流受限的吸煙者患肺癌的風險可增加 5 倍[5, 8]，然而部分研究結果間存在明顯差異甚至相反[12-15]，上海肺科醫院姜格寧研究團隊的研究成果[16-17]將上述差異結果解釋為三方面原因：第一，由于不同的 COPD 研究人群的人口統計學特征差異，其可能對肺癌的風險產生影響，包括吸煙程度、性別及其他基礎性肺疾病等因素[3, 12-13, 18-19]，部分研究可能未考慮這些因素對 COPD 和肺癌相關性的影響；第二，研究間對 COPD（肺氣腫）的診斷方式不同，綜合研究發現確定肺氣腫的主要方式有自動檢測或視覺檢查法[20-21]，但在篩選肺癌風險因素時視覺檢查對 COPD 和肺癌相關性的確定更有意義[4]；第三，對氣流受限定義的不統一性導致各研究結果間差異較大，部分研究采用常規的第一秒用力呼氣容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）<0.7 來定義氣流阻塞，也有研究將 FEV1/FVC 低于正常標準的下限，FEV1%預測值下降等作為氣道阻塞的指征，不一致的指標參考也可能導致結果的不一致[11, 22-23]。雖然各研究就肺癌與 COPD 相關結果存在差異，但目前專家還是將 COPD 作為肺癌獨立危險因素[2]。
3.2 肺癌合并 COPD 的致病機制
目前就肺癌合并 COPD 的發病機制主要可分為遺傳因素和獲得性因素兩個方面[24]。關于遺傳因素在肺癌合并 COPD 的作用主要體現在以下幾個方面：（1）研究表明 a1AT 具有促凋亡活性，a1AT 缺乏導致肺氣腫和癌變[25]；（2）已知 MicroRNA let-7c 可抑制肺腺癌細胞增殖。與非吸煙者相比，let-7c 在吸煙 COPD 患者的痰液中顯著降低，這些患者都是吸煙者，且低水平的 let-7c 表達與肺癌患者的侵襲性，進行性轉移和生存率低有關[26-27]；（3）在 COPD、肺癌合并 COPD 及單純肺癌患者中發現存在明顯的端粒縮短情況[28]；（4）COPD 患者的支氣管上皮細胞具有高的免疫活性的 EZH2（zeste 同系物 2）表達和較低的腫瘤抑癌基因 DAB2IP 表達（禁用同源物 2 相互作用蛋白，disabled homolog 2 interacting protein），已知高水平 EZH2 和低水平 DAB2IP 可促進腫瘤發生發展[29-30]。獲得性因素在肺癌合并 COPD 中的作用主要體現在下列幾個方面：（1）細胞凋亡失調。煙霧的炎性刺激分子引發的炎性細胞凋亡作用是肺氣腫的重要致病原因[31]，當已知基因突變的細胞克隆對細胞炎癥引起的細胞凋亡信號產生抵抗時，可導致腫瘤發生，比如支氣管肺泡干細胞在凋亡恢復和增殖中的致癌作用[32]；（2）炎癥瀑布效應。研究推測 COPD 中的 TH1 炎性微環境可能導致活性氧的產生，并可能導致進一步的遺傳損傷從而引發癌變，持續性的炎性微環境可能轉變為腫瘤細胞持續生長的輔助環境[33]；（3）氧化應激及線粒體損傷作用。煙霧釋放的活性氧物質（ROS）可能導致下游轉錄因子激活導致肺氣腫的發生，如活化 B 細胞核因子 κ-輕鏈增強子（NF-κB）和激活蛋白 1（AP-1）[34]。除此之外，ROS 還可以影響腫瘤抑制基因，磷酸酶活性和張力蛋白同源物的活性（PTEN）而導致腫瘤發生，且 PTEN 功能喪失可影響 PIK3CA/Akt/mTOR 信號通路促進腫瘤的發生[35]。COPD 患者線粒體損傷可導致氧化應激和慢性炎癥增加，從而增加癌發生的風險[36]；（4）白細胞介素 17A（IL-17A）作用。IL-17A 通過調節髓過氧化物酶（MPO），嗜中性粒細胞彈性蛋白酶和基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）的釋放在 COPD 的發展中發揮重要作用[37]，而研究發現 IL-17A 可促進癌細胞的淋巴轉移[38]；（5）細胞外基質酶系作用。MMP、半胱氨酸和絲氨酸蛋白酶在 COPD 進展中發揮重要作用[39]。已知 MMP-9 有助于實體瘤的生長并促進腫瘤細胞擴散，且嗜中性粒細胞彈性蛋白酶會加重導致肺氣腫的肺損傷[40]，也導致肺腺癌小鼠模型中的肺腫瘤生長。
3.3 COPD 患者中肺癌的篩查
