食管鱗狀細胞癌（鱗癌）由于缺乏漿膜，很容易穿透食管壁侵犯鄰近器官。cT4b期腫瘤累及主動脈、椎體、氣管或支氣管鄰近器官被認為不可切除。對于不可切除的食管鱗癌，推薦行根治性放化療或化療，然而，治療效果欠佳。隨著轉化手術的提出，對于最初因鄰近器官浸潤或遠處轉移而無法切除的食管腫瘤患者經誘導治療后可行手術切除。本文就近年來關于不可切除食管鱗癌的轉化手術研究作一綜述，旨在探討轉化手術的臨床應用前景。
引用本文： 冉興強, 施貴冬, 周瑜, 楊毫, 丁浩, 付茂勇. 不可切除食管鱗癌轉化手術的研究進展及前景. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2024, 31(7): 1050-1057. doi: 10.7507/1007-4848.202305052 復制
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食管癌作為常見的惡性消化道腫瘤之一，其發病率居全球第7位，死亡率居第6位。鱗狀細胞癌（鱗癌）是最常見的組織學類型，占全球食管癌的85%。在我國，約90%的食管癌組織學類型為鱗癌[1-2]。食管鱗癌由于缺乏漿膜，很容易穿透食管壁侵犯鄰近器官。根據美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南[3-4]，cT4b期腫瘤累及主動脈、椎體、氣管或支氣管鄰近器官被認為不可切除。對于不可切除的食管鱗癌，推薦行根治性放化療或化療，然而，治療效果欠佳[5-8]。
轉化治療被定義為因鄰近器官受侵犯或遠處轉移無法切除的腫瘤進行治療干預后可以行根治性手術或放化療[9]。初始治療干預后可以R0切除腫瘤在不可切除胃癌的治療中有很好的表現，改善了患者生存結局[10]。近些年，免疫抑制劑的出現，為不可切除晚期食管癌的治療注入了新活力。對于最初因鄰近器官浸潤或遠處轉移而無法切除的食管腫瘤患者，初始治療包括化療聯合/不聯合免疫治療或放化療。初始治療后，可行根治性手術或放化療治愈的局部治療定義為食管癌的轉化治療。當手術作為放化療后的轉化治療時，也稱為挽救性手術[9-10]；見圖1。
圖1
轉化治療的定義
1 誘導治療方案
誘導治療是確定最終治療方案前進行的一系列輔助治療，包括誘導化療、放化療及化療聯合免疫治療。其根本目的是使最初無法切除的腫瘤經輔助治療后轉化為可根治性切除或放化療治愈，從而改善患者生存預后；見表1。
表1
近10年不同醫療中心誘導治療及轉化手術的基本情況［n/%/%（n/N）］
1.1 誘導化療
對于局部晚期可切除食管癌，基于日本臨床腫瘤組JCOG9907研究[26]結果，順鉑和5-氟尿嘧啶的新輔助化療后手術成為日本臨床Ⅱ期或Ⅲ期食管癌的標準治療方案。隨著研究深入，JCOG1109研究[27]證實多西他賽、順鉑和5-氟尿嘧啶（DCF）方案優于順鉑和5-氟尿嘧啶方案，新輔助DCF方案在治療可手術切除的食管鱗癌患者中有顯著的生存優勢。而對于初始不可切除的食管癌，DCF誘導化療后手術（DCF-ICT）可能是初始不可切除局部晚期食管癌轉化治療的一種選擇。Yokota等[28-29]的Ⅱ期多中心前瞻性試驗顯示，DCF-ICT方案使得R0切除率為39.6%，1年生存率67.7%，高于JCOG0303試驗[19]中標準劑量順鉑和5-氟尿嘧啶聯合放療組（CF-RT）的55.9%。值得注意的是，3年生存率為46.6%［95%CI（34.2%，63.5%）］，優于既往報道的治療不可切除晚期食管癌（T4或M1淋巴結）的臨床研究[5,7-8, 30]。目前正在進行的一項Ⅲ期隨機對照研究（JCOG1510）[31]，旨在證實 DCF-ICT 相對于傳統根治性放化療誘導局部晚期不可切除食管癌轉化治療的優勢。
1.2 誘導放化療
