介入式心室輔助裝置（percutaneous ventricular assist device，PVAD）作為一種微創化治療手段，可以替代衰竭心臟的功能，為復雜冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、急性心肌梗死合并心源性休克、慢性心力衰竭急性失代償等心血管急危重癥患者提供循環支持。PVAD的發展從Hemopump的崛起到Impella的繁榮，越來越多地用于血流動力學支持從而改善預后。本文將對PVAD的發展歷程及臨床應用進行綜述。
引用本文： 尚小珂, 楊云驄, 游輝輝, 楊夏燕, 孫明, 吳春林, 張雄, 王美瑩, 王雪麗, 陳松, 張長東, 柳梅, 董念國. 介入式心室輔助裝置的發展歷程. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2023, 30(12): 1683-1691. doi: 10.7507/1007-4848.202307042 復制
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心室輔助裝置（ventricular assist device，VAD）的概念和應用來源于上世紀60年代，DeBakey及其同事植入了人類史上第一個氣體驅動VAD[1-2]。隨后在1992年，BVS 5000雙心室體外輔助系統（Abiomed公司，美國）成為全球首個獲得美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準的VAD，適應證為術后心室功能障礙及急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）合并心源性休克（AMI心源性休克）的臨時性心室輔助[3]。醫療器械和手術方式的微創化是醫療發展的趨勢，介入式心室輔助裝置（percutaneous ventricular assist device，PVAD）通過微創化手術植入VAD。PVAD在21世紀才開始嶄露頭角，原因是關鍵技術如精密零部件的微型化難度較高，在最近10～20年才突破關鍵技術，得以將外科式的VAD縮小，滿足介入手術的要求。本文將從PVAD由崛起到繁榮的發展歷程及臨床應用方面進行綜述。
1 PVAD崛起之路（Hemopump）
1985年Richard K. Wampler博士成功研發了世界上第一款PVAD產品—Hemopump（Nimbus公司，美國）（圖1），并于1988年開展第1例臨床應用，通過股動脈入路成功為這例心源性休克患者提供了長達46 h的循環支持，而后心功能完全恢復并出院[4]。
Hemopump的軸流泵完全參照了水利系統中軸流水泵的設計，通過旋轉葉輪使流場產生旋轉，再通過導流定子穩定流場（圖2）[5]。Hemopump的泵頭部分由一個導管和內部的軸流泵組件組成，旋轉電機通過包覆鞘管的柔性傳動軸將旋轉動力傳送至泵頭處，最終驅動泵頭處的軸流泵葉輪實現循環輔助的功能。手術中通過股動脈入路將Hemopump的導管泵輸送至跨瓣位置，使導管泵遠端的開口處位于左心室內，軸流泵部分以及軸流泵近端的流出口位于升主動脈或者主動脈弓內，當軸流泵開始旋轉后，軸流泵從遠端開口處將心室內的血液通過近端的流出口排入主動脈內，從而實現循環輔助的功能[4, 6]。Hemopump HP31是一款經胸腔植入的產品，HP21和HP14是經股動脈植入的產品，尺寸分別為24Fr和14Fr。HP21最寬處的外徑為7 mm，最高轉速27 000 轉/min，該轉速下流量達3.5 L/min。
Hemopump輔助左心室功能的主要生理依據是減少左心室前負荷。相較于最早利用氧供氧耗理論且應用最為廣泛的循環輔助裝置—主動脈內球囊反搏泵（intra-aortic balloon pump，IABP）而言，Hemopump無需依賴心臟自身收縮節律即可主動輔助心臟做功，且有更高的流量，提供更有效的心室減壓[5,7]。截至1990年，Hemopump針對心源性休克的臨床試驗（Cardiogenic Shock Trial）[8]共完成66例循環支持，中位支持時間59.8（1～194）h，其中40例（60.6%）在術中或是導管泵撤出后即刻死亡，26例（39.4%）成功脫離循環支持輔助，17例（25.8%）存活至30 d隨訪終點，但所有死亡均與Hemopump無關；且Hemopump在循環輔助中對患者心臟指數（cardiac index，CI）、平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）以及左心室做功指數（left ventricular work index，LVWI）均有顯著提高。經股動脈Hemopump在第一階段心源性休克臨床試驗中共入組145例患者，79%（115/145）成功植入器械，其中40%（46/115）成功脫離循環輔助，且27%（31/115）生存至30 d；AMI患者中成功接受和未接受Hemopump輔助的生存率分別為32.4%（11/34）和16.7%（2/12）[5]。Hemopump在血流動力學上的有效性證明可以顯著提高心源性休克患者的存活率。另一方面，Hemopump輔助血管成形術的臨床試驗（supported angioplasty trial）[9]中左心室功能也顯著改善，CI平均增加23%（8%～50%），肺毛細血管楔壓降低17%（0%～22%），證明即便在心律失常和嚴重左室功能不全的患者中也能維持穩定和血流動力學提升。雖然獲得了臨床研究的成功，但由于Hemopump在臨床應用中嚴重偏離了原始方案，FDA駁回了Nimbus公司針對Hemopump的上市前批準申請（PMA），故無法在美國應用[10]。失敗的臨床結果也導致Hemopump被強生公司（美國）收購，在1995年又被轉賣給了美敦力公司（美國）。多次易主也沒能阻止Hemopump在商業上的失敗。到了新世紀，雖然Hemopump在歐洲仍有臨床使用記錄，但美敦力還是停止了Hemopump的生產。