低劑量 CT 掃描是早期癌癥篩查的有效策略，將 COPD 作為早期肺癌篩查的候選對象可明顯提高早期癌癥患者診斷數量，有研究[16-18]在總結全球篩查策略對 COPD 患者肺癌檢出率的特點的基礎上提出，為了增加 COPD 患者肺癌篩查的實施，應該考慮以下幾個方面：（1）COPD 的過度診斷和診斷不足。鑒于全球診斷 COPD 可能存在假陽性及假陰性結果（過度診斷及診斷不足），致使自我報告 COPD 病史的患者中可能只有少部分和實際病史相符，所以有學者提出將氣流受限和/或肺氣腫作為肺癌篩查內容中替代主觀報告的理想辦法，通過呼吸量測定法來正確診斷 COPD，將有助于對肺癌合并 COPD 的患者進行危險分層和篩選目標隨訪人群[23, 41-43]；（2）肺癌合并 COPD 患者的風險分層。鑒于 COPD 為肺癌的驅動因素，對先前存在 COPD 的患者進行精細的風險分層可進一步提高 CT 篩查效果，并且避免不必要的輻射暴露，已有研究表明年齡、體質量指數（BMI）預測性一氧化碳彌散率（DLCO%）及 COPD 的 GOLD 分級是 COPD 發展為肺癌的獨立預后因素[44]。有學者結合年齡、吸煙量、BMI 及肺氣腫放射學表現制定了 COPD 特異性評分系統（COPD-LUCSS），用以預測 COPD 的患者罹患肺癌的風險，并有結果表明基于 COPD-LUCSS 的篩查策略可以進一步降低篩查成本和篩查相關性損傷[45]；（3）盡量減少對肺結節的過度診斷，鑒于 COPD 與高肺癌侵襲性密切相關，所以正確衡量 COPD 作為篩查變量的作用，避免以 COPD 為由的擴大篩查標準[46]；（4）正確評估 COPD 患者肺癌死亡原因和非肺癌死亡原因對肺癌篩查價值和意義的影響，尤其對重度 COPD 患者更應該權衡肺癌篩查潛在的益處與不利因素之間的平衡。
3.4 肺癌合并 COPD 患者的管理策略
Sin 等[47]回顧了 COPD 患者死亡的原因發現輕至中度 COPD 的主要死亡原因是肺癌，大約 20%～30% 的 COPD 患者死于肺癌，而重度及以上 COPD 患者的主要死因為呼吸衰竭[48]。對于肺癌合并 COPD 的治療是否應該與單純肺癌的患者不同，目前尚無定論。但人們普遍認為，肺癌合并 COPD 的治療比單純肺癌的效果更差。（1）手術治療。盡管肺葉切除為肺癌治愈提供了最好的機會，但回顧性研究[49-51]發現肺癌合并 COPD 患者可能并沒有從手術中獲益。Sekine 等[52]研究發現任何級別的 COPD 合并肺癌患者手術后的效果比單純肺癌患者更差，就各種手術方式對 COPD 患者的生存影響作出比較詳細的分析，并得出結論肺切除是肺癌合并 COPD 長期生存的危險因素，而限制性切除非然；（2）肺癌合并 COPD 患者圍手術處理也是改善生存預后的重要措施。在加速康復外科（ERAS）多模式策略指導下，優化的圍手術期處理措施可減少肺癌合并 COPD 患者圍手術期的生理及心理創傷應激，從而改善患者術后康復、縮短住院時間和減輕患者經濟負擔，并且降低圍手術期并發癥發生率和再住院率[53]，肺康復理念作為 ERAS 的重要一部分也成為肺癌及 COPD 合并肺癌臨床研究的重要內容。但目前關于肺癌合并 COPD 患者圍手術期管理主要集中于術前的肺康復運動訓練[54-61]，研究發現術前肺康復管理可明顯改善肺癌合并 COPD 患者的肺功能，創造良好的手術時機和時間，減少術后肺部短期并發癥，縮短住院時間，具有良好的有效性及安全性；（3）放射治療措施。對于肺功能差和/或 COPD 相關全身性合并癥、重度 COPD（術前 FEV<50%pred）等高危人群存在手術治療禁忌，立體定向放療（SBRT）是此類早期肺癌患者的一種新的治療選擇，部分研究結果表明 SBRT 治療不宜或拒絕手術患者的局部控制率，復發率和總生存率與手術治療效果相當[62-63]。然而在判斷 SBRT 對伴有或不伴有心血管合并癥的嚴重 COPD 患者的治療效果時需要考慮到肺癌特異性（因心肺并發癥而死亡）死亡率[64]。日本的一項回顧性研究[65]發現 SBRT 治療肺癌患者時放射性肺損傷的發生率與是否存在 COPD 明顯相關，但 Takeda 等[66]發現嚴重 COPD 患者的放射性肺炎相對較輕，提示重度 COPD 并不是 SBRT 的絕對禁忌證。總之，對于合并 COPD 的早期不能手術的肺癌患者，應慎重評估 SBRT 治療是否存在放射性肺炎的可能，充分考慮腫瘤大小、部位（周圍與中央），權衡每個部位的劑量和總劑量，將放射性肺損傷降至可接受水平；（4）化療策略。一項基于鉑類一線化療對肺癌合并輕中度 COPD 患者和單純肺癌患者治療效果的研究發現，治療的客觀緩解率和總生存率與是否存在 COPD 無明顯相關[67]。Izquierdo 等[68]一項關于晚期肺癌（ⅢB 和 Ⅳ 期）合并 COPD 患者接受鉑類化療和/或酪氨酸激酶抑制劑治療效果的研究發現 COPD 和非 COPD 肺癌患者總生存率無顯著差異，尚未發現 COPD 是影響治療效果和生活質量的主要因素；（5）其他治療策略。