新輔助放化療可以縮小腫瘤體積、降低腫瘤分期，從而提高R0切除率、控制微轉移灶、改善預后。CROSS研究[32-33]中化療方案為卡鉑、紫杉醇，同步放療劑量為41.4 Gy。與單純手術相比，R0切除率從69%提高到92%，病理完全緩解（pathological complete response，pCR）率達29%，其中鱗癌pCR率達49%。10年總生存（overall survival，OS）率為46%，生存顯著獲益。NEOCRTEC5010研究[34-35]中化療方案為長春瑞濱、順鉑，同步放療劑量為40 Gy。與單純手術相比，R0切除率從91.2%提高到98.4%，pCR率為43.2%，5年生存率59.9%，生存顯著獲益。基于CROSS研究與NEOCRTEC5010研究，新輔助放化療后手術成為局部晚期食管癌的標準治療方案。
對于不可切除T4期食管癌，根治性放化療是主要手段之一，但部分患者接受根治性放化療時出現殘留及復發腫瘤，挽救性手術一定程度上可以改善生存預后[36]。一項多中心隨機前瞻性Ⅱ期試驗[18]比較放化療與化療作為臨床 T4b 期食管癌轉化手術的初始誘導治療。99例 T4b 期食管癌患者被隨機分配為A組（n=49）和B組（n=50），分別接受放化療、化療作為初始誘導治療。其中A組方案為順鉑和5-氟尿嘧啶，放療劑量 50.4 Gy。B組化療方案為DCF。治療后評估如果可切除則行手術。如果無法切除，患者接受其他治療后且再次評估是否可手術切除。主要終點是2年OS率。在 A 組中，34例（69%）和7例（14%）患者在初始和二次治療后進行了轉化手術。在 B 組中，初次和二次治療后分別有25例（50%）和17例（34%）進行了轉化手術。初始和二次治療后的 R0 切除率相似（78% vs. 76%，P=1.000）。前期研究結果表明放化療優于化療。中位隨訪43.8個月，A組的2年生存率（55.1%）高于B組（34.7%），但差異無統計學意義（P=0.11）。B組接受R0切除患者的局部和區域淋巴結復發率顯著高于A 組。一項Meta分析[37]顯示在1年、3年和5年時，T4N（任何）M0期食管癌接受放化療后手術患者的 OS率分別為65%、36%和20%。接受放化療患者的 OS率在1年、3年和5年時分別為30%、11%和10%。亞組分析顯示，放化療與手術間隔>2個月與1年、3年和5年 OS率顯著改善相關。
NCCN指南建議對cT4a期食管鱗癌進行新輔助治療后手術或根治性放化療，對不可切除的cT4b 期進行根治性放化療。該建議仍然存在爭議，因為引用的臨床研究中cT4 期患者的比例低于10%，cT4 期食管鱗癌患者的生存率未單獨列舉。基于上述情況，Gao等[14]的研究比較了接受根治性放化療/放療與新輔助放化療/放療后手術治療（nCRT/RT+S）的cT4期食管鱗癌患者的長期結果。726例患者中，308例（42.4%）達到臨床完全緩解/部分緩解。而74例患者接受后續手術，234例患者接受根治性放療，結果顯示nCRT/RT+S的1年、3年和5年OS率和中位生存時間分別為86.2%、54.0%、47.7%和46.4個月，根治性放化療/放療組分別為83.7%、50.8%、41.9%和36.9個月，差異無統計學意義（P=0.15）。但兩組之間校正的1年、3年和5年無進展生存率差異有統計學意義（分別為74.7% vs. 49.0%、46.2% vs. 65.1%、38.3% vs. 27.6%，P=0.004 91），R0切除率95.9%（74/71），R2 切除3例（4.1%）。而另一項回顧性研究[13]中顯示，對于臨床T4期不可切除食管鱗癌的轉化治療中，放化療后手術方案在OS率和無進展生存期方面均優于根治性放化療方案。后續有待大樣本隨機對照研究證實誘導放化療后轉化手術的生存優勢以及確定臨床T4期不可切除食管鱗癌的標準治療。
1.3 誘導化療聯合免疫治療
