版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國胸心血管外科臨床雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
肺癌是全球范圍內一種常見且極其嚴重的惡性腫瘤疾病，其死亡率排名第1，發病率排名第2[1]。據2020 年全球癌癥統計數據[2]顯示，同年在中國約有82.0萬例新發病例，因肺癌死亡人數約71.5萬例，肺癌的發病率和死亡率均居于首位，嚴重威脅居民生命健康安全。其中，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是最常見的病理類型，占新發病例的85%[3]。NSCLC的發病較為隱匿且癥狀不典型，除咳嗽外，大多數患者在早期沒有其他癥狀[4]，這導致確診時至少1/3的患者已發展至局部晚期[5]。手術切除依然是早期NSCLC的最佳選擇，然而對于局部晚期患者來說，手術治療效果不佳[6]。已有研究[7-9]證實，對于局部晚期NSCLC患者放化療聯合使用可以明顯提高患者生存率，臨床效果也優于單獨放療或化療。聯合治療主要有兩種模式：同步放化療，即放療初期同時應用化療；序貫放化療，即化療周期結束后開始放療[10]。針對聯合治療的療效，日本的一項Ⅲ期研究[11]報道了同步療法較序貫療法有更高的緩解率和5年生存率，以及更長的中位生存期。此外，中國臨床腫瘤學會（CSCO）分別將同步放化療和序貫放化療作為不可手術的Ⅲ期NSCLC患者的Ⅰ級和Ⅱ級推薦。同步放化療和序貫放化療是局部晚期NSCLC較為常見的治療方案，由于患者的個體差異對聯合治療的毒副作用耐受不同，二者在治療效果和安全性方面存在一定的分歧。雖然同步放化療療效優于序貫療法，但會增加治療毒性，主要體現在骨髓抑制和放射性食管炎等[12]。意大利的一項調查報告[13]顯示，有50%的患者因為不能接受同步放化療帶來的風險，最終選擇序貫放化療。即使序貫放化療對腫瘤的控制有一定積極作用，毒副作用較輕，但遠期效果并不理想，5年生存率較單純放療僅提高了2%[14]。因此，本文對同步放化療與序貫放化療治療局部晚期NSCLC的療效及安全性進行Meta分析，現報道如下。
1 資料與方法
1.1 文獻納入和排除標準
納入標準：（1）研究對象：為病理或細胞學證實的NSCLC，且分期確認為Ⅲ期的不可手術患者；（2）干預措施：試驗組行同步放化療，對照組行序貫放化療，無論何種化療方案及放療儀器均納入；（3）文獻類型：隨機對照研究；（4）觀察指標：包括總有效率（完全緩解+部分緩解）、生存率和不良反應發生率。
排除標準：（1）重復發表的文章；（2）綜述、Meta分析、案例報道、會議報道和經驗總結等；（3）研究對象為非Ⅲ期不可手術NSCLC患者；（4）干預措施包含誘導化療或鞏固化療。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Web of Science、中國知網及萬方數據庫，檢索時限為各數據庫建庫至 2023 年 10月15日。采用主題詞加自由詞相結合的方式檢索，中文主要檢索詞：非小細胞肺癌、同步、序貫。英文主要檢索詞：Non small Cell Lung Cancer、Carcinoma、Non Small Cell Lung、Lung Carcinoma, Non-Small-Cell、Chemoradiotherapy、Radiochemotherapy、Concurrent Chemoradiotherapy。以PubMed為例，檢索式主要為：((Non small Cell Lung Cancer)OR(Carcinoma, Non Small Cell Lung)OR(Lung Carcinoma,Non-Small-Cell ))AND((Chemoradiotherapy)OR(Radiochemotherapy)OR(Concurrent Chemoradiotherapy))。