國內一項關于同步放化療治療晚期 EGFR 野生型肺癌合并 COPD 的研究[69]表明基于 EP 化療方案（依托泊苷聯合順鉑方案）聯合同步放療治療的客觀緩解率達 88.1%；另一項研究[70]探討了氬氦刀聯合放療一線治療晚期 EGFR 野生型非小細胞肺癌合并 COPD 患者的近期療效，結果表明 26 例患者經過聯合治療后，一線有效率達到 42.31%，疾病控制率為 80.77%，近期療效并不弱于功能狀態評分（PS）好的晚期肺癌患者；也有關于穴位注射中成藥物等相關研究，除此之外，國內 2009 年一項關于厄洛替尼治療 15 例老年肺癌合并 COPD 患者的研究[71]表明其治療的有效率為 20%，且在 Ⅲ 期肺癌與 Ⅳ 期肺癌間的有效率差異無統計學意義（P=0.569），但具有較好的安全性。以上四種治療策略尚無有力數據支持，可能是未來研究的重要方向和選題，當然建立在多學科基礎上的綜合治療是行之有效的理想策略，
3.5 肺癌合并 COPD 的生存預后
雖然較多研究發現 COPD 是肺癌預后不良的危險因素，但是 COPD 對肺癌的確切預后意義仍然不明確。Dai [18]和 Gao 等[72]分別發表的兩篇 Meta 分析結果表明 COPD 是肺癌預后不良的預測因素，礙于其較高的異質性，效應大小有待商榷。就整體研究結果而言：（1）早期肺癌合并 COPD 患者接受治療的生存效果較差，但差異結果不顯著；（2）嚴重 COPD 肺癌患者生存率明顯低于輕中度 COPD 肺癌患者；（3）輕度至中度 COPD 肺癌患者的術后生存率明顯低于單純肺癌患者。
3.6 我國肺癌合并 COPD 研究內容的概述
我們以發表于核心期刊及 SCI 期刊的文獻為代表進行具體研究主題及內容的概述，總結匯總見表 4。
表4
我國肺癌合并 COPD 的相關研究主題及內容
3.7 我國肺癌合并 COPD 研究的研究特點
在研究主題上，我國肺癌合并 COPD 的研究基本涉及目前全球研究的各個領域，主題寬泛但不深入，主要以肺癌合并 COPD 患者圍手術期，尤其是術前肺康復訓練為主要研究方向，且自 2012 年開始逐年增多，這可能與 ERAS 理念的醫療大背景驅動相關；在研究類型上，以單中心、回顧性臨床研究為主，鮮有多中心、前瞻性、隨機對照臨床研究；基礎領域研究內容較多；在研究內容上，主要涵蓋肺癌與 COPD 相關性、圍手術期管理辦法對肺功能改善、術后并發癥及生存預后影響等內容，缺少高質量研究成果，臨床指導性理論有待商榷，肺癌合并 COPD 的診斷方法及標準不明確，未就肺癌合并 COPD 患者的風險評估辦法進行討論，未就氣流受限對肺癌的篩查價值做出系統研究，判斷肺癌合并 COPD 生存預后未考慮不同嚴重程度 COPD 的特異性死亡因素，未對合并 COPD 的晚期肺癌患者的治療提出建議。
近幾年的研究提出了一些新的觀點，值得進一步借鑒和討論。（1）Chang 等[73]在總結的 de Torres 等[44]研究的基礎上，提出一種假設，由于觀察到肺癌與中度的氣流受限相關，提出 COPD 早期階段機體處于弱的免疫監視狀態，可能更容易造成腫瘤細胞的免疫逃逸，于是猜測 COPD 分級越早，可能越容易發展為肺癌，但受限于 COPD 早期和晚期階段的生存差異導致的入選偏倚和研究對象選擇偏倚，結果尚需進一步驗證和解釋；（2）Kuo 等[74]研究發現 T2a 期肺癌合并 COPD 患者術后腫瘤復發的風險越高；（3）Gao 等[75]表明肺纖維化合并肺氣腫（combined pulmonary fibrosis and emphysema，CPFE）患者患肺癌風險高，預后差，CPFE 肺癌表現出獨特的臨床特征，對不同的組織學亞型可能具有治療意義；（4）Wang 等[76]研究提示多種因素可影響老年肺癌合并 COPD 的預后，且 3 個月接受內科治療癥狀改善不明顯的 COPD 可能是肺癌發生的獨立危險因素；（5）Wang 等[77]提出即使 COPD 分級高的肺癌患者，在準確的術前影像學定位及肺功能評估下，電視輔助胸腔鏡肺葉切除術安全可行；（6）Zhou 等[78]在研究肺癌合并肺氣腫患者接受放射治療后的放射性肺炎發生情況后提出：肺氣腫是局部晚期非小細胞肺癌患者接受胸部放射治療后發生放射性肺炎的高危因素，尤其對肺鱗癌患者；（7）Dai 等[18] 研究發現對于接受手術治療的肺癌合并肺氣腫患者，局域肺氣腫評分與患者術后肺功能相關，且可以作為預測早期肺癌合并肺氣腫患者術后呼吸困難相關生活質量改善的獨立預后因素。
4 總結
