版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國胸心血管外科臨床雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
遠程缺血預處理（remote ischemic preconditioning，RIPC）于1993年被發現[1]，其通過對肢體遠端血管區域或器官的缺血和再灌注，從而改變各種血液標志物來發揮神經保護和炎癥調節作用[2]。由于RIPC具有簡單、無創、成本效益高的特點，目前被應用于一些臨床領域中[3-5]。心臟瓣膜手術患者術前由于緊張、焦慮等情緒，可能會引起自主神經可能異常，從而引起不良反應。心率變異性（heart rate variability，HRV）反映了兩次連續心跳之間的變化，可以應用動態心電圖進行監測，其與交感神經和副交感神經活動相關[6-8]。因此可以通過動態心電圖監測HRV來評估自主神經功能。有研究[9]通過監測HRV發現RIPC可以改善自主神經功能來抵抗應激，然而該研究的研究對象為正常青年人群，目前缺乏關于RIPC對術前患者自主神經功能影響的研究。因此，本研究的目的是通過動態心電圖監測HRV，明確RIPC對心臟瓣膜手術前患者的心率變異性是否有影響。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究的為單中心、前瞻性、隨機對照研究。研究對象為 2022年1月—2022年7月于中國人民解放軍北部戰區總醫院心血管外科擬行體外循環下心臟瓣膜手術患者。所有參與者均簽署知情同意書。納入標準：（1）年齡：18歲≤年齡≤80歲；（2）擇期進行心臟瓣膜手術患者；（3）術前不伴有心房顫動患者。排除標準：（1）術前診斷不符合入選標準者；（2）同期行冠狀動脈旁路移植手術（CABG）患者；（3）甲亢患者；（4）不同意參加研究者；（4）患者不能合作無法按要求完成各項隨診要求者；（5）正在參加其他臨床試驗患者；（6）其他研究者認為不適合參加的患者；（7）二次或多次開胸手術患者；（8）合并嚴重的心、肝、腎功能不全的患者；（9）左心房前后徑≥60 mm。
1.2 干預措施與隨機分組
對符合標準患者按照入組順序進行編號，應用計算機將入選患者進行1∶1隨機分組。由指定護士進行RIPC操作，受試者與臨床醫師對患者分配情況均不知情。在手術前24～48 h行RIPC。RIPC組的患者右上肢用血壓計袖帶予以200 mm Hg或者至少高于收縮壓50 mm Hg的壓力5 min，然后放氣5 min，共進行4個周期。對照組患者右上肢用血壓計袖帶予以10 mm Hg壓力5 min，然后放氣5 min，共進行4個周期（圖1）。
圖1
遠程缺血預處理的示意圖
1.3 終點事件
本研究終點事件為手術日清晨8 h HRV，HRV通過術前動態心電圖監測自動獲取，包括時域參數和頻域參數。時域參數包括：（1）SDNN：所有NN間隔的標準差，反映交感神經和副交感神經的總張力；（2）SDANN：每5 min NN間隔平均值的標準差，反映交感神經功能的敏感指數；（3）RMSSD：連續NN間隔之間差的均數平方根，副交感神經功能的敏感指標；（4）PNN 50：＞50 ms相鄰RR間隔所占百分比，評估副交感神經敏感性指數；頻域參數包括：（1）低頻分量（low frequency component，LF）：受交感神經和副交感神經共同影響；（2）高頻分量（high frequency component，HF）：與迷走神經活動相關；（3）LF/HF：反映個體交感神經和副交感神經張力的生理變化。
1.4 統計學分析
全部數據采用SPSS 26.0軟件進行分析。計量資料以均數±標準差（x±s）或中位數（上下四分位數）［ M（P25，P75）］表示。符合正態分布的計量資料組間比較采用獨立樣本t檢驗，非正態分布資料組間比較應用非參數檢驗； 效應量采用均數差（MD）（95%CI）描述。分類變量以 例（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法檢驗，效應量采用OR（95%CI）。檢驗水準α=0.05。
1.5 倫理審查與注冊
本研究遵循《赫爾辛基宣言》，經北部戰區總醫院倫理委員會批準（倫理編號：Y（2021）147），并在中國臨床試驗注冊中心注冊（ChiCTR2200055729）。
2 結果
2.1 基線特征
共對118例患者進行篩查， 22例患者同期行冠狀動脈旁路移植術（CABG）；6例患者拒絕參加；23例患者有嚴重的心、肝、腎功能不全；3例患者二次手術；4例患者左心房前后徑≥60 mm，有60例患者在知情同意的情況下參加本試驗并進行1∶1隨機分組，分為RIPC組（n＝30）和對照組（n＝30），由于特殊情況患者延期手術導致HRV數據缺失，對照組有7例患者被排除，RIPC組有5例患者被排除，最終對照組23例患者和RIPC組25例患者被納入分析（圖2）。比較兩組患者基線特征（表1）差異均無統計學意義（P＞0.05）。
圖2
患者入選流程圖
RIPC：遠程缺血預處理；HRV：心率變異性；CABG：冠狀動脈旁路移植術
表1
兩組患者基線特征比較 ［x±s/例（％）］
2.2 干預前心率變異性對比
兩組患者在進行干預前24 h的HRV，差異均無統計學意義（P>0.05，表2）。