1.3 文獻篩選與數據提取
共兩名研究人員單獨閱讀文獻題目及摘要后進行初步篩選，隨后對符合要求的文獻進行全文閱讀復篩，若納入文獻存在分歧，則通過討論決定是否納入。文獻數據提取包括：作者信息、患者情況（年齡、性別、樣本量、組織類型、分期）、治療方案（化療方案及周期、放療方案）、觀察指標（總有效率、生存率、不良反應率）。
1.4 文獻質量評價
對納入的隨機對照研究使用Cochrane的偏倚風險評估量表進行質量評價，評價內容包括隨機分配方法、分配隱藏、盲法（受試者和干預者以及結果評估者）、結果偏倚、選擇偏倚、其他偏倚來源。
1.5 統計學分析
所有提取數據使用Review Manager 5.3進行Meta分析，使用Q統計量檢驗法進行各研究間異質性檢驗，若P≥0.1且I2＜50%，各研究間異質性不明顯，采用固定效應模型合并分析。反之，則采用隨機效應模型合并分析。選擇比值比（odds ratio，OR）作為效應量。對納入10項研究以上的結局指標采用Review Manager 5.3繪制漏斗圖，進行發表偏倚分析。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
通過數據庫初步檢索共得到文獻1319篇，剔除重復文獻306篇，閱讀題目及摘要后排除文獻853篇。對剩下160篇文獻進行全文閱讀復篩，排除患者和干預措施不符合納入標準文獻84篇，類型為非隨機對照試驗文獻27篇，觀察指標無法提取文獻35篇，最終有14篇文獻[15-28]納入研究。文獻篩選流程見圖1。
圖1
文獻篩選流程圖
*包括：PubMed（
2.2 納入文獻基本情況
本研究共納入14篇中文文獻[15-28]，全部為隨機對照試驗，共1048例患者，其中同步放化療組528例，序貫放化療組520例，兩組患者一般資料差異均無統計學意義，組間均衡可比（P>0.05）；見表1。
表1
納入研究的基本資料（例）
2.3 偏倚風險評估
對納入分析的14篇文獻使用Cochrane偏倚風險評價工具進行質量評價，其偏倚風險基本特征見圖2。
2.4 Meta分析結果
雖然在納入研究的基本資料中提到了TNM分期，但是在原始研究中TNM分期對研究結果的影響差異較小，所以并未進行亞組分析。因為納入的14篇文獻化療周期不同，我們考慮不同周期的化療其療效和安全性可能存在差異，所以將其分為化療2個周期和3～4個周期兩個亞組。
2.4.1 總有效率
納入分析的14篇文獻[15-28]均報道了總有效率，在化療為2個周期的研究中，經異質性檢驗（I2=0%，P=0.700）選用固定效應模型。其結果顯示，同步放化療治療局部晚期NSCLC的總有效率優于序貫放化療，差異有統計學意義［OR=2.42，95%CI（1.67，3.49），P＜0.001］。化療3～4個周期的研究中，經異質性檢驗（I2=35%，P=0.180）選用固定效應模型。其結果顯示，同步放化療治療局部晚期NSCLC的總有效率同樣也優于序貫放化療，差異有統計學意義［OR=2.36，95%CI（1.61，3.46），P＜0.001］。兩亞組合并分析結果顯示：同步放化療的總有效率優于序貫放化療，差異有統計學意義［OR=2.39，95%CI（1.83，3.11），P＜0.001］；見表2。
表2
同步與序貫放化療治療NSCLC有效率的Meta分析結果（例）
2.4.2 1年生存率
納入分析的14篇文獻[15-28]均報道了1年生存率，在化療為2個周期的研究中，經異質性檢驗（I2=0%，P=0.930）選用隨機效應模型。其結果顯示，同步放化療治療局部晚期NSCLC的1年生存率高于序貫放化療，差異有統計學意義［OR=1.60，95%CI（1.13，2.27），P=0.008］。化療3～4個周期的研究中，經異質性檢驗（I2=50%，P=0.080）選用隨機效應模型。其結果顯示，同步放化療治療局部晚期NSCLC的1年生存率同樣也高于序貫放化療，差異有統計學意義［OR=2.13，95%CI（1.24，3.66），P=0.006］。兩亞組合并分析結果顯示：同步放化療的1年生存率優于序貫放化療，差異有統計學意義［OR=1.81，95%CI（1.39，2.35），P＜0.001］；見表2。