綜合目前肺癌合并 COPD 的研究現狀，我們得出結論：（1）COPD 與肺癌之間存在必然的內在關聯；（2）CODP 是肺癌發生的獨立預后因素；（3）COPD 的存在可能改變肺癌治療計劃；（4）氣流受限是 COPD 患者進行肺癌篩查的有效指標；（5）手術治療是肺癌合并 COPD 的主要治療手段，圍手術期優化的治療和護理策略是保證手術效果的重要措施；（6）術前必要的肺功能測定為判斷手術指征、肺康復訓練提供較好的理論指導；（7）手術效果在不同級別 COPD 肺癌患者中存在差異，尚無統一結論，探索不同手術方式對患者生存預后的影響很有必要；（8）輔助化療、放療，同步放化療、分子靶向治療、免疫治療、中醫中藥治療等原始研究較少，可能是未來研究的重要課題；（9）制定科學的風險評估模型為更準確地篩選危險人群及制定隨訪計劃提供指導；（10）深入的基礎研究是理解相關病理機制，指導臨床治療的終極任務。
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）和肺癌是全球最常見的致死性疾病[1]，且兩種疾病的發病率及病死率逐年上升，吸煙是它們共同的致病因素[2]。一些觀察性研究表明 COPD 可能是肺癌發生的獨立危險因素[3-4]，在中重度 COPD 患者中，肺癌的發病率可提高 5 倍[5]。由于這兩種疾病之間的潛在聯系以及它們在全球醫療保健體系中造成的經濟負擔[6]，COPD 和肺癌在過去幾十年引起了廣泛的關注，雖然許多研究發現 COPD 在肺癌發展和預后中的作用，但是它們相互矛盾的結果尚未得到合理的解釋，而且一些新興的研究領域如 COPD 對肺癌篩查價值等仍然是一個需要公開討論的課題。本文應用文獻計量學方法就肺癌合并 COPD 在國內的研究現狀進行統計分析，探索目前我國肺癌合并 COPD 的主要研究方向和主題，結合全球研究現狀，比較和發現我國研究存在的問題和未來發展方向。
1 資料與方法
1.1 納入標準與排除標準
納入我國已發表所有肺癌合并 COPD 的期刊文獻，發表時間不限，語言為中英文，排除消息、資訊、雜志稿約和新聞報道。
1.2 資料來源與文獻篩選
計算機檢索中國知網（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方數據庫（WanFang）、The Cochrane Library、EMbase 和 PubMed 數據庫，搜集國內所有關于肺癌合并 COPD 的文獻，檢索時間均為建庫至 2018 年 3 月。以肺癌、非小細胞肺癌、慢性阻塞性肺疾病、肺氣腫、慢性支氣管炎為檢索詞進行檢索。CNKI、WanFang、The Cochrane Library、EMbase 和 PubMed 數據庫檢索字段為主題詞；CBM 檢索字段為常用字段，并實施主題詞檢索。
檢索由兩位研究者同時獨立進行，閱讀所獲文獻題目和摘要，去重和排除明顯不符合納入標準的研究，并交叉核對納入試驗的結果，對有分歧而難以確定其是否納入的研究通過討論或由第三位研究者決定。
1.3 分析方法
采用書目信息共現挖掘系統（BICOMS）分析軟件對關鍵詞、作者單位等信息進行抽取和整理，并生成共現矩陣。采用 gCLUTO 進行聚類分析，根據實際聚類效果，將關鍵詞聚為 5 類，并生成可視化曲面圖和可視化矩陣。采用 Ucinet 6.0 軟件中的 NetDraw 和 Cytoscape 軟件繪制關鍵詞網絡圖。
2 結果
2.1 檢索結果
初步檢索獲取 2 373 篇文獻，去重及排除與本研究納入標準不符的文獻后，共納入 304 篇文獻。
2.2 年份分布
2010 年之前發表肺癌合并 COPD 的相關研究數量每年不足 10 篇，2012 年后研究數量逐漸上升，至 2017 年最高的 42 篇（圖 1）。
圖1
肺癌合并 COPD 相關研究年代分布圖
2.3 省份分布
肺癌合并 COPD 的研究數量大于 20 的省市有 6 個，依次為北京（29 篇）、廣州（25 篇）、上海（21 篇）、江蘇（21 篇）、四川（20 篇），研究數量低于 5 篇的地區有青海、海南、貴州、甘肅、江西、黑龍江、新疆。東南沿海及發達地區研究數量多于中西北部及欠發達地區，研究存在明顯的地域不平衡性。
2.4 期刊分布
304 篇相關研究刊載在 173 種期刊上，其中科學引文索引（SCI）期刊 24 種，中國科學引文數據庫（CSCD）期刊 23 種。表 1 為載文量大于 2 篇的期刊信息，被 CSCD 收錄的期刊有 4 種，載文量最多的為《臨床肺科雜志》。大部分研究刊載在普通雜志或非腫瘤或肺病冠名的雜志上。
表1
肺癌合并 COPD 相關研究刊載量大于 2 篇的期刊信息
2.5 研究機構分布
一共有 278 個機構參與肺癌合并 COPD 研究，排名前 3 的單位為：四川大學華西醫院、廣州呼吸疾病國家重點實驗室、廣州醫科大學附屬第一醫院，四川大學華西醫院發文量最多，達到 13 篇，占文獻總數的 4.3%。各研究機構間的合作性不強，缺少多中心研究成果。
2.6 關鍵詞分析
