引用本文： 劉江江, 于曉軍, 黃海濤, 陳少慕, 潘良彬, 馮宇, 陳科, 毛國才, 馬海濤. 表現為周圍型肺磨玻璃結節的浸潤性腺癌影像學高危因素分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2024, 31(1): 85-91. doi: 10.7507/1007-4848.202203004 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國胸心血管外科臨床雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
肺癌是全球癌癥相關死亡最主要的原因，死亡率居首位[1]。而在我國，肺癌發病率及死亡率均位居榜首[2]。這與癌癥“三早”預防工作的開展有關，胸部薄層CT的普遍使用增加了肺結節的檢出率[3]。研究[4]表明，中晚期肺癌群體中，5年生存率約為18%，少部分極晚期肺癌患者僅為5%，但經過早篩查、早診斷、早治療后的早期肺癌患者5年生存率可達90%。通過薄層CT掃描層面及其高分辨率，臨床上很多肺結節，甚至是微小結節可以被識別[5]，以磨玻璃成分為表現的肺結節是指整個病灶在CT肺窗上呈現磨玻璃樣改變，可辨認內部的血管及細支氣管紋理等結構，但在CT縱隔窗位未見病灶顯影，或僅顯示少許實性成分，據此可分為純磨玻璃結節（pure ground-glass nodule，pGGN）和混合磨玻璃結節（mixed ground-glass nodule，mGGN）。磨玻璃結節的病理多為非小細胞肺癌，其中肺腺癌約占40%[6]，發生發展依次經歷了非典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）、原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）、微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）、浸潤性腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）的過程[7]。通過影像學特征及既往研究結果，臨床醫師可以大致判別肺結節的良惡性，但肺腺癌浸潤程度的判別還存在一定的困難，臨床上還未得出統一結論。不同病理亞型的肺腺癌，手術切除方式不同。美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指出：病變＜2 cm，且滿足以下條件之一的肺磨玻璃結節可直接行解剖性亞肺葉切除術：（1）術前病理明確為AIS；（2）胸部CT示，病變中磨玻璃成分（≥50%），腫瘤表現為低密度，且未見實性成分大量堆積；（3）經過長期觀察，病變體積倍增時間≥400 d[8]。根據肺結節隨訪過程中影像學特征的變化，行解剖性亞肺葉切除術，此認識得到了中國胸外科醫師的認可；但也還存在一定爭議，因為在臨床實踐過程中發現有部分患者雖然符合NCCN指南解剖性亞肺葉切除術的指征，但病理仍然為IAC，從而選擇根據術中快速病理結果決定具體手術方式。臨床中術中快速病理與術后常規病理結果也存在一定偏差，快速病理結果準確性約為90%。那么，如何在術前幫助胸外科醫師判斷結節的浸潤程度，制定手術方式，成為臨床難題。有研究[9]發現CT上長期存在pGGN，術后病理出現AAH、AIS、MIA比例較高，而IAC則更多表現為mGGN。
檢索相關文獻發現，目前有部分關于影像學特征與肺磨玻璃結節病理分型關系的研究，但結果尚不明確，尤其對于術前判別肺癌浸潤程度仍存在一定困難，且既往研究多針對直徑＜2 cm的小結節，或直徑＜1 cm的微小結節。而直徑范圍在2～3 cm磨玻璃結節浸潤程度的相關鑒別研究較少，存在研究指標不足的情況。在病理學上，根據浸潤程度是否＞5 mm，分為AIS、MIA及IAC[10]。有研究[11]報道，即使pGGN，其病理也存在IAC的情況。因此為了進一步探討肺磨玻璃結節CT影像學特征與肺腺癌浸潤程度的相關性，選擇直徑＜3 cm的肺周圍型磨玻璃結節為研究對象，進一步構建肺磨玻璃結節病理亞型臨床預測模型，為術前輔助醫師判斷肺結節的浸潤程度、幫助臨床醫師手術方式規劃及醫患溝通提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析我院胸外科2019年1月—2020年1月收治的500例周圍型肺磨玻璃結節患者的臨床資料。納入標準：（1）單發周圍型病灶，肺結節直徑≤3 cm的初診患者；（2）未經歷放療及化療；（3）于我院行胸部薄層CT掃描，有完整影像資料者；（4）于我院行胸腔鏡手術治療；（5）術后病理為肺腺癌；（6）顱腦CT、腹部CT/超聲檢查、骨掃描等檢查未發現遠處轉移。根據病理結果將患者分為兩組，腺癌浸潤前病變組和IAC組。