2.4.3 2年生存率
納入分析的9篇文獻[15,18-19,21-23,25-27]報道了2年生存率，在化療為2個周期的研究中，經異質性檢驗（I2=0%，P=0.460）選用固定效應模型。其結果顯示，同步放化療治療局部晚期NSCLC的2年生存率高于序貫放化療，差異有統計學意義［OR=1.95，95%CI（1.20，3.16），P=0.007］。化療3～4個周期的研究中，經異質性檢驗（I2=0%，P=0.570）選用固定效應模型。其結果顯示，同步放化療治療局部晚期NSCLC的2年生存率同樣也高于序貫放化療，差異有統計學意義［OR=1.60，95%CI（1.03，2.48），P=0.030］。兩亞組合并分析結果顯示：同步放化療的2年生存率優于序貫放化療，差異有統計學意義［OR=1.75，95%CI（1.27，2.42），P＜0.001］；見表2。
2.4.4 3年生存率
納入分析的8篇文獻[16,18-19,21-23,25,27]報道了3年生存率，在化療為2個周期的研究中，經異質性檢驗（I2=0%，P=0.430）選用固定效應模型。其結果顯示，同步放化療治療局部晚期NSCLC的3年生存率高于序貫放化療，差異有統計學意義［OR=2.13，95%CI（1.21，3.76），P=0.009］。化療3～4個周期的研究中，經異質性檢驗（I2=0%，P=0.920）選用固定效應模型。其結果顯示，同步放化療治療局部晚期NSCLC的3年生存率同樣也高于序貫放化療，差異有統計學意義［OR=2.71，95%CI（1.29，5.72），P=0.009］。兩亞組合并分析結果顯示：同步放化療的3年生存率優于序貫放化療，差異有統計學意義［OR=2.33，95%CI（1.49，3.66），P＜0.001］；見表2。
2.4.5 安全性
選取常見的不良反應：白細胞減少、放射性食管炎、放射性肺炎以評估同步放化療與序貫放化療治療NSCLC的安全性。結果顯示，與序貫放化療相比，同步放化療治療局部晚期NSCLC會增加白細胞減少和放射性肺炎的發生率，但差異無統計學意義（P＞0.05），僅放射性食管炎發生率差異有統計學意義（P＜0.05）；見表3。
表3
同步與序貫放化療治療NSCLC主要不良反應的Meta分析結果
2.5 敏感性分析
依次對所有觀察指標進行逐一排除納入研究后再進行合并分析，結果無顯著變化，說明本研究結論可靠。
2.6 發表偏倚
對納入研究數量較多的結局指標總有效率和1年生存率繪制漏斗圖，結果顯示各研究均勻分布在漏斗圖兩側，說明發表偏倚較小；見圖3。
圖3
發表偏倚分析
a：近期療效的漏斗圖；b：1年生存率的漏斗圖
3 討論
對于不可手術切除的局部晚期NSCLC患者，同步放化療是標準的治療方案[29]。既往研究[30]結果顯示，與序貫放化療相比，同步放化療可以改善局部晚期 NSCLC 患者的總生存期，顯著降低 16% 的死亡率，能給患者帶來生存獲益；安全性方面兩組放射性肺炎的發生差異無統計學意義，同步組僅增加放射性食管炎的毒副作用，但這在臨床上是可以控制的，這與本研究的結果一致。一項大型Ⅲ期試驗[31]結果顯示，同步治療組的中位生存期為17.0個月，緩解率達70%，較相同化療方案的序貫組能更好地控制病情和延長患者的壽命，但增加了非血液學毒性反應發生率，尤其是放射性食管炎的發生率，與本研究結果一致，這進一步證實了同步放化療的有效性和增加不良反應的趨勢。與序貫放化療相比，同步放化療在總生存期方面表現更出色，但也會使嚴重急性食管毒性的風險從5%上升至14%[32]。對于接受胸部放療的常見并發癥，Chang等[33]發現，口服谷氨酰胺可以顯著減少并延緩放射性食管炎的發生，與對照組53.3%的發生率相比，口服谷氨酰胺組的2～3級放射性食管炎發生率僅為6.7%。因此，谷氨酰胺可以作為減輕放射性食管炎毒性的一種保護劑，在接受胸部放療的同時作為輔助治療，使患者的治療效果更好。