對 304 篇文獻的關鍵詞通過合并同義詞、剔除寬泛詞，獲得到 212 個關鍵詞，表 2 為頻次大于 7 的前 20 位關鍵詞分布情況。將頻次大于 2 的關鍵詞通過 BICOMS 軟件生成詞篇共現矩陣，然后導入 gCLUTO 軟件進行雙聚類分析。設定聚類方法為重復二分法（repeated bisection），相似性計算采用相關系數（correlation coefficient）函數，聚類標準函數設置為 I2，并通過 ISim、ISdev、ESim、ESdev 指標判斷聚類效果，ISim（internal similarities）為類內相似度，用以描述本類內部的相似度，聚類效果與指標呈正比；ISdev（internal standard deviation）為類內對象的離散程度，用以描述類內對象的緊密度，效果與指標成反比；ESim（fextemal similarities）類間相似度，用以描述類間的差異度，效果與指標呈正比；ESdev（external standard deviation）為類間對象的離散程度，用以描述類間對象的緊密度，效果與指標呈正比。通過重復聚類分析，選擇最佳的聚類效果聚為 5 類（表 3）。圖 2 為可視化肺癌合并 COPD 主題聚類熱圖。
表2
參與肺癌合并 COPD 相關研究頻次大于 7 的前 20 個關鍵詞分布信息
表3
高頻關鍵詞詞篇矩陣雙聚類信息
圖2
肺癌合并 COPD 主題聚類熱圖
淺綠色代表原始值接近零，過度加深的紅色代表正值，過度加深的綠色代表負值；產生不同聚類以黑色的水平線隔開
圖 3為可視化山丘，每個山丘分別代表了高頻關鍵詞聚類產生的 5 個類群。山丘圖以形狀、體積、高度，顏色分布描述聚類效果。山丘的體積與類內聚類數量成正比，山丘的高度與類內的對象的相似度呈正比，山丘頂峰的顏色代表不同的類內及類間離散程度，紅色代表低的類間離散度和高的類內離散度，藍色代表高類間離散度及低類內離散度。可視化山丘顯示，0 號山丘最高且體積較大，頂部顏色為紅色，說明此類關鍵詞相似度最大，分布相對集中，結合聚類熱圖，該類主題表現為肺癌合并 COPD 的發病機制及放射學診斷方面的研究；1 號山丘圖體積較大，高度次于 0 號山丘，頂部為紅色，說明此類關鍵詞相似度較大，分布集中，結合聚類熱圖，該類主題表現為肺癌合并 COPD 的臨床特征及中醫治療相關的臨床研究；2 號山丘高度高，體積大，山頂顏色為橘紅色，說明此類關鍵詞相似度好，各對象分布集中，結合聚類熱圖，該類主題表現為危險因素對手術并發癥的影響及化療和靶向治療與患者生存預后關系的研究；3 號山丘體積最小，高度相比較低，山頂顏色為淺，說明此類關鍵詞少，相似度較低，各對象分較布集，結合聚類熱圖，該類主題表現為肺癌與 COPD 的表觀遺傳學關聯研究；4 號山丘的體積最大，高度最低，山頂顏色為綠色，說明該類關鍵詞最多，但相似度最低，分布較集中，結合聚類熱圖，該類主題表現為肺癌合并 COPD 患者圍手術期綜合管理的臨床研究。5 個山丘圖間的相似度低，類間離散程度較大，基本可以判斷類間相互獨立，此聚類效果較好。
圖3
肺癌合并 COPD 主題聚類山丘圖
高頻關鍵詞社會網絡分析結果，關鍵詞肺癌和慢性阻塞性肺疾病均處于網絡的中心位置，其中心性最大，與其他關鍵詞共同出現在同一篇文獻中的次數最多，是網絡中最重要的節點，其他研究都是圍繞核心節點展開。處于高頻詞共詞網絡圖邊緣的節點之間的聯系比較稀疏，但它們都是通過與中間節點建立聯系，表明了它們是未來研究的重要內容（圖 4）。
圖4
肺癌合并 COPD 相關研究關鍵詞聯系網絡圖
3 討論
根據文獻計量結果，結合全球肺癌合并 COPD 研究現狀，主要從以下幾個方面對研究主題進行歸納和總結。
3.1 肺癌與 COPD 相關性研究
目前研究發現高達 85% 的肺癌與吸煙有關，然而，只有 15%的吸煙者發展為肺癌，10%～25% 的肺癌患者為非吸煙者[7]，肺癌吸煙者中，50%～70% 的患者存在基礎性 COPD[2, 8]，據報道，COPD 患者肺癌的發病率為 0.8%～1.7%[9]。Skillrud 等[10]于 1986 年首次發現氣流阻塞與肺癌發病率增加之間的關聯，后來這一觀察性結果在一些大型研究中得到證實[8-9, 11]，相關研究表明與肺功能正常的患者相比，氣流受限的吸煙者患肺癌的風險可增加 5 倍[5, 8]，然而部分研究結果間存在明顯差異甚至相反[12-15]，上海肺科醫院姜格寧研究團隊的研究成果[16-17]將上述差異結果解釋為三方面原因：第一，由于不同的 COPD 研究人群的人口統計學特征差異，其可能對肺癌的風險產生影響，包括吸煙程度、性別及其他基礎性肺疾病等因素[3, 12-13, 18-19]，部分研究可能未考慮這些因素對 COPD 和肺癌相關性的影響；第二，研究間對 COPD（肺氣腫）的診斷方式不同，綜合研究發現確定肺氣腫的主要方式有自動檢測或視覺檢查法[20-21]，但在篩選肺癌風險因素時視覺檢查對 COPD 和肺癌相關性的確定更有意義[4]；第三，對氣流受限定義的不統一性導致各研究結果間差異較大，部分研究采用常規的第一秒用力呼氣容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）<0.7 來定義氣流阻塞，也有研究將 FEV1/FVC 低于正常標準的下限，FEV1%預測值下降等作為氣道阻塞的指征，不一致的指標參考也可能導致結果的不一致[11, 22-23]。