免疫檢查點抑制劑的出現改變了晚期食管癌的治療策略[38-46]。為了評價術前免疫治療的安全性及有效性，大量關于局部晚期食管癌的新輔助免疫治療也在積極探索中[47-64]。基于大規模Ⅲ期隨機對照研究結果，NCCN指南、中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南推薦免疫治療聯合化療作為不可切除局部晚期食管癌及遠處轉移性疾病的一線治療。Fan等[15]的研究納入36例不可切除的局部晚期食管癌，化療方案為順鉑和白蛋白紫杉醇，免疫方案為程序性死亡受體1（programmed cell death protein-1，PD-1）抑制劑。至少用藥2個周期，轉化治療后進行影像學評價，若可切除則行手術切除。94.4%（34/36）完成計劃的轉化治療。客觀有效率為71.4%（25/35），完成轉化治療的患者中75%（27/36）行手術治療。R0切除率為81.5%（22/27），22.2%（6/22）pCR。一項多中心回顧性研究[12]納入155例患者。116例患者接受了食管切除術，轉化率為74.8%。R0 切除率為94%。對于老年高齡患者，術前免疫治療參與的轉化手術是否可行值得進一步研究。Kawazoe等[65]報道了1例80歲老年女性患者，診斷為食管鱗癌，下腔靜脈背側淋巴結及左鎖骨上淋巴結遠處轉移。接受帕博利珠單抗、順鉑和5-氟尿嘧啶治療。4個周期后行胸腔鏡食管次全切除術及區域淋巴結清掃術。未切除下腔靜脈背側淋巴結，切除左鎖骨上淋巴結。組織學檢查提示完全緩解，無腫瘤殘留及淋巴結轉移。患者術后10個月無復發，未輔助化療。即使在老年患者中，術前誘導化療聯合免疫治療后的轉化手術也可能是改善食管鱗癌患者生存率的有效治療策略。
2 誘導治療后手術方式
盡管局部晚期不可切除食管癌根治性放化療后手術存在較多術后并發癥及較高手術相關死亡風險，然而大部分患者在根治性放化療后因局部復發行挽救性手術[66-67]。右側開胸行食管切除被視為轉化手術的標準術式，但隨著微創腔鏡食管切除術普及，對于轉化手術，微創手術切除是否存在一定的優勢？據報道，與開胸食管切除術相比，微創食管切除的手術創傷更小、呼吸系統疾病更少、住院時間更短，可降低術后炎癥標志物，包括 C反應蛋白（CRP） 水平[68-69]。Akiyama等[70]的研究表明，DCF方案化療后胸腔鏡食管切除術治療初始不可切除食管鱗癌是安全的。另外在Kubo等[71]的研究中，開胸食管切除組手術時間明顯長于腔鏡食管切除組。開胸食管切除組中位失血量大于腔鏡食管切除組。兩組總并發癥無顯著差異（包括術后肺炎、吻合口漏、喉返神經麻痹和淋巴漏）。兩組術后住院時間無差異，但腔鏡食管切除組的胸腔引流時間明顯更短。術后CRP 水平更低。Hoshino等[72]提出的胸腔鏡、開胸小切口途徑既能夠對組織有高分辨率的清晰放大作用，又能夠對潛在的出血和器官損傷做出快速反應。
3 誘導治療不良反應事件及轉化手術的圍術期并發癥
在Yokota等[28-29]的研究中，誘導治療中與DCF方案誘導化療相關的不良反應事件主要是白細胞減少、中性粒細胞減少，盡管使用抗生素預防，但與順鉑和5-氟尿嘧啶兩藥方案比較，發熱性中性粒細胞減少發生率較高。DCF并發癥包括喉返神經麻痹、肺部感染、傷口感染、肺瘺和吞咽困難，未發生手術相關的嚴重并發癥。1例患者接受DCF治療后序貫順鉑和氟尿嘧啶方案與放療（60 Gy）后死亡，死亡原因為順鉑和氟尿嘧啶方案與放療終止后7 d出現呼吸道出血。相比于誘導化療，雖然誘導放化療有更高的手術轉化率及更好的生存預后，但不可避免增加了DCF并發癥[18,37,73]。在JCOG0303研究[7]中，22%的患者發生了放化療相關食管瘺。根治性手術作為放化療后的一種治療手段是否有利于患者存在爭議。在Gao等[14]的研究中， 新輔助放化療/放療后手術與根治性放化療/放療治療不可切除T4期食管鱗癌相比，并未增加OS獲益。此外，24.3%的患者發生了術后并發癥：5例（7.1%）術后呼吸衰竭，4例（5.7%）吻合口狹窄，8例（11.4%）吻合口瘺，6例（8.6%）其他并發癥（肺炎、胸腔積液和出血）。