1.2 設備與檢查方法
Siemens somatom definition flash多層螺旋CT，設置掃描參數：電壓120 kV，電流250 mA，螺距0.984，轉速0.6 s。患者在一次深吸氣屏氣情況下進行全胸部平掃，掃描范圍：從肺尖至膈肌下。掃描后圖像進行冠狀位、失狀位及橫斷面重建，以1 mm作為重建層厚間距，使用骨算法作為重建薄層圖像的算法。
1.3 圖像處理及分析
設置CT肺窗窗寬為1 500 Hu，窗位–700 Hu；縱隔窗窗寬400 Hu，窗位45 Hu。由2名有工作經驗的高年資影像科醫生及臨床醫生獨立閱片，分析并獲取肺結節影像學參數，包括結節直徑、平均CT值、實性成分占比（consolidation tumor ratio，CTR）、結節形態及類型、空泡征、支氣管充氣征、分葉征、毛刺征、病灶邊界、胸膜凹陷征、血管集束征。結節直徑：選擇肺結節最大橫斷面積的層面進行直徑測量，重復3次，取平均值，單位精確至毫米（mm）。結節平均CT值：在避開細支氣管、血管、鈣化的干擾下，選擇肺結節面積最大的橫斷層面及其相鄰的上下兩個層面，分別測算CT值3次，取平均值，單位以Hu計算。CTR：選擇肺結節面積最大的橫斷層面，測量3次結節最大徑，結果取平均值T；避開血管、鈣化的干擾，選擇實性成分最大的橫斷層面，測量實性成分最大徑，測量3次計算平均值C。
1.4 統計學分析
采用SPSS 26.0進行數據統計學分析。正態分布且方差齊性的計量資料用均數±標準差（
±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料用中位數（M）表示，組間比較采用非參數Mann-Whitney U檢驗。計數資料以例或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。所有臨床及影像學數據資料通過單因素分析后，將有統計學意義的危險因素納入多因素logistic回歸分析，尋求判別IAC的獨立危險因素，P≤0.05為差異有統計學意義。通過Excel 2019及約登指數，計算獨立危險因素的最佳臨界值。
1.5 倫理審查
本研究已通過蘇州大學附屬第一醫院倫理委員會審查，審核編號：（2021）倫研批第257號。
2 結果
最終納入190例患者。腺癌浸潤前病變組110例，其中男21例、女89例，平均年齡（53.57±10.90）歲；IAC組80例，其中男31例、女49例，平均年齡（56.45±11.30）歲。兩組患者年齡差異無統計學意義（P=0.081），而性別及吸煙史患者比例差異有統計學意義（P＜0.05）。
兩組結節直徑、平均CT值及CTR差異具有統計學意義（P＜0.001）；見表1。兩組結節類型（P＜0.001）、結節形態（P＜0.001）、空泡征（P=0.004）、分葉征（P＜0.001）、毛刺征（P＜0.001）、病灶邊界（P＜0.001）、胸膜凹陷征（P＜0.001）、血管集束征（P=0.001）差異具有統計學意義。但病灶位置（P=0.675）、細支氣管充氣征（P=0.051）差異無統計學意義；見表2。
表1
兩組患者臨床資料比較［
/例（%）/M］
表2
兩組患者影像資料比較［例（%）］
單因素分析發現，不同浸潤程度病理亞型的肺腺癌，在性別、吸煙史、平均CT值、結節直徑、CTR、結節類型、結節形態、空泡征、分葉征、毛刺征、病灶邊界、胸膜凹陷征、血管集束征差異具有統計學意義（P＜0.05）。且隨著肺結節浸潤性程度的增加，影像學參數中顯性征象比例也增加。