雖然Hemopump并未迎來一個成功的結局，但是PVAD的發展道路卻沒有止步于此。1995年來自德國亞琛工業大學Helmholtz生物醫學工程研究所的Thorsten Sie?博士開始對Hemopump進行工程學研究。在早期研究中，Sie?博士提出，Hemopump的控制器無法提示操作者器械當前所提供的流量是一個重大的缺陷，因為PVAD最主要的功能就是為心功能不足的患者提供額外的流量支持。所以Sie?博士對Hemopump進行了系統性的體外實驗和動物實驗，尋找PVAD的流量與心動周期之間的關系[11]。研究結果發現PVAD的流量在一個心動周期內不是恒定的，它也存在一個周期性的變化，這個變化的趨勢與主動脈瓣跨瓣壓差的變化基本一致，故基于跨瓣壓差建立計算PVAD流量的算法。另外還發現在高檔位下PVAD容易發生抽吸現象（心室容積明顯縮小以致呈現心室塌陷現象），此時計算的流量將不再準確，因此PVAD系統除了需要加入流量計算功能還需要對抽吸進行識別和警報[11-12]。
除了無法提供流量的監測，Hemopump另一個技術上的缺陷在于使用了體外電機的方案。由于將驅動電機設計在體外，Hemopump需要1根1 m以上的柔性傳動軸將動力傳送至體內的軸流泵部分。柔性傳動軸的存在會使Hemopump的整個機械結構變得非常復雜。Sie?博士認為如果將驅動電機設計在軸流泵尾部，直接驅動軸流泵，并且和軸流泵一起進入心血管系統，即采用體內電機的方案，可以有效減少由于體外電機傳動結構的復雜度帶來的風險[11]。
2 PVAD繁榮之路（Impella）
基于Hemopump亟需改進的技術方案，Sie?博士團隊開始了新型PVAD的研究，產品命名為Helmholtz intravascular pump（圖3a）。該產品的最初設計階段，Sie?博士沿用了Hemopump的軸流泵結構，但創新之處在于采用體內電機并加入流量監測的功能[13]。在體內電機的設計研究中，通過對比測試選定直流無刷電機作為驅動電機，同時在溫升度測試中發現最不佳的情況下電機表面的溫升也不會超過1.5℃。體內電機在工程樣機上的成功和流量算法的建立使Sie?博士團隊認為，Helmholtz intravascular pump在技術上具可行性；早期6臺動物實驗的成功（導管泵維持了纖顫動物心臟30 min的必需血流動力學水平）[14]也讓他們認為Helmholtz intravascular pump在商業化上具有潛力。因此，Sie?博士于1997年成立了Impella Cardiotechnik AG公司，推出的第一款產品就是基于Helmholtz intravascular pump工程樣機優化而來的雙心室輔助系統（圖3b）[14]，包括用于左心室輔助的Intracardiac Pump LV 6.4和用于右心室輔助的Intracardiac Pump RV 6.4。
圖3
Helmholtz intravascular pump和雙心室輔助系統[14]
a：Helmholtz intravascular pump早期工程樣機圖，分別為使用直流無刷電機的軸流泵和使用液壓馬達的軸流泵；b：Impella Cardiotechnik AG第一款產品—雙心室輔助系統
Impella Cardiotechnik AG的第一款產品采用和Hemopump HP31一樣經胸腔升主動脈植入并進行改進提升；第二款PVAD則參考Hemopump HP14定位為外周介入的產品，但是相比HP14進一步將尺寸從14Fr縮小至12Fr。Impella Cardiotechnik AG 12Fr依然沿用了金屬的流入和流出窗加一段彈簧加強管構成主要流道的基本結構，最大的區別是用體內電機取代了體外電機[10,15]。
2001年，Impella Cardiotechnik AG的雙心室輔助系統取得了PVAD歷史上的第一個注冊證（歐洲CE認證），隨后雙心室輔助系統中的Intracardiac Pump LV 6.4更名為Impella LD與Impella 5.0，分別于2002年和2003年取得CE注冊證。從公司成立伊始到完成產品商業化，Sie?博士和Impella Cardiotechnik AG只用5年時間就取得巨大成功。在實現商業化后不久，Impella Cardiotechnik AG的成功就吸引到美國ABIOMED人工心臟公司的注意。
ABIOMED最初名為Applied Biomedical公司，由David M. Lederman博士創立于1981年，從成立之初起就致力于全人工心臟（total artificial heart，TAH）的研制。1987年ABIOMED上市，發行價為每股11美金。早期ABIOMED的研發經費主要依賴于美國國立衛生研究院（National Institutes of Health，NIH）提供的人工心臟研究資金以及其他私募機構的融資，為了支持TAH巨大的研發投入，ABIOMED推出了BVS 5000雙心室輔助系統和AB 5000體外循環支持系統用來增加產品銷售收入，并且驗證可能用在TAH中的關鍵技術。經過20年的研發，ABIOMED的第一款TAH—AbioCor，在2001年完成了首例臨床植入[16]。AbioCor作為世界上唯一一款采用無線供電的人工心臟，使ABIOMED一時聲名鵲起。然而，AbioCor由于遲遲無法商業化，以及帶來的巨大研發投入和臨床支出，使ABIOMED開始尋求新的盈利增長點。
2005年5月10日，誕生了整個心室輔助領域歷史上意義最深遠的收購案，在ABIOMED新一代掌門人Michael R. Minogue的帶領下，以160萬美金的現金和大約403萬ABIOMED普通股的價格收購了Impella Cardiotechnik AG的全部股份，并將其PVAD產品統一命名為Impella系列。然而，原有業務的核心產品AbioCor在巨大的投入之下，在2006年仍然只獲得了FDA的人道主義器械豁免（HDE）許可，這使得AbioCor每年的植入量被限制在4 000例以下，且只可應用于其他治療手段無效的絕癥患者[17]。故Minogue開始考慮放棄TAH領域：從商業角度，AbioCor在2009—2012年間沒有產生任何的實際銷售；從技術角度，彼時學術界的態度開始轉變，認為與TAH相比，心室輔助對于心力衰竭（心衰）患者可能是更優的治療選擇。且NIH也在漸漸縮減對TAH項目的資金支持。基于這些原因，Minogue做出自ABIOMED成立以來最大的戰略轉向，即放棄核心產品AbioCor，并將重心轉移至急性心衰領域和導管室應用場景，即Impella產品線。隨著重心向Impella轉移，ABIOMED原有業務中的AB 5000和BVS 5000也慢慢在縮小份額，且不再研發迭代，而Impella產品的研發投入不斷增加，產品線在不斷豐富。因此2015年后，ABIOMED只保留了Impella系列產品的銷售。