2例（2.9%）患者在術后30 d內死于呼吸衰竭、吻合口狹窄等嚴重并發癥。FFCD9102 研究[74]中手術組的3個月死亡率為9.3%，而單純放化療組為0.8%（P=0.02）。放化療會對胸部組織產生輻射誘導的纖維化以及對患者體能狀態的影響。這些因素可能與嚴重DCF并發癥增加相關，如吻合口漏和肺部事件，導致食管切除術后死亡[75]。因此，放化療后食管切除術的潛在風險仍存在問題。有待大樣本隨機試驗驗證。Fan等[15]的研究中術后并發癥發生率為51.9%（14/27），≥3級并發癥發生率為29.6%（8/27），未發生與免疫治療相關的術后并發癥。
4 轉化手術的前景
大部分食管癌患者因出現癥狀就診時已處于局部晚期或晚期。食管癌多學科治療的發展使得治療策略綜合化。傳統的單純手術在局部晚期食管癌治療策略中成為過去，新輔助治療包括新輔助化療、新輔助放化療和新輔助免疫治療聯合化療，在局部晚期食管癌的治療中扮演著越來越重要的角色。當然，隨著免疫檢查點抑制劑的出現，免疫治療也成為治療晚期食管癌的重要策略。根據最新NCCN、ESMO及CSCO，化療聯合免疫治療成為晚期食管癌的一線治療。
轉化治療及轉化手術概念的提出及應用使不可切除晚期食管癌過渡為根治性切除，從而改善患者生存預后。隨著研究深入，術前誘導化療、放化療和化療聯合免疫治療及轉化手術改變著不可切除晚期食管癌的治療策略。誘導化療的轉化率為41.7%～65.5%[16-19,21,24,76]，R0切除率為35.8%～94.9%[16-17,19,21,24,76]，誘導化療后轉化手術的患者1年生存率為67.7%～85%[17,19]，3年生存率為46.6%～60.6%[17, 19]，5年生存率為42.1%～53.8%[17,21,24,76]。Yokota等[29]的研究表明DCF誘導化療后手術在生存預后方面優于傳統根治性放化療。誘導放化療的轉化率為42.4%～69%[14, 18]，R0切除率為76.8%～95.9%[14, 18]，1年生存率為65%～86.2%[14,37]，3年生存率為36%～54%[14,37]，5年生存率為20%～47.7%[14,37]。然而，相比于誘導化療后手術，雖然誘導放化療后提高了手術轉化率及R0切除率，但在長期生存方面并未顯示出明顯優勢。而且放療、化療毒副反應疊加、組織纖維化及對患者體能狀態影響在一定程度上增加了DCF的并發癥。誘導化療聯合免疫治療的轉化率為75%～94%，R0切除率為81.5%～94%[12,15]，誘導化療聯合免疫治療手術轉化率及R0切除率的提高似乎成為了有前景的轉化治療手段，可能使更多患者受益。此外，在新輔助免疫治療的背景下，其安全性可控。在已報道的研究[15]中誘導化療聯合免疫治療后接受手術的患者中并未發生與免疫治療相關的術后并發癥。研究[15]表明誘導化療聯合免疫治療后食管外膜發生致密纖維化，增加了手術難度。但在RICE-retro多中心、現實世界的研究[12]中，瘢痕組織形成并未增加手術難度，反而因為原發腫瘤的顯著縮小降低了手術難度。考慮到大部分研究為小樣本回顧性研究，轉化治療及轉化手術是否可以代替傳統全身性治療有待大樣本前瞻性隨機對照研究證實。不同誘導治療方案的療效具有差異，篩選合適的患者人群及個體化治療仍需要探索。
5 小結與展望
轉化手術作為治療晚期食管癌的一種策略，使最初因鄰近器官浸潤或遠處轉移而無法切除的食管腫瘤經誘導治療后可以根治性切除從而改善患者的生存預后。不同的誘導治療方案產生不同的療效及轉化效率，誘導治療后手術R0切除腫瘤可以使患者生存顯著獲益。但既往研究大部分都是回顧性小樣本研究，具體情況還有待大樣本隨機對照研究證實。免疫治療的興起，打開了腫瘤領域新的治療格局。從晚期食管癌的二線到一線治療以及新輔助免疫治療的探索研究，給我們帶來了全新的治療策略。誘導免疫治療轉化手術同樣讓我們充滿期待。同時，關于轉化手術的問題值得我們思考：（1）轉化手術是否可以改善結局？（2）選擇何種誘導治療方案；（3）轉化治療的手術適應證？（4）轉化手術淋巴結清掃范圍？（5）轉化手術的后期隨訪策略及跟進治療？未來還需要更多的大數據研究結果論證。