擬合多因素logistic回歸模型，霍斯默-萊梅肖檢驗（P=0.278）提示觀測數據與回歸模型擬合度良好，結果顯示結節直徑［OR=1.310，95%CI（1.120，1.533）］、平均CT值［OR=1.010，95%CI（1.005，1.015）］、分葉征［OR=6.343，95%CI（1.466，27.452）］及CTR［OR=3.176，95%CI（1.077，9.365）］可作為IAC的獨立危險因素；見表3。約登指數計算各指標的閾值，結節直徑為10.5 mm，準確性65.7%［OR=1.31，95%CI（1.120，1.533）］；平均CT值為–452 Hu，準確性68.6%［OR=1.01，95%CI（1.005，1.015）］；CTR為0.45，準確性72.5%［OR=3.176，95%CI（1.077，9.365）］。
表3
浸潤性肺腺癌的多因素logistic回歸分析
3 討論
肺結節在病理上的動態發展過程，與其影像學變化存在一定關聯，表現為結節直徑增大、內部實性成分增多，為IAC的可能性也相應增加[12]。日本臨床腫瘤學組（JCOG）進行的JCOG0201研究[13]對肺結節是否有侵襲性進行了相關定義，認為磨玻璃結節最大直徑≤2 cm且CTR≤0.25是影像學中的非侵襲性肺癌；JCOG0804研究[14]選擇了JCOG0201定義的影像學非侵襲性肺癌患者進行亞肺葉切除術與肺葉切除術對比，結果顯示這部分周圍型磨玻璃結節的N0期肺癌患者中，在保證足夠手術切緣的前提下行亞肺葉切除術，其5年無復發生存率較高。
明星等[15]的研究證明肺癌在發生發展過程中，空泡征相較于其他影像征象較早出現。本研究發現空泡征在IAC組中的比例明顯較高，占67.5%，單因素分析中，差異具有統計學意義，這與高豐等[16]的研究結果一致。毛刺征在肺惡性腫瘤中出現的概率高，且大多為粗短的毛刺征象[17]。本研究中，兩組在毛刺征表現上差異有統計學意義，且隨著肺癌浸潤程度的增加，短毛刺征象出現的比例也增加。本研究發現，結節伴有毛刺征象，尤其是短毛刺征象出現時，在浸潤程度方面有一定的鑒別意義。腺癌浸潤前病變組中，僅1例（0.9%）表現為不規則形；IAC組中，69例（86.2%）表現為不規則形。Ding等[18-19]的研究發現浸潤前的病變多為圓形或類圓形，IAC多表現為不規則形。Lee等[20]的研究結果也揭示，AAH、AIS、MIA多表現為圓形或類圓形，這種情況下的癌組織是沿著肺泡壁附壁生長，且預后之間無明顯差異，而IAC多表現為不規則形。腫瘤細胞與正常肺組織CT顯影存在差異，且腫瘤細胞堆積越多，與肺組織分辨越清晰。本研究通過單因素分析，兩組在腫瘤-肺組織邊界差異有統計學意義。因為腺癌浸潤前病變較IAC中的癌細胞總量少，侵犯能力相對于IAC弱，即使是MIA，其侵犯血管等深部結構不足5 mm，且腺癌浸潤前病變的癌細胞多是以附壁方式在肺泡中生長，結構疏松，腫瘤邊界與正常肺組織區分度較低；IAC中，絕大多數正常的肺組織被癌細胞取代，且癌細胞不斷疊加排列稠密，所以隨著肺癌浸潤程度增加，病變邊界越發清晰[21]。因此在腺癌浸潤前病變組，腫瘤細胞的附壁生長，肺組織內的大部分結構并未被破壞，影像上表現為云絮狀的純磨玻璃陰影[22]，而IAC組中，隨著腫瘤細胞的大量堆積及向深層次侵襲浸潤，肺泡壁塌陷及瘢痕纖維組織增生，則更多地表現為mGGN[23]。Berry等[24]的研究發現隨著腫瘤內實性成分增加，患者浸潤程度及術后發生轉移的風險也相應增加。惡性腫瘤血供較豐富，經過解剖發現，肺結節的血供主要來自于支氣管動脈，劉國榮等[25]在數字減影血管造影下觀察到，肺癌組血管集束征出現的比例為88.5%。本研究發現，在浸潤前與IAC兩組中，血管集束征出現的比例均較高，通過單因素分析，兩組在血管集束征的表現上差異具有統計學意義。胸膜凹陷為診斷周圍型肺癌的典型表現之一，且大多表現為緊鄰胸膜尖指向肺內的寬基底三角形或細線陰影[26]。本研究發現IAC中胸膜凹陷的比例明顯高于腺癌浸潤前病變組，差異具有統計學意義。
淺分葉在磨玻璃結節中可作為區分良惡性結節的征象[17]。但本研究未具體區分深分葉及淺分葉，結果顯示IAC組比腺癌浸潤前病變組出現分葉征的比例更高，差異具有統計學意義，且IAC出現分葉征的比例是腺癌浸潤前病變組的6.343倍［OR=6.343，95%CI（1.466，27.452）］，多因素分析發現分葉征是鑒別IAC的獨立危險因素之一，分葉征出現的比例及分葉深度均高于腺癌浸潤前病變組[27-28]。既往研究[29]表明結節直徑與患者預后有一定相關性，但結節直徑影響浸潤性的最佳閾值還未達成共識。Lee等[30]通過對pGGN的影像及病理研究發現，當結節＞15 mm時，發展為IAC的可能性較大。