由于不同患者的化療方案選擇不同，在療效和毒性方面會有所偏差，因此國內外部分學者對同步放化療中化療方案的最佳選擇做了研究。國內任維維等[34]根據干預措施不同分成多西紫杉醇和紫杉醇兩個亞組，結果顯示，紫杉醇類聯合順鉑同步放療的有效率優于序貫放化療，紫杉醇加順鉑的化療方案同步放療可以提高局部晚期患者的生存率，在安全性方面此方案也有一定的優勢。此外，一項納入18種化療方案的研究[35]顯示，培美曲塞+順鉑、紫杉醇+卡鉑在治療局部晚期NSCLC中有較高的療效和更低的血液毒性，這可為患者選擇適合個體化的治療策略。雖然本研究發現，同步組除放射性食管炎外的其他毒副作用發生率與序貫組相似，但也有學者[36-37]認為同時接受紫杉烷類化療可以使放射性肺炎的發生率達62.7%，特別是接受紫杉醇+卡鉑治療的患者有增加風險的趨勢，這在61～70歲的老年人中更為顯著。除了年齡和化療藥物外，劑量學參數以及腫瘤的位置也是誘發患者不良反應的危險因素[36]。既往關于這兩種聯合治療方法的系統評價，在近期療效和生存率方面都與本研究得到相類似的結論，僅治療所帶來的不良反應有所差異。其中，任維維等[34]的研究顯示，同步組的放射性肺炎發生率較高，我們考慮本研究未能得到此結論可能是因為納入研究的化療方案不同，任維維等[34]的研究所納入的化療方案均為紫杉醇或多西紫杉醇聯合順鉑，而本文納入的研究中僅5篇研究的化療方案是紫杉醇或多西紫杉醇聯合順鉑，所以綜合分析本研究放射性肺炎的發生率并不高。岳清[38]和王毓洲等[39]的系統評價結果顯示，同步放化療較序貫放化療有更高的血液毒性，差異有統計學意義。原因可能是兩項系統評價所納入的研究大部分包含了治療前的誘導化療或治療后的鞏固化療，使得化療周期延長，從而導致化療藥物的細胞毒性增強。
本研究結果顯示，針對局部晚期NSCLC患者，同步放化療較序貫放化療可以改善近期療效，提高1、2、3年生存率。聯合治療在局部晚期NSCLC中的優勢，可能是因為化療與放療之間的協同作用，主要體現在：（1）化療藥物可以提高腫瘤細胞對放療的敏感性，同樣放療也可以提高化療藥物的細胞毒性；（2）使用放療控制局部病灶的同時，化療也能夠消滅微小轉移灶，對病情進展有很好的控制；（3）放化療同時應用避免了單放療后，腫瘤細胞因體積縮小血液供應得到改善而加速增殖。因此，同步放化療這種綜合治療方式，不僅可在局部對病灶進行精確打擊，還能在全身范圍內有效治療疾病。
在安全性方面，同步放化療的白細胞減少和放射性肺炎的不良反應發生率與序貫放化療基本相同，但增加了放射性食管炎的不良反應發生率。由于聯合使用的敏感性和細胞毒性增強，導致同步放化療較序貫放化療有增加毒副作用的趨勢。其中有13項研究[15,17-28]提及針對同步放化療帶來的毒副作用，經對癥治療后所有患者均可耐受并完成治療。治療所帶來的收益遠大于毒副作用的危害，因此要根據患者的具體情況，制定個體化的治療方案，對治療帶來的毒副作用要早期積極處理，避免患者不能耐受從而中斷治療。
本研究的局限性在于：（1）按照納入排除標準，所有原始數據均來自中國，缺少國外高質量研究；（2）文獻質量偏低，僅5篇文獻[15-16,20-21,25]描述了隨機分配方案，所有納入文獻均未描述分配隱藏和盲法；（3）納入研究的放化療方案不一致，可能會對結果造成一定的影響；（4）本研究納入的樣本量較少，仍需大樣本、高質量、多中心的隨機對照試驗來進一步證實。
綜上所述，局部晚期NSCLC患者接受同步放化療可以獲得更好的治療效果，雖然在治療過程中可能會出現一定的毒副作用，但經過積極處理，毒副作用都可以耐受。
利益沖突：無。