事實驗證Minogue決策正確。在ABIOMED戰略轉向后，營業額從2012年的1.2億美金增長至2022年的10.3億美金[18]，10年間幾乎每年都保持10%～30%的增長率。截至2022年底，Impella系列產品已經成為全球銷量最高的心室輔助產品，有超過25萬患者接受過Impella系列產品的治療。Impella的巨大成功使ABIOMED的股價超過了300美金，大約是其35前年發行價的30倍。
除了商業戰略的決策，ABIOMED在Impella研發和臨床上的技術性戰略規劃也是其巨大成功的關鍵因素。自2005年收購Impella Cardiotechnik AG以來，Impella系列產品從最初的3款（Impella LD、Impella 5.0、Impella 2.5）擴展至如今的10款（圖4）[19]。
圖4
ABIOMED的Impella系列產品線
從技術性戰略的角度來看，ABIOMED堅持兩套技術創新思路：微型化和長期化，即以最核心的產品Impella CP為中心，向導管尺寸進一步縮小和支持時間進一步延長為方向進行技術迭代。Impella CP尺寸為14Fr，峰值流量可以達到4 L/min 左右，4 d的支持時間雖可以覆蓋大部分的心臟急危重癥治療，但是進一步微型化可以滿足更多不同心血管狀態患者的使用需求。ABIOMED通過研制可擴張鞘將Impella 2.5的介入尺寸縮小至9Fr。同時體外電機的研發也未停止，在2014年通過收購ECP Entwicklungsgesellschaft mbH，將其研制的可折疊導管泵并入Impella系列并命名為Impella ECP，該產品成為全球最小的介入式心臟導管泵，直徑僅有9Fr，進入主動脈內可擴張，可提供的峰值流量>5 L/min，于2020年完成了首兩例植入；2021年FDA授予Impella ECP “突破性設備”稱號，并于2022年批準開展關鍵性研究（Impella ECP Pivotal Trial）[20]。在長期化方面，2015年推出的Impella 5.5將整個系列的支持時間大幅度延長，超過30 d的支持時間（Impella 5.5最長臨床使用記錄為83 d）將PVAD技術覆蓋到以心臟移植前的過渡支持（bridge-to-transplant，BTT）為代表的慢性心衰領域，于2019年通過FDA批準，進一步擴大了產品的適應證[21-22]。隨后推出的Impella BTR則徹底將目標瞄準了慢性心衰領域和植入式左心室輔助裝置的市場，實現過渡到心臟功能恢復，可提供長達1年的血流動力學支持，已于2022年完成了FDA批準的早期可行性試驗的全球首例患者植入[23]。Impella BTR的推出代表著Sie?博士最終實現了他創立Impella Cardiotechnik AG之初的愿景，即通過對Hemopump的改進實現將PVAD技術用于長期循環支持輔助系統。ABIOMED通過將近20年的技術布局和戰略規劃，使Impella成為了世界上覆蓋患者群體最廣、覆蓋治療場景最多的心室輔助系列產品。
從臨床應用角度，ABIOMED也在持續推動Impella的臨床研究，包括新產品的注冊研究和既有產品的拓展研究，旨在進一步提高對既有市場的滲透率。其中最主要的應用是針對高危經皮冠狀動脈介入治療（high-risk percutaneous coronary intervention，HRPCI）術中保護和心源性休克救治。以Impella在HRPCI中應用的研究證據為例，歐洲注冊登記研究（Europella Registry）[24]入組144例患者，術后30 d死亡率、卒中及血管并發癥發生率分別為5.5%、0.7%和4%。FDA批準的PROTECT系列前瞻性臨床研究中，PROTECT Ⅰ單組可行性研究[25]入選20例HRPCI患者，30 d主要不良心臟事件發生率為20%，未發生主動脈瓣損傷、心臟穿孔和下肢缺血。PROTECT Ⅱ 隨機對照研究[26]在452例患者中對比Impella 2.5和IABP的安全性和有效性，30 d主要不良事件發生率分別為35.1% 和40.1%；90 d結果（40.6% vs. 49.3%）顯示Impella 2.5明顯優于IABP。美國注冊登記研究（USpella Registry）[27]入組637例患者，比較“真實世界”患者和PROTECTⅡ研究中Impella組的差異，得到了相似的研究結果，且院內死亡率有降低的趨勢（2.7% vs. 4.6%）；分析USpella Registry中127例無保護左主干患者，院內及30 d死亡率分別為1.4%和2.1%[28]。以上研究結果證明Impella 2.5用于HRPCI術中保護安全有效，FDA于2015年批準其用于擇期或緊急HRPCI術中的血流動力學支持。
隨著技術的更迭和經驗積累，以Impella CP為主要手術器械的PROTECTⅢ研究[29]將入組患者中滿足PROTECTⅡ入排標準的病例（PROTECTⅢ組）與原PROTECTⅡ研究的病例（PROTECTⅡ組）相比，雖然年齡更大且冠狀動脈疾病解剖更復雜，但結果不僅提高了血運重建的完整性，且院內出血（1.8% vs. 9.3%）、手術低血壓（2.2% vs. 10.1%）、心肺復蘇或室性心律失常（1.6% vs. 6.9%）發生率明顯降低，90 d主要不良事件發生率降低（10.4% vs. 6.9%）。有關Impella腎保護研究[30]還發現Impella可以預防HRPCI患者術后急性腎損傷，Impella組急性腎損傷發生率（5.2% vs. 27.8%）和HRPCI術后透析率（0.9% vs. 6.1%）明顯低于非Impella組，并可縮短住院時間。探索HRPCI患者術后射血分數提高的研究（RESTORE EF Study）[31]顯示90 d左室射血分數相較基線顯著升高（35%±15% vs. 45%±14%）。新的研究結果驗證了Impella可以更有效地降低不良事件發生率，并顯著提高射血分數，對于患者的預后有顯著的積極效果。目前PROTECT系列已經進入第4階段（PROTECTⅣ），該研究旨在提供最高水平的科學臨床證據（美國心臟協會指南Ⅰ類推薦），以進一步證明Impella可改善HRPCI患者預后[32]。 ABIOMED通過20多年持續的臨床研究投入，希望將Impella打造為HRPCI術中保護的必需手段，且在臨床研究中也證明了Impella的臨床價值，從而進一步推動Impella在市場的滲透率及在HRPCI中的使用率。