而Lim等[31]則認為直徑達到10 mm時為IAC的可能性大。結節直徑對浸潤性的影響，致臨床手術方式不同。日本的系列研究將結節直徑與CTR聯合定義了影像學上非侵襲性肺結節。通過本研究發現，浸潤前肺癌組結節中位直徑為8.00 mm，IAC組結節中位直徑達到13.00 mm，差異有統計學意義。多因素分析顯示，結節直徑為鑒別周圍型IAC的又一獨立危險因素，根據約登指數，最佳閾值為10.5 mm，準確性為65.7%［OR=1.31，95%CI（1.120，1.533）］（即當結節直徑>10.5 mm時，為IAC的可能性提高了1.31倍）。有研究[32-33]利用受試者工作特征曲線對比分析了平均CT值、CTR及結節的最高CT值，結果證明平均CT值的診斷效能更高。本研究發現，腺癌浸潤前病變組平均CT值為（–552.70±160.71）Hu，IAC組平均CT值為（–401.70±184.57）Hu，差異有統計學意義。最佳識別閾值為–452 Hu，準確性為68.6%［OR=1.01，95%CI（1.005，1.015）］（即當結節平均CT值>–452 Hu時，為IAC的可能性提高了1.01倍）。Jiang等[34]發現，AAH組的平均CT值為–718 Hu，AIS組的平均CT值為–600 Hu，IA組的平均CT值為–439 Hu。也就是說隨著腫瘤浸潤性程度加深，其實性成分及CT值增加。進一步說明在鑒別肺癌浸潤程度方面，平均CT值是一個重要的參考指標，且多因素回歸分析發現平均CT值也為獨立危險因素。日本學者定義影像學的非侵襲性肺癌為磨玻璃結節最大直徑≤2 cm且CTR≤0.25[13]。Kakinuma等[35]則發現，在縱隔窗上實性成分＞2 mm時與浸潤程度增加的相關性較高。多因素回歸分析發現CTR是識別IAC的獨立危險因素，IAC組的CTR大多高于腺癌浸潤前病變組，從研究結果也可以看出，IAC的中位CTR為0.51，腺癌浸潤前病變組為0.32，差異有統計學意義。最佳識別IAC的閾值為0.45，準確性72.5%［OR=3.176，95%CI（1.077，9.365）］（即當結節CTR>0.45時，為IAC的可能性增加3.176倍）。這與先前基于TNM分期得出的CTR>0.5，病理為IAC可能性一致。IAC中幾乎無pGGN，同時mGGN實性成分進展后，向IAC發展的幾率增加[36]。
Lee等[37]的研究發現，對于IAC的磨玻璃結節，其出現毛刺、分葉和胸膜凹陷的比例均增加，明顯高于腺癌浸潤前病變，差異具有統計學意義。同樣Son等[38]的研究也發現，隨著病變浸潤程度的增加，出現毛刺、分葉、病變高密度等影像表現增加。通過本研究可知，結節直徑、平均CT值、CTR、結節形態、結節類型、分葉征、毛刺征、空泡征、病變邊界、血管集束征、胸膜凹陷征等影像因素對周圍型磨玻璃性肺結節浸潤程度有一定的鑒別意義。但多因素logistic回歸分析發現結節直徑、平均CT值、CTR、分葉征才為鑒別周圍型磨玻璃性IAC的獨立危險因素。然而單獨某一個指標對肺癌浸潤程度的鑒別價值有限，通過聯合多個識別肺腺癌浸潤程度有價值的指標，相互揚長避短，可以增加對疾病鑒別的效能。
本研究主要納入本單位的外科患者，且根據嚴格的納入排除標準，樣本量相對較小，在研究結果上可能存在一定偏倚。同時本研究中，CTR的測量為二維測量，在準確度方面可能不及三維測量實性成分的體積占肺結節體積的結果。目前對于肺腺癌浸潤程度的研究屬臨床研究熱點，后續可將熵、紋理特征、小波特征等指標以及三維測量、腫瘤學指標納入研究中，進行更加精確的肺結節浸潤程度的判別研究。可進行大樣本，甚至多中心的合作，達成相關共識，同時通過大數據分析，建立鑒別周圍型磨玻璃肺結節浸潤程度的臨床預測模型，為臨床工作提供一定的參考依據。
綜上所述，周圍型磨玻璃性IAC的鑒別，可以參考結節直徑、平均CT值、CTR、不規則形態、有分葉、空泡、短毛刺、清晰的病變邊界、有血管集束、有胸膜凹陷等影像因素。同時對于伴有分葉征的周圍型肺磨玻璃結節，其直徑＞10.5mm，平均CT值＞–425 Hu及CTR>0.45時，為IAC的可能性更大。
利益沖突：無。