作者貢獻：楊凱負責論文設計、實施研究、數據處理與分析、論文撰寫與修改；竇麗負責數據處理與分析、論文修改；曹煒、金大成負責論文審閱和修改；王淇負責數據整理與分析；茍云久負責論文設計。
肺癌是全球范圍內一種常見且極其嚴重的惡性腫瘤疾病，其死亡率排名第1，發病率排名第2[1]。據2020 年全球癌癥統計數據[2]顯示，同年在中國約有82.0萬例新發病例，因肺癌死亡人數約71.5萬例，肺癌的發病率和死亡率均居于首位，嚴重威脅居民生命健康安全。其中，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是最常見的病理類型，占新發病例的85%[3]。NSCLC的發病較為隱匿且癥狀不典型，除咳嗽外，大多數患者在早期沒有其他癥狀[4]，這導致確診時至少1/3的患者已發展至局部晚期[5]。手術切除依然是早期NSCLC的最佳選擇，然而對于局部晚期患者來說，手術治療效果不佳[6]。已有研究[7-9]證實，對于局部晚期NSCLC患者放化療聯合使用可以明顯提高患者生存率，臨床效果也優于單獨放療或化療。聯合治療主要有兩種模式：同步放化療，即放療初期同時應用化療；序貫放化療，即化療周期結束后開始放療[10]。針對聯合治療的療效，日本的一項Ⅲ期研究[11]報道了同步療法較序貫療法有更高的緩解率和5年生存率，以及更長的中位生存期。此外，中國臨床腫瘤學會（CSCO）分別將同步放化療和序貫放化療作為不可手術的Ⅲ期NSCLC患者的Ⅰ級和Ⅱ級推薦。同步放化療和序貫放化療是局部晚期NSCLC較為常見的治療方案，由于患者的個體差異對聯合治療的毒副作用耐受不同，二者在治療效果和安全性方面存在一定的分歧。雖然同步放化療療效優于序貫療法，但會增加治療毒性，主要體現在骨髓抑制和放射性食管炎等[12]。意大利的一項調查報告[13]顯示，有50%的患者因為不能接受同步放化療帶來的風險，最終選擇序貫放化療。即使序貫放化療對腫瘤的控制有一定積極作用，毒副作用較輕，但遠期效果并不理想，5年生存率較單純放療僅提高了2%[14]。因此，本文對同步放化療與序貫放化療治療局部晚期NSCLC的療效及安全性進行Meta分析，現報道如下。
1 資料與方法
1.1 文獻納入和排除標準
納入標準：（1）研究對象：為病理或細胞學證實的NSCLC，且分期確認為Ⅲ期的不可手術患者；（2）干預措施：試驗組行同步放化療，對照組行序貫放化療，無論何種化療方案及放療儀器均納入；（3）文獻類型：隨機對照研究；（4）觀察指標：包括總有效率（完全緩解+部分緩解）、生存率和不良反應發生率。
排除標準：（1）重復發表的文章；（2）綜述、Meta分析、案例報道、會議報道和經驗總結等；（3）研究對象為非Ⅲ期不可手術NSCLC患者；（4）干預措施包含誘導化療或鞏固化療。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Web of Science、中國知網及萬方數據庫，檢索時限為各數據庫建庫至 2023 年 10月15日。采用主題詞加自由詞相結合的方式檢索，中文主要檢索詞：非小細胞肺癌、同步、序貫。英文主要檢索詞：Non small Cell Lung Cancer、Carcinoma、Non Small Cell Lung、Lung Carcinoma, Non-Small-Cell、Chemoradiotherapy、Radiochemotherapy、Concurrent Chemoradiotherapy。以PubMed為例，檢索式主要為：((Non small Cell Lung Cancer)OR(Carcinoma, Non Small Cell Lung)OR(Lung Carcinoma,Non-Small-Cell ))AND((Chemoradiotherapy)OR(Radiochemotherapy)OR(Concurrent Chemoradiotherapy))。
1.3 文獻篩選與數據提取