雖然各研究就肺癌與 COPD 相關結果存在差異，但目前專家還是將 COPD 作為肺癌獨立危險因素[2]。
3.2 肺癌合并 COPD 的致病機制
目前就肺癌合并 COPD 的發病機制主要可分為遺傳因素和獲得性因素兩個方面[24]。關于遺傳因素在肺癌合并 COPD 的作用主要體現在以下幾個方面：（1）研究表明 a1AT 具有促凋亡活性，a1AT 缺乏導致肺氣腫和癌變[25]；（2）已知 MicroRNA let-7c 可抑制肺腺癌細胞增殖。與非吸煙者相比，let-7c 在吸煙 COPD 患者的痰液中顯著降低，這些患者都是吸煙者，且低水平的 let-7c 表達與肺癌患者的侵襲性，進行性轉移和生存率低有關[26-27]；（3）在 COPD、肺癌合并 COPD 及單純肺癌患者中發現存在明顯的端粒縮短情況[28]；（4）COPD 患者的支氣管上皮細胞具有高的免疫活性的 EZH2（zeste 同系物 2）表達和較低的腫瘤抑癌基因 DAB2IP 表達（禁用同源物 2 相互作用蛋白，disabled homolog 2 interacting protein），已知高水平 EZH2 和低水平 DAB2IP 可促進腫瘤發生發展[29-30]。獲得性因素在肺癌合并 COPD 中的作用主要體現在下列幾個方面：（1）細胞凋亡失調。煙霧的炎性刺激分子引發的炎性細胞凋亡作用是肺氣腫的重要致病原因[31]，當已知基因突變的細胞克隆對細胞炎癥引起的細胞凋亡信號產生抵抗時，可導致腫瘤發生，比如支氣管肺泡干細胞在凋亡恢復和增殖中的致癌作用[32]；（2）炎癥瀑布效應。研究推測 COPD 中的 TH1 炎性微環境可能導致活性氧的產生，并可能導致進一步的遺傳損傷從而引發癌變，持續性的炎性微環境可能轉變為腫瘤細胞持續生長的輔助環境[33]；（3）氧化應激及線粒體損傷作用。煙霧釋放的活性氧物質（ROS）可能導致下游轉錄因子激活導致肺氣腫的發生，如活化 B 細胞核因子 κ-輕鏈增強子（NF-κB）和激活蛋白 1（AP-1）[34]。除此之外，ROS 還可以影響腫瘤抑制基因，磷酸酶活性和張力蛋白同源物的活性（PTEN）而導致腫瘤發生，且 PTEN 功能喪失可影響 PIK3CA/Akt/mTOR 信號通路促進腫瘤的發生[35]。COPD 患者線粒體損傷可導致氧化應激和慢性炎癥增加，從而增加癌發生的風險[36]；（4）白細胞介素 17A（IL-17A）作用。IL-17A 通過調節髓過氧化物酶（MPO），嗜中性粒細胞彈性蛋白酶和基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）的釋放在 COPD 的發展中發揮重要作用[37]，而研究發現 IL-17A 可促進癌細胞的淋巴轉移[38]；（5）細胞外基質酶系作用。MMP、半胱氨酸和絲氨酸蛋白酶在 COPD 進展中發揮重要作用[39]。已知 MMP-9 有助于實體瘤的生長并促進腫瘤細胞擴散，且嗜中性粒細胞彈性蛋白酶會加重導致肺氣腫的肺損傷[40]，也導致肺腺癌小鼠模型中的肺腫瘤生長。
3.3 COPD 患者中肺癌的篩查
低劑量 CT 掃描是早期癌癥篩查的有效策略，將 COPD 作為早期肺癌篩查的候選對象可明顯提高早期癌癥患者診斷數量，有研究[16-18]在總結全球篩查策略對 COPD 患者肺癌檢出率的特點的基礎上提出，為了增加 COPD 患者肺癌篩查的實施，應該考慮以下幾個方面：（1）COPD 的過度診斷和診斷不足。鑒于全球診斷 COPD 可能存在假陽性及假陰性結果（過度診斷及診斷不足），致使自我報告 COPD 病史的患者中可能只有少部分和實際病史相符，所以有學者提出將氣流受限和/或肺氣腫作為肺癌篩查內容中替代主觀報告的理想辦法，通過呼吸量測定法來正確診斷 COPD，將有助于對肺癌合并 COPD 的患者進行危險分層和篩選目標隨訪人群[23, 41-43]；（2）肺癌合并 COPD 患者的風險分層。鑒于 COPD 為肺癌的驅動因素，對先前存在 COPD 的患者進行精細的風險分層可進一步提高 CT 篩查效果，并且避免不必要的輻射暴露，已有研究表明年齡、體質量指數（BMI）預測性一氧化碳彌散率（DLCO%）及 COPD 的 GOLD 分級是 COPD 發展為肺癌的獨立預后因素[44]。