作者貢獻：馬海濤負責研究的選題和設計、數據分析及解釋、論文的審核并提出修改意見；劉江江負責研究的選題、設計與實施，數據收集、分析與解釋，撰寫論文并對提出的意見進行解答和對論文進行修改；于曉軍負責研究的實施、論文的評估及修改；黃海濤、陳少慕負責研究的選題和設計、數據分析和解釋，對編輯部的意見進行核修；潘良彬負責數據收集、分析和解釋，對編輯部的意見進行核修；馮宇負責研究的設計，數據收集、分析和解釋，論文的審核，對編輯部的意見進行核修；陳科負責研究的實施、統計分析、修改論文；毛國才負責研究的實施、統計分析、倫理申請、對編輯部的意見進行核修。
肺癌是全球癌癥相關死亡最主要的原因，死亡率居首位[1]。而在我國，肺癌發病率及死亡率均位居榜首[2]。這與癌癥“三早”預防工作的開展有關，胸部薄層CT的普遍使用增加了肺結節的檢出率[3]。研究[4]表明，中晚期肺癌群體中，5年生存率約為18%，少部分極晚期肺癌患者僅為5%，但經過早篩查、早診斷、早治療后的早期肺癌患者5年生存率可達90%。通過薄層CT掃描層面及其高分辨率，臨床上很多肺結節，甚至是微小結節可以被識別[5]，以磨玻璃成分為表現的肺結節是指整個病灶在CT肺窗上呈現磨玻璃樣改變，可辨認內部的血管及細支氣管紋理等結構，但在CT縱隔窗位未見病灶顯影，或僅顯示少許實性成分，據此可分為純磨玻璃結節（pure ground-glass nodule，pGGN）和混合磨玻璃結節（mixed ground-glass nodule，mGGN）。磨玻璃結節的病理多為非小細胞肺癌，其中肺腺癌約占40%[6]，發生發展依次經歷了非典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）、原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）、微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）、浸潤性腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）的過程[7]。通過影像學特征及既往研究結果，臨床醫師可以大致判別肺結節的良惡性，但肺腺癌浸潤程度的判別還存在一定的困難，臨床上還未得出統一結論。不同病理亞型的肺腺癌，手術切除方式不同。美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指出：病變＜2 cm，且滿足以下條件之一的肺磨玻璃結節可直接行解剖性亞肺葉切除術：（1）術前病理明確為AIS；（2）胸部CT示，病變中磨玻璃成分（≥50%），腫瘤表現為低密度，且未見實性成分大量堆積；（3）經過長期觀察，病變體積倍增時間≥400 d[8]。根據肺結節隨訪過程中影像學特征的變化，行解剖性亞肺葉切除術，此認識得到了中國胸外科醫師的認可；但也還存在一定爭議，因為在臨床實踐過程中發現有部分患者雖然符合NCCN指南解剖性亞肺葉切除術的指征，但病理仍然為IAC，從而選擇根據術中快速病理結果決定具體手術方式。臨床中術中快速病理與術后常規病理結果也存在一定偏差，快速病理結果準確性約為90%。那么，如何在術前幫助胸外科醫師判斷結節的浸潤程度，制定手術方式，成為臨床難題。有研究[9]發現CT上長期存在pGGN，術后病理出現AAH、AIS、MIA比例較高，而IAC則更多表現為mGGN。
檢索相關文獻發現，目前有部分關于影像學特征與肺磨玻璃結節病理分型關系的研究，但結果尚不明確，尤其對于術前判別肺癌浸潤程度仍存在一定困難，且既往研究多針對直徑＜2 cm的小結節，或直徑＜1 cm的微小結節。而直徑范圍在2～3 cm磨玻璃結節浸潤程度的相關鑒別研究較少，存在研究指標不足的情況。在病理學上，根據浸潤程度是否＞5 mm，分為AIS、MIA及IAC[10]。有研究[11]報道，即使pGGN，其病理也存在IAC的情況。因此為了進一步探討肺磨玻璃結節CT影像學特征與肺腺癌浸潤程度的相關性，選擇直徑＜3 cm的肺周圍型磨玻璃結節為研究對象，進一步構建肺磨玻璃結節病理亞型臨床預測模型，為術前輔助醫師判斷肺結節的浸潤程度、幫助臨床醫師手術方式規劃及醫患溝通提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析我院胸外科2019年1月—2020年1月收治的500例周圍型肺磨玻璃結節患者的臨床資料。納入標準：（1）單發周圍型病灶，肺結節直徑≤3 cm的初診患者；（2）未經歷放療及化療；（3）于我院行胸部薄層CT掃描，有完整影像資料者；（4）于我院行胸腔鏡手術治療；（5）術后病理為肺腺癌；（6）顱腦CT、腹部CT/超聲檢查、骨掃描等檢查未發現遠處轉移。根據病理結果將患者分為兩組，腺癌浸潤前病變組和IAC組。