Impella還可以改善心源性休克患者的血流動力學，其中Impella 2.5、Impella CP、Impella 5.0、Impella LP在2016年被FDA批準可用于治療正在進展的心源性休克，如AMI后48 h內或心臟術后的心源性休克；2018年適應證拓展至心肌病、心肌炎所致的心源性休克。相應的研究證據如ISAR-SHOCK研究[33]是第一個評估Impella治療AMI心源性休克患者可行性的隨機對照研究，與IABP組（13例）比較，Impella組（12例）術后30 min CI增加更顯著，但兩組30 d總死亡率均為46%。FDA批準的RECOVER Ⅰ單臂可行性研究[34]入組16例心臟外科手術后出現心源性休克或低心排血量綜合征的患者，Impella 5.0/LD輔助后血流動力學指標即刻提升，出院前93%患者恢復原有心臟功能，且術后30 d、3個月和1年生存率分別為94%、81%和75%，證明Impella進行術后過渡治療安全可行。USpella Registry研究[35]結果證明AMI心源性休克患者行經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）前植入Impella比術后植入的院內生存率更高（40.7% vs. 65.1%），但術后兩組患者的血流動力學均有明顯改善。經導管心室輔助（cVAD）國際注冊研究[36]也發現，早期應用Impella是生存率提高的獨立相關因素。IMPRESS研究[37]和ISAR-SHOCK Ⅱ研究[38]結果雖未得出Impella與IABP的差異，但隨后的心源性休克研究[39]入組171例AMI心源性休克患者，推薦早期放置Impella，30 d生存率可達72%。INOVA-SHOCK 回顧性研究[40]入組204例患者，證明適當使用循環輔助可提高心源性休克患者的生存率，其中2018年的30 d生存率提高至76.6%。Impella正在進行的大型臨床試驗如DanGer Shock研究[41-42]已入組360例患者，將是首個針對Impella能否改善AMI心源性休克患者存活率的充分隨機對照試驗；RECOVER Ⅳ研究目的是評估AMI心源性休克患者PCI前使用Impella是否優于不使用[43]；STEMI-DTU研究[44]將適應證拓展至ST段抬高型心肌梗死患者，評估PCI術前使用Impella是否可縮小梗死面積并改善預后。這些隨機對照研究結果或能更合理地指導Impella的臨床使用。
基于充分的臨床研究結果，目前為止已有眾多國內外指南和專家共識對Impella治療HRPCI或心源性休克患者制定了相關的推薦意見，如《2015 SCAI/ACC/HFSA/STS心血管病治療中使用經皮機械循環輔助裝置的專家共識》[45]建議復雜的PCI術或嚴重左心功能不全患者可以根據具體情況使用左心室輔助裝置；《中國經皮冠狀動脈介入治療指南（2016）》[46]建議有條件時可選用左心室輔助裝置，可降低高危復雜患者PCI死亡率；《急性心肌梗死合并心源性休克的介入治療：AHA科學聲明》[47]認為心衰嚴重的患者可選擇Impella等機械循環輔助裝置；《經皮機械循環輔助在復雜心血管疾病介入治療應用中國專家共識》[48]推薦循環輔助適用于術前合并嚴重心血管并發癥、復雜高危冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）患者、術中發生嚴重病情變化或并發癥等情況。研發和臨床上的戰略性布局都是Impella能成為目前最成功的心室輔助產品的重要原因。隨著ABIOMED和Impella的快速發展，PVAD在最近10年也真正迎來了“崛起”和“繁榮”，更多的企業和產品加入賽道（圖5）。強生集團在經歷Hemopump的失敗后仍在2022年以高達166億美金收購ABIOMED，也足以預見Impella和PVAD賽道的巨大發展潛力和臨床價值。
圖5
PVAD國際市場的發展歷史
PVAD：介入式心室輔助裝置；FDA：美國食品藥品監督管理局
3 小結與展望
PVAD從技術路線上主要被分為了體內驅動電機和體外驅動電機。以Impella系列為代表的大多數PVAD都采用體內電機的技術路線，但以Impella ECP、Heartmate PHP（雅培，美國）、Magenta Elevate（Magenta Medical公司，以色列）為代表的PVAD仍然采用了體外驅動電機，這是由于體外電機可以將泵頭設計成可折疊膨脹結構，從而同時滿足小尺寸介入和高流量支持的要求。其中Heartmate PHP雖于2013年獲CE認證，成為世界上第二款上市銷售的PVAD產品，但其在FDA注冊臨床試驗中發生了8起泵停故障，且直接導致1例患者死亡，雅培宣布終止該項目，并召回市場上的所有產品。故和Hemopump一樣，世界上第三款進入臨床的PVAD產品也宣布夭折。Hemopump和Heartmate PHP臨床試驗的失敗及Impella ECP超長的研發周期表明體外驅動電機可能存在著更高的臨床風險和更高的技術障礙率。