利益沖突：無。
作者貢獻：冉興強負責論文設計和撰寫；施貴冬負責論文內容調整、修改；周瑜、楊毫、丁浩參與選題及設計；付茂勇負責總體設計及審校。
食管癌作為常見的惡性消化道腫瘤之一，其發病率居全球第7位，死亡率居第6位。鱗狀細胞癌（鱗癌）是最常見的組織學類型，占全球食管癌的85%。在我國，約90%的食管癌組織學類型為鱗癌[1-2]。食管鱗癌由于缺乏漿膜，很容易穿透食管壁侵犯鄰近器官。根據美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南[3-4]，cT4b期腫瘤累及主動脈、椎體、氣管或支氣管鄰近器官被認為不可切除。對于不可切除的食管鱗癌，推薦行根治性放化療或化療，然而，治療效果欠佳[5-8]。
轉化治療被定義為因鄰近器官受侵犯或遠處轉移無法切除的腫瘤進行治療干預后可以行根治性手術或放化療[9]。初始治療干預后可以R0切除腫瘤在不可切除胃癌的治療中有很好的表現，改善了患者生存結局[10]。近些年，免疫抑制劑的出現，為不可切除晚期食管癌的治療注入了新活力。對于最初因鄰近器官浸潤或遠處轉移而無法切除的食管腫瘤患者，初始治療包括化療聯合/不聯合免疫治療或放化療。初始治療后，可行根治性手術或放化療治愈的局部治療定義為食管癌的轉化治療。當手術作為放化療后的轉化治療時，也稱為挽救性手術[9-10]；見圖1。
圖1
轉化治療的定義
1 誘導治療方案
誘導治療是確定最終治療方案前進行的一系列輔助治療，包括誘導化療、放化療及化療聯合免疫治療。其根本目的是使最初無法切除的腫瘤經輔助治療后轉化為可根治性切除或放化療治愈，從而改善患者生存預后；見表1。
表1
近10年不同醫療中心誘導治療及轉化手術的基本情況［n/%/%（n/N）］
1.1 誘導化療
對于局部晚期可切除食管癌，基于日本臨床腫瘤組JCOG9907研究[26]結果，順鉑和5-氟尿嘧啶的新輔助化療后手術成為日本臨床Ⅱ期或Ⅲ期食管癌的標準治療方案。隨著研究深入，JCOG1109研究[27]證實多西他賽、順鉑和5-氟尿嘧啶（DCF）方案優于順鉑和5-氟尿嘧啶方案，新輔助DCF方案在治療可手術切除的食管鱗癌患者中有顯著的生存優勢。而對于初始不可切除的食管癌，DCF誘導化療后手術（DCF-ICT）可能是初始不可切除局部晚期食管癌轉化治療的一種選擇。Yokota等[28-29]的Ⅱ期多中心前瞻性試驗顯示，DCF-ICT方案使得R0切除率為39.6%，1年生存率67.7%，高于JCOG0303試驗[19]中標準劑量順鉑和5-氟尿嘧啶聯合放療組（CF-RT）的55.9%。值得注意的是，3年生存率為46.6%［95%CI（34.2%，63.5%）］，優于既往報道的治療不可切除晚期食管癌（T4或M1淋巴結）的臨床研究[5,7-8, 30]。目前正在進行的一項Ⅲ期隨機對照研究（JCOG1510）[31]，旨在證實 DCF-ICT 相對于傳統根治性放化療誘導局部晚期不可切除食管癌轉化治療的優勢。
1.2 誘導放化療
新輔助放化療可以縮小腫瘤體積、降低腫瘤分期，從而提高R0切除率、控制微轉移灶、改善預后。CROSS研究[32-33]中化療方案為卡鉑、紫杉醇，同步放療劑量為41.4 Gy。與單純手術相比，R0切除率從69%提高到92%，病理完全緩解（pathological complete response，pCR）率達29%，其中鱗癌pCR率達49%。10年總生存（overall survival，OS）率為46%，生存顯著獲益。NEOCRTEC5010研究[34-35]中化療方案為長春瑞濱、順鉑，同步放療劑量為40 Gy。與單純手術相比，R0切除率從91.2%提高到98.4%，pCR率為43.2%，5年生存率59.9%，生存顯著獲益。基于CROSS研究與NEOCRTEC5010研究，新輔助放化療后手術成為局部晚期食管癌的標準治療方案。