1.2 設備與檢查方法
Siemens somatom definition flash多層螺旋CT，設置掃描參數：電壓120 kV，電流250 mA，螺距0.984，轉速0.6 s。患者在一次深吸氣屏氣情況下進行全胸部平掃，掃描范圍：從肺尖至膈肌下。掃描后圖像進行冠狀位、失狀位及橫斷面重建，以1 mm作為重建層厚間距，使用骨算法作為重建薄層圖像的算法。
1.3 圖像處理及分析
設置CT肺窗窗寬為1 500 Hu，窗位–700 Hu；縱隔窗窗寬400 Hu，窗位45 Hu。由2名有工作經驗的高年資影像科醫生及臨床醫生獨立閱片，分析并獲取肺結節影像學參數，包括結節直徑、平均CT值、實性成分占比（consolidation tumor ratio，CTR）、結節形態及類型、空泡征、支氣管充氣征、分葉征、毛刺征、病灶邊界、胸膜凹陷征、血管集束征。結節直徑：選擇肺結節最大橫斷面積的層面進行直徑測量，重復3次，取平均值，單位精確至毫米（mm）。結節平均CT值：在避開細支氣管、血管、鈣化的干擾下，選擇肺結節面積最大的橫斷層面及其相鄰的上下兩個層面，分別測算CT值3次，取平均值，單位以Hu計算。CTR：選擇肺結節面積最大的橫斷層面，測量3次結節最大徑，結果取平均值T；避開血管、鈣化的干擾，選擇實性成分最大的橫斷層面，測量實性成分最大徑，測量3次計算平均值C。
1.4 統計學分析
采用SPSS 26.0進行數據統計學分析。正態分布且方差齊性的計量資料用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料用中位數（M）表示，組間比較采用非參數Mann-Whitney U檢驗。計數資料以例或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。所有臨床及影像學數據資料通過單因素分析后，將有統計學意義的危險因素納入多因素logistic回歸分析，尋求判別IAC的獨立危險因素，P≤0.05為差異有統計學意義。通過Excel 2019及約登指數，計算獨立危險因素的最佳臨界值。
1.5 倫理審查
本研究已通過蘇州大學附屬第一醫院倫理委員會審查，審核編號：（2021）倫研批第257號。
2 結果
最終納入190例患者。腺癌浸潤前病變組110例，其中男21例、女89例，平均年齡（53.57±10.90）歲；IAC組80例，其中男31例、女49例，平均年齡（56.45±11.30）歲。兩組患者年齡差異無統計學意義（P=0.081），而性別及吸煙史患者比例差異有統計學意義（P＜0.05）。
兩組結節直徑、平均CT值及CTR差異具有統計學意義（P＜0.001）；見表1。兩組結節類型（P＜0.001）、結節形態（P＜0.001）、空泡征（P=0.004）、分葉征（P＜0.001）、毛刺征（P＜0.001）、病灶邊界（P＜0.001）、胸膜凹陷征（P＜0.001）、血管集束征（P=0.001）差異具有統計學意義。但病灶位置（P=0.675）、細支氣管充氣征（P=0.051）差異無統計學意義；見表2。
表1
兩組患者臨床資料比較［/例（%）/M］
表2
兩組患者影像資料比較［例（%）］
單因素分析發現，不同浸潤程度病理亞型的肺腺癌，在性別、吸煙史、平均CT值、結節直徑、CTR、結節類型、結節形態、空泡征、分葉征、毛刺征、病灶邊界、胸膜凹陷征、血管集束征差異具有統計學意義（P＜0.05）。且隨著肺結節浸潤性程度的增加，影像學參數中顯性征象比例也增加。
擬合多因素logistic回歸模型，霍斯默-萊梅肖檢驗（P=0.278）提示觀測數據與回歸模型擬合度良好，結果顯示結節直徑［OR=1.310，95%CI（1.120，1.533）］、平均CT值［OR=1.010，95%CI（1.005，1.015）］、分葉征［OR=6.343，95%CI（1.466，27.452）］及CTR［OR=3.176，95%CI（1.077，9.365）］可作為IAC的獨立危險因素；見表3。約登指數計算各指標的閾值，結節直徑為10.5 mm，準確性65.7%［OR=1.31，95%CI（1.120，1.533）］；平均CT值為–452 Hu，準確性68.6%［OR=1.01，95%CI（1.005，1.015）］；CTR為0.45，準確性72.5%［OR=3.176，95%CI（1.077，9.365）］。