我國復雜冠心病、AMI心源性休克、慢性心衰急性失代償等心血管急危重癥病例數量龐大且呈增加趨勢，未來對循環輔助的潛在需求量將持續增長。但目前Impella在我國的產品滲透率不高，且高昂的價格也讓患者望而卻步，我國亟需擁有自主研發的PVAD。如同30年前Sie?博士對Hemopump的改進一樣，國內醫療企業也努力在Impella的基礎上進一步提高PVAD的產品性能、豐富產品功能，運用國產化降低價格，使其能夠惠及更多患者群體，為患者提供更好的治療手段、預后與生活質量。任何一個領域的科技發展始終是不斷攀登， Hemopump開創了PVAD，Impella改變了PVAD，期待國內自主研發的器械可以將PVAD引領到一個更高的高度。
利益沖突：無。
作者貢獻：尚小珂、楊云驄、游輝輝負責撰寫初稿；楊夏燕、孫明、吳春林、張雄、王美瑩、王雪麗、陳松、張長東、柳梅負責檢索文獻并核對其準確性；董念國提出研究設想。
心室輔助裝置（ventricular assist device，VAD）的概念和應用來源于上世紀60年代，DeBakey及其同事植入了人類史上第一個氣體驅動VAD[1-2]。隨后在1992年，BVS 5000雙心室體外輔助系統（Abiomed公司，美國）成為全球首個獲得美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準的VAD，適應證為術后心室功能障礙及急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）合并心源性休克（AMI心源性休克）的臨時性心室輔助[3]。醫療器械和手術方式的微創化是醫療發展的趨勢，介入式心室輔助裝置（percutaneous ventricular assist device，PVAD）通過微創化手術植入VAD。PVAD在21世紀才開始嶄露頭角，原因是關鍵技術如精密零部件的微型化難度較高，在最近10～20年才突破關鍵技術，得以將外科式的VAD縮小，滿足介入手術的要求。本文將從PVAD由崛起到繁榮的發展歷程及臨床應用方面進行綜述。
1 PVAD崛起之路（Hemopump）
1985年Richard K. Wampler博士成功研發了世界上第一款PVAD產品—Hemopump（Nimbus公司，美國）（圖1），并于1988年開展第1例臨床應用，通過股動脈入路成功為這例心源性休克患者提供了長達46 h的循環支持，而后心功能完全恢復并出院[4]。
Hemopump的軸流泵完全參照了水利系統中軸流水泵的設計，通過旋轉葉輪使流場產生旋轉，再通過導流定子穩定流場（圖2）[5]。Hemopump的泵頭部分由一個導管和內部的軸流泵組件組成，旋轉電機通過包覆鞘管的柔性傳動軸將旋轉動力傳送至泵頭處，最終驅動泵頭處的軸流泵葉輪實現循環輔助的功能。手術中通過股動脈入路將Hemopump的導管泵輸送至跨瓣位置，使導管泵遠端的開口處位于左心室內，軸流泵部分以及軸流泵近端的流出口位于升主動脈或者主動脈弓內，當軸流泵開始旋轉后，軸流泵從遠端開口處將心室內的血液通過近端的流出口排入主動脈內，從而實現循環輔助的功能[4, 6]。Hemopump HP31是一款經胸腔植入的產品，HP21和HP14是經股動脈植入的產品，尺寸分別為24Fr和14Fr。HP21最寬處的外徑為7 mm，最高轉速27 000 轉/min，該轉速下流量達3.5 L/min。
Hemopump輔助左心室功能的主要生理依據是減少左心室前負荷。相較于最早利用氧供氧耗理論且應用最為廣泛的循環輔助裝置—主動脈內球囊反搏泵（intra-aortic balloon pump，IABP）而言，Hemopump無需依賴心臟自身收縮節律即可主動輔助心臟做功，且有更高的流量，提供更有效的心室減壓[5,7]。截至1990年，Hemopump針對心源性休克的臨床試驗（Cardiogenic Shock Trial）[8]共完成66例循環支持，中位支持時間59.8（1～194）h，其中40例（60.6%）在術中或是導管泵撤出后即刻死亡，26例（39.4%）成功脫離循環支持輔助，17例（25.8%）存活至30 d隨訪終點，但所有死亡均與Hemopump無關；且Hemopump在循環輔助中對患者心臟指數（cardiac index，CI）、平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）以及左心室做功指數（left ventricular work index，LVWI）均有顯著提高。經股動脈Hemopump在第一階段心源性休克臨床試驗中共入組145例患者，79%（115/145）成功植入器械，其中40%（46/115）成功脫離循環輔助，且27%（31/115）生存至30 d；AMI患者中成功接受和未接受Hemopump輔助的生存率分別為32.4%（11/34）和16.7%（2/12）[5]。Hemopump在血流動力學上的有效性證明可以顯著提高心源性休克患者的存活率。另一方面，Hemopump輔助血管成形術的臨床試驗（supported angioplasty trial）[9]中左心室功能也顯著改善，CI平均增加23%（8%～50%），肺毛細血管楔壓降低17%（0%～22%），證明即便在心律失常和嚴重左室功能不全的患者中也能維持穩定和血流動力學提升。雖然獲得了臨床研究的成功，但由于Hemopump在臨床應用中嚴重偏離了原始方案，FDA駁回了Nimbus公司針對Hemopump的上市前批準申請（PMA），故無法在美國應用[10]。失敗的臨床結果也導致Hemopump被強生公司（美國）收購，在1995年又被轉賣給了美敦力公司（美國）。多次易主也沒能阻止Hemopump在商業上的失敗。到了新世紀，雖然Hemopump在歐洲仍有臨床使用記錄，但美敦力還是停止了Hemopump的生產。
雖然Hemopump并未迎來一個成功的結局，但是PVAD的發展道路卻沒有止步于此。1995年來自德國亞琛工業大學Helmholtz生物醫學工程研究所的Thorsten Sie?博士開始對Hemopump進行工程學研究。在早期研究中，Sie?博士提出，Hemopump的控制器無法提示操作者器械當前所提供的流量是一個重大的缺陷，因為PVAD最主要的功能就是為心功能不足的患者提供額外的流量支持。所以Sie?博士對Hemopump進行了系統性的體外實驗和動物實驗，尋找PVAD的流量與心動周期之間的關系[11]。研究結果發現PVAD的流量在一個心動周期內不是恒定的，它也存在一個周期性的變化，這個變化的趨勢與主動脈瓣跨瓣壓差的變化基本一致，故基于跨瓣壓差建立計算PVAD流量的算法。另外還發現在高檔位下PVAD容易發生抽吸現象（心室容積明顯縮小以致呈現心室塌陷現象），此時計算的流量將不再準確，因此PVAD系統除了需要加入流量計算功能還需要對抽吸進行識別和警報[11-12]。