有學者結合年齡、吸煙量、BMI 及肺氣腫放射學表現制定了 COPD 特異性評分系統（COPD-LUCSS），用以預測 COPD 的患者罹患肺癌的風險，并有結果表明基于 COPD-LUCSS 的篩查策略可以進一步降低篩查成本和篩查相關性損傷[45]；（3）盡量減少對肺結節的過度診斷，鑒于 COPD 與高肺癌侵襲性密切相關，所以正確衡量 COPD 作為篩查變量的作用，避免以 COPD 為由的擴大篩查標準[46]；（4）正確評估 COPD 患者肺癌死亡原因和非肺癌死亡原因對肺癌篩查價值和意義的影響，尤其對重度 COPD 患者更應該權衡肺癌篩查潛在的益處與不利因素之間的平衡。
3.4 肺癌合并 COPD 患者的管理策略
Sin 等[47]回顧了 COPD 患者死亡的原因發現輕至中度 COPD 的主要死亡原因是肺癌，大約 20%～30% 的 COPD 患者死于肺癌，而重度及以上 COPD 患者的主要死因為呼吸衰竭[48]。對于肺癌合并 COPD 的治療是否應該與單純肺癌的患者不同，目前尚無定論。但人們普遍認為，肺癌合并 COPD 的治療比單純肺癌的效果更差。（1）手術治療。盡管肺葉切除為肺癌治愈提供了最好的機會，但回顧性研究[49-51]發現肺癌合并 COPD 患者可能并沒有從手術中獲益。Sekine 等[52]研究發現任何級別的 COPD 合并肺癌患者手術后的效果比單純肺癌患者更差，就各種手術方式對 COPD 患者的生存影響作出比較詳細的分析，并得出結論肺切除是肺癌合并 COPD 長期生存的危險因素，而限制性切除非然；（2）肺癌合并 COPD 患者圍手術處理也是改善生存預后的重要措施。在加速康復外科（ERAS）多模式策略指導下，優化的圍手術期處理措施可減少肺癌合并 COPD 患者圍手術期的生理及心理創傷應激，從而改善患者術后康復、縮短住院時間和減輕患者經濟負擔，并且降低圍手術期并發癥發生率和再住院率[53]，肺康復理念作為 ERAS 的重要一部分也成為肺癌及 COPD 合并肺癌臨床研究的重要內容。但目前關于肺癌合并 COPD 患者圍手術期管理主要集中于術前的肺康復運動訓練[54-61]，研究發現術前肺康復管理可明顯改善肺癌合并 COPD 患者的肺功能，創造良好的手術時機和時間，減少術后肺部短期并發癥，縮短住院時間，具有良好的有效性及安全性；（3）放射治療措施。對于肺功能差和/或 COPD 相關全身性合并癥、重度 COPD（術前 FEV<50%pred）等高危人群存在手術治療禁忌，立體定向放療（SBRT）是此類早期肺癌患者的一種新的治療選擇，部分研究結果表明 SBRT 治療不宜或拒絕手術患者的局部控制率，復發率和總生存率與手術治療效果相當[62-63]。然而在判斷 SBRT 對伴有或不伴有心血管合并癥的嚴重 COPD 患者的治療效果時需要考慮到肺癌特異性（因心肺并發癥而死亡）死亡率[64]。日本的一項回顧性研究[65]發現 SBRT 治療肺癌患者時放射性肺損傷的發生率與是否存在 COPD 明顯相關，但 Takeda 等[66]發現嚴重 COPD 患者的放射性肺炎相對較輕，提示重度 COPD 并不是 SBRT 的絕對禁忌證。總之，對于合并 COPD 的早期不能手術的肺癌患者，應慎重評估 SBRT 治療是否存在放射性肺炎的可能，充分考慮腫瘤大小、部位（周圍與中央），權衡每個部位的劑量和總劑量，將放射性肺損傷降至可接受水平；（4）化療策略。一項基于鉑類一線化療對肺癌合并輕中度 COPD 患者和單純肺癌患者治療效果的研究發現，治療的客觀緩解率和總生存率與是否存在 COPD 無明顯相關[67]。Izquierdo 等[68]一項關于晚期肺癌（ⅢB 和 Ⅳ 期）合并 COPD 患者接受鉑類化療和/或酪氨酸激酶抑制劑治療效果的研究發現 COPD 和非 COPD 肺癌患者總生存率無顯著差異，尚未發現 COPD 是影響治療效果和生活質量的主要因素；（5）其他治療策略。國內一項關于同步放化療治療晚期 EGFR 野生型肺癌合并 COPD 的研究[69]表明基于 EP 化療方案（依托泊苷聯合順鉑方案）聯合同步放療治療的客觀緩解率達 88.1%；另一項研究[70]探討了氬氦刀聯合放療一線治療晚期 EGFR 野生型非小細胞肺癌合并 COPD 患者的近期療效，結果表明 26 例患者經過聯合治療后，一線有效率達到 42.31%，疾病控制率為 80.77%，近期療效并不弱于功能狀態評分（PS）好的晚期肺癌患者；也有關于穴位注射中成藥物等相關研究，除此之外，國內 2009 年一項關于厄洛替尼治療 15 例老年肺癌合并 COPD 患者的研究[71]表明其治療的有效率為 20%，且在 Ⅲ 期肺癌與 Ⅳ 期肺癌間的有效率差異無統計學意義（P=0.569），但具有較好的安全性。以上四種治療策略尚無有力數據支持，可能是未來研究的重要方向和選題，當然建立在多學科基礎上的綜合治療是行之有效的理想策略，