表3
浸潤性肺腺癌的多因素logistic回歸分析
3 討論
肺結節在病理上的動態發展過程，與其影像學變化存在一定關聯，表現為結節直徑增大、內部實性成分增多，為IAC的可能性也相應增加[12]。日本臨床腫瘤學組（JCOG）進行的JCOG0201研究[13]對肺結節是否有侵襲性進行了相關定義，認為磨玻璃結節最大直徑≤2 cm且CTR≤0.25是影像學中的非侵襲性肺癌；JCOG0804研究[14]選擇了JCOG0201定義的影像學非侵襲性肺癌患者進行亞肺葉切除術與肺葉切除術對比，結果顯示這部分周圍型磨玻璃結節的N0期肺癌患者中，在保證足夠手術切緣的前提下行亞肺葉切除術，其5年無復發生存率較高。
明星等[15]的研究證明肺癌在發生發展過程中，空泡征相較于其他影像征象較早出現。本研究發現空泡征在IAC組中的比例明顯較高，占67.5%，單因素分析中，差異具有統計學意義，這與高豐等[16]的研究結果一致。毛刺征在肺惡性腫瘤中出現的概率高，且大多為粗短的毛刺征象[17]。本研究中，兩組在毛刺征表現上差異有統計學意義，且隨著肺癌浸潤程度的增加，短毛刺征象出現的比例也增加。本研究發現，結節伴有毛刺征象，尤其是短毛刺征象出現時，在浸潤程度方面有一定的鑒別意義。腺癌浸潤前病變組中，僅1例（0.9%）表現為不規則形；IAC組中，69例（86.2%）表現為不規則形。Ding等[18-19]的研究發現浸潤前的病變多為圓形或類圓形，IAC多表現為不規則形。Lee等[20]的研究結果也揭示，AAH、AIS、MIA多表現為圓形或類圓形，這種情況下的癌組織是沿著肺泡壁附壁生長，且預后之間無明顯差異，而IAC多表現為不規則形。腫瘤細胞與正常肺組織CT顯影存在差異，且腫瘤細胞堆積越多，與肺組織分辨越清晰。本研究通過單因素分析，兩組在腫瘤-肺組織邊界差異有統計學意義。因為腺癌浸潤前病變較IAC中的癌細胞總量少，侵犯能力相對于IAC弱，即使是MIA，其侵犯血管等深部結構不足5 mm，且腺癌浸潤前病變的癌細胞多是以附壁方式在肺泡中生長，結構疏松，腫瘤邊界與正常肺組織區分度較低；IAC中，絕大多數正常的肺組織被癌細胞取代，且癌細胞不斷疊加排列稠密，所以隨著肺癌浸潤程度增加，病變邊界越發清晰[21]。因此在腺癌浸潤前病變組，腫瘤細胞的附壁生長，肺組織內的大部分結構并未被破壞，影像上表現為云絮狀的純磨玻璃陰影[22]，而IAC組中，隨著腫瘤細胞的大量堆積及向深層次侵襲浸潤，肺泡壁塌陷及瘢痕纖維組織增生，則更多地表現為mGGN[23]。Berry等[24]的研究發現隨著腫瘤內實性成分增加，患者浸潤程度及術后發生轉移的風險也相應增加。惡性腫瘤血供較豐富，經過解剖發現，肺結節的血供主要來自于支氣管動脈，劉國榮等[25]在數字減影血管造影下觀察到，肺癌組血管集束征出現的比例為88.5%。本研究發現，在浸潤前與IAC兩組中，血管集束征出現的比例均較高，通過單因素分析，兩組在血管集束征的表現上差異具有統計學意義。胸膜凹陷為診斷周圍型肺癌的典型表現之一，且大多表現為緊鄰胸膜尖指向肺內的寬基底三角形或細線陰影[26]。本研究發現IAC中胸膜凹陷的比例明顯高于腺癌浸潤前病變組，差異具有統計學意義。
淺分葉在磨玻璃結節中可作為區分良惡性結節的征象[17]。但本研究未具體區分深分葉及淺分葉，結果顯示IAC組比腺癌浸潤前病變組出現分葉征的比例更高，差異具有統計學意義，且IAC出現分葉征的比例是腺癌浸潤前病變組的6.343倍［OR=6.343，95%CI（1.466，27.452）］，多因素分析發現分葉征是鑒別IAC的獨立危險因素之一，分葉征出現的比例及分葉深度均高于腺癌浸潤前病變組[27-28]。既往研究[29]表明結節直徑與患者預后有一定相關性，但結節直徑影響浸潤性的最佳閾值還未達成共識。Lee等[30]通過對pGGN的影像及病理研究發現，當結節＞15 mm時，發展為IAC的可能性較大。而Lim等[31]則認為直徑達到10 mm時為IAC的可能性大。結節直徑對浸潤性的影響，致臨床手術方式不同。日本的系列研究將結節直徑與CTR聯合定義了影像學上非侵襲性肺結節。通過本研究發現，浸潤前肺癌組結節中位直徑為8.00 mm，IAC組結節中位直徑達到13.00 mm，差異有統計學意義。