除了無法提供流量的監測，Hemopump另一個技術上的缺陷在于使用了體外電機的方案。由于將驅動電機設計在體外，Hemopump需要1根1 m以上的柔性傳動軸將動力傳送至體內的軸流泵部分。柔性傳動軸的存在會使Hemopump的整個機械結構變得非常復雜。Sie?博士認為如果將驅動電機設計在軸流泵尾部，直接驅動軸流泵，并且和軸流泵一起進入心血管系統，即采用體內電機的方案，可以有效減少由于體外電機傳動結構的復雜度帶來的風險[11]。
2 PVAD繁榮之路（Impella）
基于Hemopump亟需改進的技術方案，Sie?博士團隊開始了新型PVAD的研究，產品命名為Helmholtz intravascular pump（圖3a）。該產品的最初設計階段，Sie?博士沿用了Hemopump的軸流泵結構，但創新之處在于采用體內電機并加入流量監測的功能[13]。在體內電機的設計研究中，通過對比測試選定直流無刷電機作為驅動電機，同時在溫升度測試中發現最不佳的情況下電機表面的溫升也不會超過1.5℃。體內電機在工程樣機上的成功和流量算法的建立使Sie?博士團隊認為，Helmholtz intravascular pump在技術上具可行性；早期6臺動物實驗的成功（導管泵維持了纖顫動物心臟30 min的必需血流動力學水平）[14]也讓他們認為Helmholtz intravascular pump在商業化上具有潛力。因此，Sie?博士于1997年成立了Impella Cardiotechnik AG公司，推出的第一款產品就是基于Helmholtz intravascular pump工程樣機優化而來的雙心室輔助系統（圖3b）[14]，包括用于左心室輔助的Intracardiac Pump LV 6.4和用于右心室輔助的Intracardiac Pump RV 6.4。
圖3
Helmholtz intravascular pump和雙心室輔助系統[14]
a：Helmholtz intravascular pump早期工程樣機圖，分別為使用直流無刷電機的軸流泵和使用液壓馬達的軸流泵；b：Impella Cardiotechnik AG第一款產品—雙心室輔助系統
Impella Cardiotechnik AG的第一款產品采用和Hemopump HP31一樣經胸腔升主動脈植入并進行改進提升；第二款PVAD則參考Hemopump HP14定位為外周介入的產品，但是相比HP14進一步將尺寸從14Fr縮小至12Fr。Impella Cardiotechnik AG 12Fr依然沿用了金屬的流入和流出窗加一段彈簧加強管構成主要流道的基本結構，最大的區別是用體內電機取代了體外電機[10,15]。
2001年，Impella Cardiotechnik AG的雙心室輔助系統取得了PVAD歷史上的第一個注冊證（歐洲CE認證），隨后雙心室輔助系統中的Intracardiac Pump LV 6.4更名為Impella LD與Impella 5.0，分別于2002年和2003年取得CE注冊證。從公司成立伊始到完成產品商業化，Sie?博士和Impella Cardiotechnik AG只用5年時間就取得巨大成功。在實現商業化后不久，Impella Cardiotechnik AG的成功就吸引到美國ABIOMED人工心臟公司的注意。
ABIOMED最初名為Applied Biomedical公司，由David M. Lederman博士創立于1981年，從成立之初起就致力于全人工心臟（total artificial heart，TAH）的研制。1987年ABIOMED上市，發行價為每股11美金。早期ABIOMED的研發經費主要依賴于美國國立衛生研究院（National Institutes of Health，NIH）提供的人工心臟研究資金以及其他私募機構的融資，為了支持TAH巨大的研發投入，ABIOMED推出了BVS 5000雙心室輔助系統和AB 5000體外循環支持系統用來增加產品銷售收入，并且驗證可能用在TAH中的關鍵技術。經過20年的研發，ABIOMED的第一款TAH—AbioCor，在2001年完成了首例臨床植入[16]。AbioCor作為世界上唯一一款采用無線供電的人工心臟，使ABIOMED一時聲名鵲起。然而，AbioCor由于遲遲無法商業化，以及帶來的巨大研發投入和臨床支出，使ABIOMED開始尋求新的盈利增長點。
2005年5月10日，誕生了整個心室輔助領域歷史上意義最深遠的收購案，在ABIOMED新一代掌門人Michael R. Minogue的帶領下，以160萬美金的現金和大約403萬ABIOMED普通股的價格收購了Impella Cardiotechnik AG的全部股份，并將其PVAD產品統一命名為Impella系列。然而，原有業務的核心產品AbioCor在巨大的投入之下，在2006年仍然只獲得了FDA的人道主義器械豁免（HDE）許可，這使得AbioCor每年的植入量被限制在4 000例以下，且只可應用于其他治療手段無效的絕癥患者[17]。故Minogue開始考慮放棄TAH領域：從商業角度，AbioCor在2009—2012年間沒有產生任何的實際銷售；從技術角度，彼時學術界的態度開始轉變，認為與TAH相比，心室輔助對于心力衰竭（心衰）患者可能是更優的治療選擇。且NIH也在漸漸縮減對TAH項目的資金支持。基于這些原因，Minogue做出自ABIOMED成立以來最大的戰略轉向，即放棄核心產品AbioCor，并將重心轉移至急性心衰領域和導管室應用場景，即Impella產品線。隨著重心向Impella轉移，ABIOMED原有業務中的AB 5000和BVS 5000也慢慢在縮小份額，且不再研發迭代，而Impella產品的研發投入不斷增加，產品線在不斷豐富。因此2015年后，ABIOMED只保留了Impella系列產品的銷售。