共兩名研究人員單獨閱讀文獻題目及摘要后進行初步篩選，隨后對符合要求的文獻進行全文閱讀復篩，若納入文獻存在分歧，則通過討論決定是否納入。文獻數據提取包括：作者信息、患者情況（年齡、性別、樣本量、組織類型、分期）、治療方案（化療方案及周期、放療方案）、觀察指標（總有效率、生存率、不良反應率）。
1.4 文獻質量評價
對納入的隨機對照研究使用Cochrane的偏倚風險評估量表進行質量評價，評價內容包括隨機分配方法、分配隱藏、盲法（受試者和干預者以及結果評估者）、結果偏倚、選擇偏倚、其他偏倚來源。
1.5 統計學分析
所有提取數據使用Review Manager 5.3進行Meta分析，使用Q統計量檢驗法進行各研究間異質性檢驗，若P≥0.1且I2＜50%，各研究間異質性不明顯，采用固定效應模型合并分析。反之，則采用隨機效應模型合并分析。選擇比值比（odds ratio，OR）作為效應量。對納入10項研究以上的結局指標采用Review Manager 5.3繪制漏斗圖，進行發表偏倚分析。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
通過數據庫初步檢索共得到文獻1319篇，剔除重復文獻306篇，閱讀題目及摘要后排除文獻853篇。對剩下160篇文獻進行全文閱讀復篩，排除患者和干預措施不符合納入標準文獻84篇，類型為非隨機對照試驗文獻27篇，觀察指標無法提取文獻35篇，最終有14篇文獻[15-28]納入研究。文獻篩選流程見圖1。
圖1
文獻篩選流程圖
*包括：PubMed（
2.2 納入文獻基本情況
本研究共納入14篇中文文獻[15-28]，全部為隨機對照試驗，共1048例患者，其中同步放化療組528例，序貫放化療組520例，兩組患者一般資料差異均無統計學意義，組間均衡可比（P>0.05）；見表1。
表1
納入研究的基本資料（例）
2.3 偏倚風險評估
對納入分析的14篇文獻使用Cochrane偏倚風險評價工具進行質量評價，其偏倚風險基本特征見圖2。
2.4 Meta分析結果
雖然在納入研究的基本資料中提到了TNM分期，但是在原始研究中TNM分期對研究結果的影響差異較小，所以并未進行亞組分析。因為納入的14篇文獻化療周期不同，我們考慮不同周期的化療其療效和安全性可能存在差異，所以將其分為化療2個周期和3～4個周期兩個亞組。
2.4.1 總有效率
納入分析的14篇文獻[15-28]均報道了總有效率，在化療為2個周期的研究中，經異質性檢驗（I2=0%，P=0.700）選用固定效應模型。其結果顯示，同步放化療治療局部晚期NSCLC的總有效率優于序貫放化療，差異有統計學意義［OR=2.42，95%CI（1.67，3.49），P＜0.001］。化療3～4個周期的研究中，經異質性檢驗（I2=35%，P=0.180）選用固定效應模型。其結果顯示，同步放化療治療局部晚期NSCLC的總有效率同樣也優于序貫放化療，差異有統計學意義［OR=2.36，95%CI（1.61，3.46），P＜0.001］。兩亞組合并分析結果顯示：同步放化療的總有效率優于序貫放化療，差異有統計學意義［OR=2.39，95%CI（1.83，3.11），P＜0.001］；見表2。
表2
同步與序貫放化療治療NSCLC有效率的Meta分析結果（例）
2.4.2 1年生存率
納入分析的14篇文獻[15-28]均報道了1年生存率，在化療為2個周期的研究中，經異質性檢驗（I2=0%，P=0.930）選用隨機效應模型。其結果顯示，同步放化療治療局部晚期NSCLC的1年生存率高于序貫放化療，差異有統計學意義［OR=1.60，95%CI（1.13，2.27），P=0.008］。化療3～4個周期的研究中，經異質性檢驗（I2=50%，P=0.080）選用隨機效應模型。其結果顯示，同步放化療治療局部晚期NSCLC的1年生存率同樣也高于序貫放化療，差異有統計學意義［OR=2.13，95%CI（1.24，3.66），P=0.006］。兩亞組合并分析結果顯示：同步放化療的1年生存率優于序貫放化療，差異有統計學意義［OR=1.81，95%CI（1.39，2.35），P＜0.001］；見表2。