對于不可切除T4期食管癌，根治性放化療是主要手段之一，但部分患者接受根治性放化療時出現殘留及復發腫瘤，挽救性手術一定程度上可以改善生存預后[36]。一項多中心隨機前瞻性Ⅱ期試驗[18]比較放化療與化療作為臨床 T4b 期食管癌轉化手術的初始誘導治療。99例 T4b 期食管癌患者被隨機分配為A組（n=49）和B組（n=50），分別接受放化療、化療作為初始誘導治療。其中A組方案為順鉑和5-氟尿嘧啶，放療劑量 50.4 Gy。B組化療方案為DCF。治療后評估如果可切除則行手術。如果無法切除，患者接受其他治療后且再次評估是否可手術切除。主要終點是2年OS率。在 A 組中，34例（69%）和7例（14%）患者在初始和二次治療后進行了轉化手術。在 B 組中，初次和二次治療后分別有25例（50%）和17例（34%）進行了轉化手術。初始和二次治療后的 R0 切除率相似（78% vs. 76%，P=1.000）。前期研究結果表明放化療優于化療。中位隨訪43.8個月，A組的2年生存率（55.1%）高于B組（34.7%），但差異無統計學意義（P=0.11）。B組接受R0切除患者的局部和區域淋巴結復發率顯著高于A 組。一項Meta分析[37]顯示在1年、3年和5年時，T4N（任何）M0期食管癌接受放化療后手術患者的 OS率分別為65%、36%和20%。接受放化療患者的 OS率在1年、3年和5年時分別為30%、11%和10%。亞組分析顯示，放化療與手術間隔>2個月與1年、3年和5年 OS率顯著改善相關。
NCCN指南建議對cT4a期食管鱗癌進行新輔助治療后手術或根治性放化療，對不可切除的cT4b 期進行根治性放化療。該建議仍然存在爭議，因為引用的臨床研究中cT4 期患者的比例低于10%，cT4 期食管鱗癌患者的生存率未單獨列舉。基于上述情況，Gao等[14]的研究比較了接受根治性放化療/放療與新輔助放化療/放療后手術治療（nCRT/RT+S）的cT4期食管鱗癌患者的長期結果。726例患者中，308例（42.4%）達到臨床完全緩解/部分緩解。而74例患者接受后續手術，234例患者接受根治性放療，結果顯示nCRT/RT+S的1年、3年和5年OS率和中位生存時間分別為86.2%、54.0%、47.7%和46.4個月，根治性放化療/放療組分別為83.7%、50.8%、41.9%和36.9個月，差異無統計學意義（P=0.15）。但兩組之間校正的1年、3年和5年無進展生存率差異有統計學意義（分別為74.7% vs. 49.0%、46.2% vs. 65.1%、38.3% vs. 27.6%，P=0.004 91），R0切除率95.9%（74/71），R2 切除3例（4.1%）。而另一項回顧性研究[13]中顯示，對于臨床T4期不可切除食管鱗癌的轉化治療中，放化療后手術方案在OS率和無進展生存期方面均優于根治性放化療方案。后續有待大樣本隨機對照研究證實誘導放化療后轉化手術的生存優勢以及確定臨床T4期不可切除食管鱗癌的標準治療。
1.3 誘導化療聯合免疫治療
免疫檢查點抑制劑的出現改變了晚期食管癌的治療策略[38-46]。為了評價術前免疫治療的安全性及有效性，大量關于局部晚期食管癌的新輔助免疫治療也在積極探索中[47-64]。基于大規模Ⅲ期隨機對照研究結果，NCCN指南、中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南推薦免疫治療聯合化療作為不可切除局部晚期食管癌及遠處轉移性疾病的一線治療。Fan等[15]的研究納入36例不可切除的局部晚期食管癌，化療方案為順鉑和白蛋白紫杉醇，免疫方案為程序性死亡受體1（programmed cell death protein-1，PD-1）抑制劑。