事實驗證Minogue決策正確。在ABIOMED戰略轉向后，營業額從2012年的1.2億美金增長至2022年的10.3億美金[18]，10年間幾乎每年都保持10%～30%的增長率。截至2022年底，Impella系列產品已經成為全球銷量最高的心室輔助產品，有超過25萬患者接受過Impella系列產品的治療。Impella的巨大成功使ABIOMED的股價超過了300美金，大約是其35前年發行價的30倍。
除了商業戰略的決策，ABIOMED在Impella研發和臨床上的技術性戰略規劃也是其巨大成功的關鍵因素。自2005年收購Impella Cardiotechnik AG以來，Impella系列產品從最初的3款（Impella LD、Impella 5.0、Impella 2.5）擴展至如今的10款（圖4）[19]。
圖4
ABIOMED的Impella系列產品線
從技術性戰略的角度來看，ABIOMED堅持兩套技術創新思路：微型化和長期化，即以最核心的產品Impella CP為中心，向導管尺寸進一步縮小和支持時間進一步延長為方向進行技術迭代。Impella CP尺寸為14Fr，峰值流量可以達到4 L/min 左右，4 d的支持時間雖可以覆蓋大部分的心臟急危重癥治療，但是進一步微型化可以滿足更多不同心血管狀態患者的使用需求。ABIOMED通過研制可擴張鞘將Impella 2.5的介入尺寸縮小至9Fr。同時體外電機的研發也未停止，在2014年通過收購ECP Entwicklungsgesellschaft mbH，將其研制的可折疊導管泵并入Impella系列并命名為Impella ECP，該產品成為全球最小的介入式心臟導管泵，直徑僅有9Fr，進入主動脈內可擴張，可提供的峰值流量>5 L/min，于2020年完成了首兩例植入；2021年FDA授予Impella ECP “突破性設備”稱號，并于2022年批準開展關鍵性研究（Impella ECP Pivotal Trial）[20]。在長期化方面，2015年推出的Impella 5.5將整個系列的支持時間大幅度延長，超過30 d的支持時間（Impella 5.5最長臨床使用記錄為83 d）將PVAD技術覆蓋到以心臟移植前的過渡支持（bridge-to-transplant，BTT）為代表的慢性心衰領域，于2019年通過FDA批準，進一步擴大了產品的適應證[21-22]。隨后推出的Impella BTR則徹底將目標瞄準了慢性心衰領域和植入式左心室輔助裝置的市場，實現過渡到心臟功能恢復，可提供長達1年的血流動力學支持，已于2022年完成了FDA批準的早期可行性試驗的全球首例患者植入[23]。Impella BTR的推出代表著Sie?博士最終實現了他創立Impella Cardiotechnik AG之初的愿景，即通過對Hemopump的改進實現將PVAD技術用于長期循環支持輔助系統。ABIOMED通過將近20年的技術布局和戰略規劃，使Impella成為了世界上覆蓋患者群體最廣、覆蓋治療場景最多的心室輔助系列產品。
從臨床應用角度，ABIOMED也在持續推動Impella的臨床研究，包括新產品的注冊研究和既有產品的拓展研究，旨在進一步提高對既有市場的滲透率。其中最主要的應用是針對高危經皮冠狀動脈介入治療（high-risk percutaneous coronary intervention，HRPCI）術中保護和心源性休克救治。以Impella在HRPCI中應用的研究證據為例，歐洲注冊登記研究（Europella Registry）[24]入組144例患者，術后30 d死亡率、卒中及血管并發癥發生率分別為5.5%、0.7%和4%。FDA批準的PROTECT系列前瞻性臨床研究中，PROTECT Ⅰ單組可行性研究[25]入選20例HRPCI患者，30 d主要不良心臟事件發生率為20%，未發生主動脈瓣損傷、心臟穿孔和下肢缺血。PROTECT Ⅱ 隨機對照研究[26]在452例患者中對比Impella 2.5和IABP的安全性和有效性，30 d主要不良事件發生率分別為35.1% 和40.1%；90 d結果（40.6% vs. 49.3%）顯示Impella 2.5明顯優于IABP。美國注冊登記研究（USpella Registry）[27]入組637例患者，比較“真實世界”患者和PROTECTⅡ研究中Impella組的差異，得到了相似的研究結果，且院內死亡率有降低的趨勢（2.7% vs. 4.6%）；分析USpella Registry中127例無保護左主干患者，院內及30 d死亡率分別為1.4%和2.1%[28]。以上研究結果證明Impella 2.5用于HRPCI術中保護安全有效，FDA于2015年批準其用于擇期或緊急HRPCI術中的血流動力學支持。
隨著技術的更迭和經驗積累，以Impella CP為主要手術器械的PROTECTⅢ研究[29]將入組患者中滿足PROTECTⅡ入排標準的病例（PROTECTⅢ組）與原PROTECTⅡ研究的病例（PROTECTⅡ組）相比，雖然年齡更大且冠狀動脈疾病解剖更復雜，但結果不僅提高了血運重建的完整性，且院內出血（1.8% vs. 9.3%）、手術低血壓（2.2% vs. 10.1%）、心肺復蘇或室性心律失常（1.6% vs. 6.9%）發生率明顯降低，90 d主要不良事件發生率降低（10.4% vs. 6.9%）。有關Impella腎保護研究[30]還發現Impella可以預防HRPCI患者術后急性腎損傷，Impella組急性腎損傷發生率（5.2% vs. 27.8%）和HRPCI術后透析率（0.9% vs. 6.1%）明顯低于非Impella組，并可縮短住院時間。探索HRPCI患者術后射血分數提高的研究（RESTORE EF Study）[31]顯示90 d左室射血分數相較基線顯著升高（35%±15% vs. 45%±14%）。新的研究結果驗證了Impella可以更有效地降低不良事件發生率，并顯著提高射血分數，對于患者的預后有顯著的積極效果。目前PROTECT系列已經進入第4階段（PROTECTⅣ），該研究旨在提供最高水平的科學臨床證據（美國心臟協會指南Ⅰ類推薦），以進一步證明Impella可改善HRPCI患者預后[32]。 ABIOMED通過20多年持續的臨床研究投入，希望將Impella打造為HRPCI術中保護的必需手段，且在臨床研究中也證明了Impella的臨床價值，從而進一步推動Impella在市場的滲透率及在HRPCI中的使用率。