2.4.3 2年生存率
納入分析的9篇文獻[15,18-19,21-23,25-27]報道了2年生存率，在化療為2個周期的研究中，經異質性檢驗（I2=0%，P=0.460）選用固定效應模型。其結果顯示，同步放化療治療局部晚期NSCLC的2年生存率高于序貫放化療，差異有統計學意義［OR=1.95，95%CI（1.20，3.16），P=0.007］。化療3～4個周期的研究中，經異質性檢驗（I2=0%，P=0.570）選用固定效應模型。其結果顯示，同步放化療治療局部晚期NSCLC的2年生存率同樣也高于序貫放化療，差異有統計學意義［OR=1.60，95%CI（1.03，2.48），P=0.030］。兩亞組合并分析結果顯示：同步放化療的2年生存率優于序貫放化療，差異有統計學意義［OR=1.75，95%CI（1.27，2.42），P＜0.001］；見表2。
2.4.4 3年生存率
納入分析的8篇文獻[16,18-19,21-23,25,27]報道了3年生存率，在化療為2個周期的研究中，經異質性檢驗（I2=0%，P=0.430）選用固定效應模型。其結果顯示，同步放化療治療局部晚期NSCLC的3年生存率高于序貫放化療，差異有統計學意義［OR=2.13，95%CI（1.21，3.76），P=0.009］。化療3～4個周期的研究中，經異質性檢驗（I2=0%，P=0.920）選用固定效應模型。其結果顯示，同步放化療治療局部晚期NSCLC的3年生存率同樣也高于序貫放化療，差異有統計學意義［OR=2.71，95%CI（1.29，5.72），P=0.009］。兩亞組合并分析結果顯示：同步放化療的3年生存率優于序貫放化療，差異有統計學意義［OR=2.33，95%CI（1.49，3.66），P＜0.001］；見表2。
2.4.5 安全性
選取常見的不良反應：白細胞減少、放射性食管炎、放射性肺炎以評估同步放化療與序貫放化療治療NSCLC的安全性。結果顯示，與序貫放化療相比，同步放化療治療局部晚期NSCLC會增加白細胞減少和放射性肺炎的發生率，但差異無統計學意義（P＞0.05），僅放射性食管炎發生率差異有統計學意義（P＜0.05）；見表3。
表3
同步與序貫放化療治療NSCLC主要不良反應的Meta分析結果
2.5 敏感性分析
依次對所有觀察指標進行逐一排除納入研究后再進行合并分析，結果無顯著變化，說明本研究結論可靠。
2.6 發表偏倚
對納入研究數量較多的結局指標總有效率和1年生存率繪制漏斗圖，結果顯示各研究均勻分布在漏斗圖兩側，說明發表偏倚較小；見圖3。
圖3
發表偏倚分析
a：近期療效的漏斗圖；b：1年生存率的漏斗圖
3 討論
對于不可手術切除的局部晚期NSCLC患者，同步放化療是標準的治療方案[29]。既往研究[30]結果顯示，與序貫放化療相比，同步放化療可以改善局部晚期 NSCLC 患者的總生存期，顯著降低 16% 的死亡率，能給患者帶來生存獲益；安全性方面兩組放射性肺炎的發生差異無統計學意義，同步組僅增加放射性食管炎的毒副作用，但這在臨床上是可以控制的，這與本研究的結果一致。一項大型Ⅲ期試驗[31]結果顯示，同步治療組的中位生存期為17.0個月，緩解率達70%，較相同化療方案的序貫組能更好地控制病情和延長患者的壽命，但增加了非血液學毒性反應發生率，尤其是放射性食管炎的發生率，與本研究結果一致，這進一步證實了同步放化療的有效性和增加不良反應的趨勢。與序貫放化療相比，同步放化療在總生存期方面表現更出色，但也會使嚴重急性食管毒性的風險從5%上升至14%[32]。對于接受胸部放療的常見并發癥，Chang等[33]發現，口服谷氨酰胺可以顯著減少并延緩放射性食管炎的發生，與對照組53.3%的發生率相比，口服谷氨酰胺組的2～3級放射性食管炎發生率僅為6.7%。因此，谷氨酰胺可以作為減輕放射性食管炎毒性的一種保護劑，在接受胸部放療的同時作為輔助治療，使患者的治療效果更好。