至少用藥2個周期，轉化治療后進行影像學評價，若可切除則行手術切除。94.4%（34/36）完成計劃的轉化治療。客觀有效率為71.4%（25/35），完成轉化治療的患者中75%（27/36）行手術治療。R0切除率為81.5%（22/27），22.2%（6/22）pCR。一項多中心回顧性研究[12]納入155例患者。116例患者接受了食管切除術，轉化率為74.8%。R0 切除率為94%。對于老年高齡患者，術前免疫治療參與的轉化手術是否可行值得進一步研究。Kawazoe等[65]報道了1例80歲老年女性患者，診斷為食管鱗癌，下腔靜脈背側淋巴結及左鎖骨上淋巴結遠處轉移。接受帕博利珠單抗、順鉑和5-氟尿嘧啶治療。4個周期后行胸腔鏡食管次全切除術及區域淋巴結清掃術。未切除下腔靜脈背側淋巴結，切除左鎖骨上淋巴結。組織學檢查提示完全緩解，無腫瘤殘留及淋巴結轉移。患者術后10個月無復發，未輔助化療。即使在老年患者中，術前誘導化療聯合免疫治療后的轉化手術也可能是改善食管鱗癌患者生存率的有效治療策略。
2 誘導治療后手術方式
盡管局部晚期不可切除食管癌根治性放化療后手術存在較多術后并發癥及較高手術相關死亡風險，然而大部分患者在根治性放化療后因局部復發行挽救性手術[66-67]。右側開胸行食管切除被視為轉化手術的標準術式，但隨著微創腔鏡食管切除術普及，對于轉化手術，微創手術切除是否存在一定的優勢？據報道，與開胸食管切除術相比，微創食管切除的手術創傷更小、呼吸系統疾病更少、住院時間更短，可降低術后炎癥標志物，包括 C反應蛋白（CRP） 水平[68-69]。Akiyama等[70]的研究表明，DCF方案化療后胸腔鏡食管切除術治療初始不可切除食管鱗癌是安全的。另外在Kubo等[71]的研究中，開胸食管切除組手術時間明顯長于腔鏡食管切除組。開胸食管切除組中位失血量大于腔鏡食管切除組。兩組總并發癥無顯著差異（包括術后肺炎、吻合口漏、喉返神經麻痹和淋巴漏）。兩組術后住院時間無差異，但腔鏡食管切除組的胸腔引流時間明顯更短。術后CRP 水平更低。Hoshino等[72]提出的胸腔鏡、開胸小切口途徑既能夠對組織有高分辨率的清晰放大作用，又能夠對潛在的出血和器官損傷做出快速反應。
3 誘導治療不良反應事件及轉化手術的圍術期并發癥
在Yokota等[28-29]的研究中，誘導治療中與DCF方案誘導化療相關的不良反應事件主要是白細胞減少、中性粒細胞減少，盡管使用抗生素預防，但與順鉑和5-氟尿嘧啶兩藥方案比較，發熱性中性粒細胞減少發生率較高。DCF并發癥包括喉返神經麻痹、肺部感染、傷口感染、肺瘺和吞咽困難，未發生手術相關的嚴重并發癥。1例患者接受DCF治療后序貫順鉑和氟尿嘧啶方案與放療（60 Gy）后死亡，死亡原因為順鉑和氟尿嘧啶方案與放療終止后7 d出現呼吸道出血。相比于誘導化療，雖然誘導放化療有更高的手術轉化率及更好的生存預后，但不可避免增加了DCF并發癥[18,37,73]。在JCOG0303研究[7]中，22%的患者發生了放化療相關食管瘺。根治性手術作為放化療后的一種治療手段是否有利于患者存在爭議。在Gao等[14]的研究中， 新輔助放化療/放療后手術與根治性放化療/放療治療不可切除T4期食管鱗癌相比，并未增加OS獲益。此外，24.3%的患者發生了術后并發癥：5例（7.1%）術后呼吸衰竭，4例（5.7%）吻合口狹窄，8例（11.4%）吻合口瘺，6例（8.6%）其他并發癥（肺炎、胸腔積液和出血）。2例（2.9%）患者在術后30 d內死于呼吸衰竭、吻合口狹窄等嚴重并發癥。FFCD9102 研究[74]中手術組的3個月死亡率為9.3%，而單純放化療組為0.8%（P=0.02）。放化療會對胸部組織產生輻射誘導的纖維化以及對患者體能狀態的影響。這些因素可能與嚴重DCF并發癥增加相關，如吻合口漏和肺部事件，導致食管切除術后死亡[75]。因此，放化療后食管切除術的潛在風險仍存在問題。有待大樣本隨機試驗驗證。Fan等[15]的研究中術后并發癥發生率為51.9%（14/27），≥3級并發癥發生率為29.6%（8/27），未發生與免疫治療相關的術后并發癥。