Impella還可以改善心源性休克患者的血流動力學，其中Impella 2.5、Impella CP、Impella 5.0、Impella LP在2016年被FDA批準可用于治療正在進展的心源性休克，如AMI后48 h內或心臟術后的心源性休克；2018年適應證拓展至心肌病、心肌炎所致的心源性休克。相應的研究證據如ISAR-SHOCK研究[33]是第一個評估Impella治療AMI心源性休克患者可行性的隨機對照研究，與IABP組（13例）比較，Impella組（12例）術后30 min CI增加更顯著，但兩組30 d總死亡率均為46%。FDA批準的RECOVER Ⅰ單臂可行性研究[34]入組16例心臟外科手術后出現心源性休克或低心排血量綜合征的患者，Impella 5.0/LD輔助后血流動力學指標即刻提升，出院前93%患者恢復原有心臟功能，且術后30 d、3個月和1年生存率分別為94%、81%和75%，證明Impella進行術后過渡治療安全可行。USpella Registry研究[35]結果證明AMI心源性休克患者行經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）前植入Impella比術后植入的院內生存率更高（40.7% vs. 65.1%），但術后兩組患者的血流動力學均有明顯改善。經導管心室輔助（cVAD）國際注冊研究[36]也發現，早期應用Impella是生存率提高的獨立相關因素。IMPRESS研究[37]和ISAR-SHOCK Ⅱ研究[38]結果雖未得出Impella與IABP的差異，但隨后的心源性休克研究[39]入組171例AMI心源性休克患者，推薦早期放置Impella，30 d生存率可達72%。INOVA-SHOCK 回顧性研究[40]入組204例患者，證明適當使用循環輔助可提高心源性休克患者的生存率，其中2018年的30 d生存率提高至76.6%。Impella正在進行的大型臨床試驗如DanGer Shock研究[41-42]已入組360例患者，將是首個針對Impella能否改善AMI心源性休克患者存活率的充分隨機對照試驗；RECOVER Ⅳ研究目的是評估AMI心源性休克患者PCI前使用Impella是否優于不使用[43]；STEMI-DTU研究[44]將適應證拓展至ST段抬高型心肌梗死患者，評估PCI術前使用Impella是否可縮小梗死面積并改善預后。這些隨機對照研究結果或能更合理地指導Impella的臨床使用。
基于充分的臨床研究結果，目前為止已有眾多國內外指南和專家共識對Impella治療HRPCI或心源性休克患者制定了相關的推薦意見，如《2015 SCAI/ACC/HFSA/STS心血管病治療中使用經皮機械循環輔助裝置的專家共識》[45]建議復雜的PCI術或嚴重左心功能不全患者可以根據具體情況使用左心室輔助裝置；《中國經皮冠狀動脈介入治療指南（2016）》[46]建議有條件時可選用左心室輔助裝置，可降低高危復雜患者PCI死亡率；《急性心肌梗死合并心源性休克的介入治療：AHA科學聲明》[47]認為心衰嚴重的患者可選擇Impella等機械循環輔助裝置；《經皮機械循環輔助在復雜心血管疾病介入治療應用中國專家共識》[48]推薦循環輔助適用于術前合并嚴重心血管并發癥、復雜高危冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）患者、術中發生嚴重病情變化或并發癥等情況。研發和臨床上的戰略性布局都是Impella能成為目前最成功的心室輔助產品的重要原因。隨著ABIOMED和Impella的快速發展，PVAD在最近10年也真正迎來了“崛起”和“繁榮”，更多的企業和產品加入賽道（圖5）。強生集團在經歷Hemopump的失敗后仍在2022年以高達166億美金收購ABIOMED，也足以預見Impella和PVAD賽道的巨大發展潛力和臨床價值。
圖5
PVAD國際市場的發展歷史
PVAD：介入式心室輔助裝置；FDA：美國食品藥品監督管理局
3 小結與展望
PVAD從技術路線上主要被分為了體內驅動電機和體外驅動電機。以Impella系列為代表的大多數PVAD都采用體內電機的技術路線，但以Impella ECP、Heartmate PHP（雅培，美國）、Magenta Elevate（Magenta Medical公司，以色列）為代表的PVAD仍然采用了體外驅動電機，這是由于體外電機可以將泵頭設計成可折疊膨脹結構，從而同時滿足小尺寸介入和高流量支持的要求。其中Heartmate PHP雖于2013年獲CE認證，成為世界上第二款上市銷售的PVAD產品，但其在FDA注冊臨床試驗中發生了8起泵停故障，且直接導致1例患者死亡，雅培宣布終止該項目，并召回市場上的所有產品。故和Hemopump一樣，世界上第三款進入臨床的PVAD產品也宣布夭折。Hemopump和Heartmate PHP臨床試驗的失敗及Impella ECP超長的研發周期表明體外驅動電機可能存在著更高的臨床風險和更高的技術障礙率。
我國復雜冠心病、AMI心源性休克、慢性心衰急性失代償等心血管急危重癥病例數量龐大且呈增加趨勢，未來對循環輔助的潛在需求量將持續增長。但目前Impella在我國的產品滲透率不高，且高昂的價格也讓患者望而卻步，我國亟需擁有自主研發的PVAD。如同30年前Sie?博士對Hemopump的改進一樣，國內醫療企業也努力在Impella的基礎上進一步提高PVAD的產品性能、豐富產品功能，運用國產化降低價格，使其能夠惠及更多患者群體，為患者提供更好的治療手段、預后與生活質量。任何一個領域的科技發展始終是不斷攀登， Hemopump開創了PVAD，Impella改變了PVAD，期待國內自主研發的器械可以將PVAD引領到一個更高的高度。
利益沖突：無。
作者貢獻：尚小珂、楊云驄、游輝輝負責撰寫初稿；楊夏燕、孫明、吳春林、張雄、王美瑩、王雪麗、陳松、張長東、柳梅負責檢索文獻并核對其準確性；董念國提出研究設想。