多因素分析顯示，結節直徑為鑒別周圍型IAC的又一獨立危險因素，根據約登指數，最佳閾值為10.5 mm，準確性為65.7%［OR=1.31，95%CI（1.120，1.533）］（即當結節直徑>10.5 mm時，為IAC的可能性提高了1.31倍）。有研究[32-33]利用受試者工作特征曲線對比分析了平均CT值、CTR及結節的最高CT值，結果證明平均CT值的診斷效能更高。本研究發現，腺癌浸潤前病變組平均CT值為（–552.70±160.71）Hu，IAC組平均CT值為（–401.70±184.57）Hu，差異有統計學意義。最佳識別閾值為–452 Hu，準確性為68.6%［OR=1.01，95%CI（1.005，1.015）］（即當結節平均CT值>–452 Hu時，為IAC的可能性提高了1.01倍）。Jiang等[34]發現，AAH組的平均CT值為–718 Hu，AIS組的平均CT值為–600 Hu，IA組的平均CT值為–439 Hu。也就是說隨著腫瘤浸潤性程度加深，其實性成分及CT值增加。進一步說明在鑒別肺癌浸潤程度方面，平均CT值是一個重要的參考指標，且多因素回歸分析發現平均CT值也為獨立危險因素。日本學者定義影像學的非侵襲性肺癌為磨玻璃結節最大直徑≤2 cm且CTR≤0.25[13]。Kakinuma等[35]則發現，在縱隔窗上實性成分＞2 mm時與浸潤程度增加的相關性較高。多因素回歸分析發現CTR是識別IAC的獨立危險因素，IAC組的CTR大多高于腺癌浸潤前病變組，從研究結果也可以看出，IAC的中位CTR為0.51，腺癌浸潤前病變組為0.32，差異有統計學意義。最佳識別IAC的閾值為0.45，準確性72.5%［OR=3.176，95%CI（1.077，9.365）］（即當結節CTR>0.45時，為IAC的可能性增加3.176倍）。這與先前基于TNM分期得出的CTR>0.5，病理為IAC可能性一致。IAC中幾乎無pGGN，同時mGGN實性成分進展后，向IAC發展的幾率增加[36]。
Lee等[37]的研究發現，對于IAC的磨玻璃結節，其出現毛刺、分葉和胸膜凹陷的比例均增加，明顯高于腺癌浸潤前病變，差異具有統計學意義。同樣Son等[38]的研究也發現，隨著病變浸潤程度的增加，出現毛刺、分葉、病變高密度等影像表現增加。通過本研究可知，結節直徑、平均CT值、CTR、結節形態、結節類型、分葉征、毛刺征、空泡征、病變邊界、血管集束征、胸膜凹陷征等影像因素對周圍型磨玻璃性肺結節浸潤程度有一定的鑒別意義。但多因素logistic回歸分析發現結節直徑、平均CT值、CTR、分葉征才為鑒別周圍型磨玻璃性IAC的獨立危險因素。然而單獨某一個指標對肺癌浸潤程度的鑒別價值有限，通過聯合多個識別肺腺癌浸潤程度有價值的指標，相互揚長避短，可以增加對疾病鑒別的效能。
本研究主要納入本單位的外科患者，且根據嚴格的納入排除標準，樣本量相對較小，在研究結果上可能存在一定偏倚。同時本研究中，CTR的測量為二維測量，在準確度方面可能不及三維測量實性成分的體積占肺結節體積的結果。目前對于肺腺癌浸潤程度的研究屬臨床研究熱點，后續可將熵、紋理特征、小波特征等指標以及三維測量、腫瘤學指標納入研究中，進行更加精確的肺結節浸潤程度的判別研究。可進行大樣本，甚至多中心的合作，達成相關共識，同時通過大數據分析，建立鑒別周圍型磨玻璃肺結節浸潤程度的臨床預測模型，為臨床工作提供一定的參考依據。
綜上所述，周圍型磨玻璃性IAC的鑒別，可以參考結節直徑、平均CT值、CTR、不規則形態、有分葉、空泡、短毛刺、清晰的病變邊界、有血管集束、有胸膜凹陷等影像因素。同時對于伴有分葉征的周圍型肺磨玻璃結節，其直徑＞10.5mm，平均CT值＞–425 Hu及CTR>0.45時，為IAC的可能性更大。
利益沖突：無。
作者貢獻：馬海濤負責研究的選題和設計、數據分析及解釋、論文的審核并提出修改意見；劉江江負責研究的選題、設計與實施，數據收集、分析與解釋，撰寫論文并對提出的意見進行解答和對論文進行修改；于曉軍負責研究的實施、論文的評估及修改；黃海濤、陳少慕負責研究的選題和設計、數據分析和解釋，對編輯部的意見進行核修；潘良彬負責數據收集、分析和解釋，對編輯部的意見進行核修；馮宇負責研究的設計，數據收集、分析和解釋，論文的審核，對編輯部的意見進行核修；陳科負責研究的實施、統計分析、修改論文；毛國才負責研究的實施、統計分析、倫理申請、對編輯部的意見進行核修。