4 轉化手術的前景
大部分食管癌患者因出現癥狀就診時已處于局部晚期或晚期。食管癌多學科治療的發展使得治療策略綜合化。傳統的單純手術在局部晚期食管癌治療策略中成為過去，新輔助治療包括新輔助化療、新輔助放化療和新輔助免疫治療聯合化療，在局部晚期食管癌的治療中扮演著越來越重要的角色。當然，隨著免疫檢查點抑制劑的出現，免疫治療也成為治療晚期食管癌的重要策略。根據最新NCCN、ESMO及CSCO，化療聯合免疫治療成為晚期食管癌的一線治療。
轉化治療及轉化手術概念的提出及應用使不可切除晚期食管癌過渡為根治性切除，從而改善患者生存預后。隨著研究深入，術前誘導化療、放化療和化療聯合免疫治療及轉化手術改變著不可切除晚期食管癌的治療策略。誘導化療的轉化率為41.7%～65.5%[16-19,21,24,76]，R0切除率為35.8%～94.9%[16-17,19,21,24,76]，誘導化療后轉化手術的患者1年生存率為67.7%～85%[17,19]，3年生存率為46.6%～60.6%[17, 19]，5年生存率為42.1%～53.8%[17,21,24,76]。Yokota等[29]的研究表明DCF誘導化療后手術在生存預后方面優于傳統根治性放化療。誘導放化療的轉化率為42.4%～69%[14, 18]，R0切除率為76.8%～95.9%[14, 18]，1年生存率為65%～86.2%[14,37]，3年生存率為36%～54%[14,37]，5年生存率為20%～47.7%[14,37]。然而，相比于誘導化療后手術，雖然誘導放化療后提高了手術轉化率及R0切除率，但在長期生存方面并未顯示出明顯優勢。而且放療、化療毒副反應疊加、組織纖維化及對患者體能狀態影響在一定程度上增加了DCF的并發癥。誘導化療聯合免疫治療的轉化率為75%～94%，R0切除率為81.5%～94%[12,15]，誘導化療聯合免疫治療手術轉化率及R0切除率的提高似乎成為了有前景的轉化治療手段，可能使更多患者受益。此外，在新輔助免疫治療的背景下，其安全性可控。在已報道的研究[15]中誘導化療聯合免疫治療后接受手術的患者中并未發生與免疫治療相關的術后并發癥。研究[15]表明誘導化療聯合免疫治療后食管外膜發生致密纖維化，增加了手術難度。但在RICE-retro多中心、現實世界的研究[12]中，瘢痕組織形成并未增加手術難度，反而因為原發腫瘤的顯著縮小降低了手術難度。考慮到大部分研究為小樣本回顧性研究，轉化治療及轉化手術是否可以代替傳統全身性治療有待大樣本前瞻性隨機對照研究證實。不同誘導治療方案的療效具有差異，篩選合適的患者人群及個體化治療仍需要探索。
5 小結與展望
轉化手術作為治療晚期食管癌的一種策略，使最初因鄰近器官浸潤或遠處轉移而無法切除的食管腫瘤經誘導治療后可以根治性切除從而改善患者的生存預后。不同的誘導治療方案產生不同的療效及轉化效率，誘導治療后手術R0切除腫瘤可以使患者生存顯著獲益。但既往研究大部分都是回顧性小樣本研究，具體情況還有待大樣本隨機對照研究證實。免疫治療的興起，打開了腫瘤領域新的治療格局。從晚期食管癌的二線到一線治療以及新輔助免疫治療的探索研究，給我們帶來了全新的治療策略。誘導免疫治療轉化手術同樣讓我們充滿期待。同時，關于轉化手術的問題值得我們思考：（1）轉化手術是否可以改善結局？（2）選擇何種誘導治療方案；（3）轉化治療的手術適應證？（4）轉化手術淋巴結清掃范圍？（5）轉化手術的后期隨訪策略及跟進治療？未來還需要更多的大數據研究結果論證。
利益沖突：無。
作者貢獻：冉興強負責論文設計和撰寫；施貴冬負責論文內容調整、修改；周瑜、楊毫、丁浩參與選題及設計；付茂勇負責總體設計及審校。