3.5 肺癌合并 COPD 的生存預后
雖然較多研究發現 COPD 是肺癌預后不良的危險因素，但是 COPD 對肺癌的確切預后意義仍然不明確。Dai [18]和 Gao 等[72]分別發表的兩篇 Meta 分析結果表明 COPD 是肺癌預后不良的預測因素，礙于其較高的異質性，效應大小有待商榷。就整體研究結果而言：（1）早期肺癌合并 COPD 患者接受治療的生存效果較差，但差異結果不顯著；（2）嚴重 COPD 肺癌患者生存率明顯低于輕中度 COPD 肺癌患者；（3）輕度至中度 COPD 肺癌患者的術后生存率明顯低于單純肺癌患者。
3.6 我國肺癌合并 COPD 研究內容的概述
我們以發表于核心期刊及 SCI 期刊的文獻為代表進行具體研究主題及內容的概述，總結匯總見表 4。
表4
我國肺癌合并 COPD 的相關研究主題及內容
3.7 我國肺癌合并 COPD 研究的研究特點
在研究主題上，我國肺癌合并 COPD 的研究基本涉及目前全球研究的各個領域，主題寬泛但不深入，主要以肺癌合并 COPD 患者圍手術期，尤其是術前肺康復訓練為主要研究方向，且自 2012 年開始逐年增多，這可能與 ERAS 理念的醫療大背景驅動相關；在研究類型上，以單中心、回顧性臨床研究為主，鮮有多中心、前瞻性、隨機對照臨床研究；基礎領域研究內容較多；在研究內容上，主要涵蓋肺癌與 COPD 相關性、圍手術期管理辦法對肺功能改善、術后并發癥及生存預后影響等內容，缺少高質量研究成果，臨床指導性理論有待商榷，肺癌合并 COPD 的診斷方法及標準不明確，未就肺癌合并 COPD 患者的風險評估辦法進行討論，未就氣流受限對肺癌的篩查價值做出系統研究，判斷肺癌合并 COPD 生存預后未考慮不同嚴重程度 COPD 的特異性死亡因素，未對合并 COPD 的晚期肺癌患者的治療提出建議。
近幾年的研究提出了一些新的觀點，值得進一步借鑒和討論。（1）Chang 等[73]在總結的 de Torres 等[44]研究的基礎上，提出一種假設，由于觀察到肺癌與中度的氣流受限相關，提出 COPD 早期階段機體處于弱的免疫監視狀態，可能更容易造成腫瘤細胞的免疫逃逸，于是猜測 COPD 分級越早，可能越容易發展為肺癌，但受限于 COPD 早期和晚期階段的生存差異導致的入選偏倚和研究對象選擇偏倚，結果尚需進一步驗證和解釋；（2）Kuo 等[74]研究發現 T2a 期肺癌合并 COPD 患者術后腫瘤復發的風險越高；（3）Gao 等[75]表明肺纖維化合并肺氣腫（combined pulmonary fibrosis and emphysema，CPFE）患者患肺癌風險高，預后差，CPFE 肺癌表現出獨特的臨床特征，對不同的組織學亞型可能具有治療意義；（4）Wang 等[76]研究提示多種因素可影響老年肺癌合并 COPD 的預后，且 3 個月接受內科治療癥狀改善不明顯的 COPD 可能是肺癌發生的獨立危險因素；（5）Wang 等[77]提出即使 COPD 分級高的肺癌患者，在準確的術前影像學定位及肺功能評估下，電視輔助胸腔鏡肺葉切除術安全可行；（6）Zhou 等[78]在研究肺癌合并肺氣腫患者接受放射治療后的放射性肺炎發生情況后提出：肺氣腫是局部晚期非小細胞肺癌患者接受胸部放射治療后發生放射性肺炎的高危因素，尤其對肺鱗癌患者；（7）Dai 等[18] 研究發現對于接受手術治療的肺癌合并肺氣腫患者，局域肺氣腫評分與患者術后肺功能相關，且可以作為預測早期肺癌合并肺氣腫患者術后呼吸困難相關生活質量改善的獨立預后因素。
4 總結
綜合目前肺癌合并 COPD 的研究現狀，我們得出結論：（1）COPD 與肺癌之間存在必然的內在關聯；（2）CODP 是肺癌發生的獨立預后因素；（3）COPD 的存在可能改變肺癌治療計劃；（4）氣流受限是 COPD 患者進行肺癌篩查的有效指標；（5）手術治療是肺癌合并 COPD 的主要治療手段，圍手術期優化的治療和護理策略是保證手術效果的重要措施；（6）術前必要的肺功能測定為判斷手術指征、肺康復訓練提供較好的理論指導；（7）手術效果在不同級別 COPD 肺癌患者中存在差異，尚無統一結論，探索不同手術方式對患者生存預后的影響很有必要；（8）輔助化療、放療，同步放化療、分子靶向治療、免疫治療、中醫中藥治療等原始研究較少，可能是未來研究的重要課題；（9）制定科學的風險評估模型為更準確地篩選危險人群及制定隨訪計劃提供指導；（10）深入的基礎研究是理解相關病理機制，指導臨床治療的終極任務。