由于不同患者的化療方案選擇不同，在療效和毒性方面會有所偏差，因此國內外部分學者對同步放化療中化療方案的最佳選擇做了研究。國內任維維等[34]根據干預措施不同分成多西紫杉醇和紫杉醇兩個亞組，結果顯示，紫杉醇類聯合順鉑同步放療的有效率優于序貫放化療，紫杉醇加順鉑的化療方案同步放療可以提高局部晚期患者的生存率，在安全性方面此方案也有一定的優勢。此外，一項納入18種化療方案的研究[35]顯示，培美曲塞+順鉑、紫杉醇+卡鉑在治療局部晚期NSCLC中有較高的療效和更低的血液毒性，這可為患者選擇適合個體化的治療策略。雖然本研究發現，同步組除放射性食管炎外的其他毒副作用發生率與序貫組相似，但也有學者[36-37]認為同時接受紫杉烷類化療可以使放射性肺炎的發生率達62.7%，特別是接受紫杉醇+卡鉑治療的患者有增加風險的趨勢，這在61～70歲的老年人中更為顯著。除了年齡和化療藥物外，劑量學參數以及腫瘤的位置也是誘發患者不良反應的危險因素[36]。既往關于這兩種聯合治療方法的系統評價，在近期療效和生存率方面都與本研究得到相類似的結論，僅治療所帶來的不良反應有所差異。其中，任維維等[34]的研究顯示，同步組的放射性肺炎發生率較高，我們考慮本研究未能得到此結論可能是因為納入研究的化療方案不同，任維維等[34]的研究所納入的化療方案均為紫杉醇或多西紫杉醇聯合順鉑，而本文納入的研究中僅5篇研究的化療方案是紫杉醇或多西紫杉醇聯合順鉑，所以綜合分析本研究放射性肺炎的發生率并不高。岳清[38]和王毓洲等[39]的系統評價結果顯示，同步放化療較序貫放化療有更高的血液毒性，差異有統計學意義。原因可能是兩項系統評價所納入的研究大部分包含了治療前的誘導化療或治療后的鞏固化療，使得化療周期延長，從而導致化療藥物的細胞毒性增強。
本研究結果顯示，針對局部晚期NSCLC患者，同步放化療較序貫放化療可以改善近期療效，提高1、2、3年生存率。聯合治療在局部晚期NSCLC中的優勢，可能是因為化療與放療之間的協同作用，主要體現在：（1）化療藥物可以提高腫瘤細胞對放療的敏感性，同樣放療也可以提高化療藥物的細胞毒性；（2）使用放療控制局部病灶的同時，化療也能夠消滅微小轉移灶，對病情進展有很好的控制；（3）放化療同時應用避免了單放療后，腫瘤細胞因體積縮小血液供應得到改善而加速增殖。因此，同步放化療這種綜合治療方式，不僅可在局部對病灶進行精確打擊，還能在全身范圍內有效治療疾病。
在安全性方面，同步放化療的白細胞減少和放射性肺炎的不良反應發生率與序貫放化療基本相同，但增加了放射性食管炎的不良反應發生率。由于聯合使用的敏感性和細胞毒性增強，導致同步放化療較序貫放化療有增加毒副作用的趨勢。其中有13項研究[15,17-28]提及針對同步放化療帶來的毒副作用，經對癥治療后所有患者均可耐受并完成治療。治療所帶來的收益遠大于毒副作用的危害，因此要根據患者的具體情況，制定個體化的治療方案，對治療帶來的毒副作用要早期積極處理，避免患者不能耐受從而中斷治療。
本研究的局限性在于：（1）按照納入排除標準，所有原始數據均來自中國，缺少國外高質量研究；（2）文獻質量偏低，僅5篇文獻[15-16,20-21,25]描述了隨機分配方案，所有納入文獻均未描述分配隱藏和盲法；（3）納入研究的放化療方案不一致，可能會對結果造成一定的影響；（4）本研究納入的樣本量較少，仍需大樣本、高質量、多中心的隨機對照試驗來進一步證實。
綜上所述，局部晚期NSCLC患者接受同步放化療可以獲得更好的治療效果，雖然在治療過程中可能會出現一定的毒副作用，但經過積極處理，毒副作用都可以耐受。
利益沖突：無。
作者貢獻：楊凱負責論文設計、實施研究、數據處理與分析、論文撰寫與修改；竇麗負責數據處理與分析、論文修改；曹煒、金大成負責論文審閱和修改；王淇負責數據整理與分析；茍云久負責論文設計。