表2
兩組患者干預前心率變異性比較 ［x±s/M（P25，P75）］
2.3 終點事件
兩組患者在進行干預后，對兩組患者手術日清晨8 h的心率變異性進行對比發現，兩組患者的SDNN、SDANN差異有統計學意義（P<0.05，表3），其它HRV相關指標差異均無統計學意義（P>0.05，表3）。
表3
兩組患者術前 8 h 心率變異性比較［x±s/M（P25，P75）］
3 討論
在這項單中心、前瞻性、隨機對照的臨床試驗中，將48例擬行心臟瓣膜手術患者納入研究，通過對干預前24 h的HRV及手術當日清晨8 h的HRV進行分析，我們發現RIPC組較對照組相比，對照組患者的SDNN、SDANN顯著下降（P<0.05）。SDNN、SDANN反映自主神經系統整體的活性，可用于評估自主神經系統的調節能力。其降低與會引起機體對環境變化的適應能力減弱。這說明RIPC具有穩定自主神經功能的作用。
目前，有一些關于RIPC與自主神經功能之間關系的研究。Khaliulin等 [9]將40例健康志愿者隨機分為RIPC組和對照組，在進行 RIPC（將血壓計袖帶充氣至200 mm Hg，第一個周期充氣放氣各4 min，第二、三周期充氣放氣各5 min）前后進行壓力測試，結果發現RIPC可以改善自主神經功能來抵抗應激。Abul-Ghani等[10]通過對小鼠實施遠程缺血預處理（在麻醉的小鼠后肢腹股溝水平處給予200 mm Hg的壓力，每周期進行5 min的充氣放氣，共4個周期），結果發現RIPC對自主神經功能有所影響并且對心臟有保護作用。這些研究結果與本文研究結果基本一致。然而， Gardner等[11]將24例患者分組后分別進行單次 RIPC（將袖帶在上肢加壓至220 mm Hg，進行充氣放氣5 min，共4組）和多次 RIPC（共進行 12次RIPC，連續4 d每天進行1次RIPC，間隔1 d 繼續進行，共需 14 d，RIPC執行方法同單次RIPC），結果發現在進行單次的RIPC不會引起HRV改變，但此研究中，缺少未進行RIPC的對照組患者，其結果可能存在爭議。
RIPC可以穩定自主神經功能的原因可能與RIPC的作用會引起兒茶酚胺類激素的釋放有關。Oxman等 [12]的動物實驗研究表明肢體缺血會引起全身的應激反應，從而導致心臟釋放去甲腎上腺素。Bankwala 等[13]通過短暫刺激腎上腺素受體模擬缺血預處理的研究中發現，去甲腎上腺素和其它兒茶酚胺類物質均可用來模擬缺血預處理的作用。所以RIPC是可能通過調節兒茶酚胺的狀態從而穩定自主神經功能的狀態。
此外，自主神經功能異常與心臟手術術后新發心房顫動（postoperative new-onset-atrial fibrillation，POAF）相關[14]，由于HRV可以用來評估自主神經功能，有一些研究通過評估HRV來預測心臟手術的術后新發心房顫動。王洋等[15]在290例非體外循環下冠狀動脈旁路移植術的患者進行回顧性分析中發現自主神經功能異常與POAF發生有關。Chamchad等 [16]通過對88例體外循環下CABG患者進行多因素分析中提示HRV與POAF發生相關。但上述研究的研究對象均是CABG患者，心臟瓣膜手術患者術前HRV能否預測POAF仍需進一步研究，這對RIPC能否預防心臟瓣膜患者手術POAF的發生具有一定意義。
本研究有以下幾點局限性：（1）本研究樣本量過小，未來需要進行大樣本的前瞻性研究；（2）由于RIPC時間在術前24～48 h，因此僅能獲取干預后手術當日清晨8 h的HRV，而干預前的HRV為24 h結果，這可能會對結果有所影響；（3）本研究僅觀察了RIPC對術前HRV的影響，對于其作用機制及對手術的預后是否具有影響需要進一步探索。最后，部分患者在術前24 h行冠狀動脈造影檢查，冠狀動脈造影后在橈動脈處進行加壓止血也會引起遠端血管區域的缺血和再灌注，可能也會起到一定的保護作用。
利益沖突：無。
作者貢獻：郭志鵬負責論文設計和撰寫、資料收集；尹宗濤、張建、辛芳冉負責研究實施；李瑞、萬巧麗、史鳳研負責資料收集和分析；韓勁松負責研究實施、論文審校。
遠程缺血預處理（remote ischemic preconditioning，RIPC）于1993年被發現[1]，其通過對肢體遠端血管區域或器官的缺血和再灌注，從而改變各種血液標志物來發揮神經保護和炎癥調節作用[2]。由于RIPC具有簡單、無創、成本效益高的特點，目前被應用于一些臨床領域中[3-5]。心臟瓣膜手術患者術前由于緊張、焦慮等情緒，可能會引起自主神經可能異常，從而引起不良反應。心率變異性（heart rate variability，HRV）反映了兩次連續心跳之間的變化，可以應用動態心電圖進行監測，其與交感神經和副交感神經活動相關[6-8]。因此可以通過動態心電圖監測HRV來評估自主神經功能。有研究[9]通過監測HRV發現RIPC可以改善自主神經功能來抵抗應激，然而該研究的研究對象為正常青年人群，目前缺乏關于RIPC對術前患者自主神經功能影響的研究。因此，本研究的目的是通過動態心電圖監測HRV，明確RIPC對心臟瓣膜手術前患者的心率變異性是否有影響。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究的為單中心、前瞻性、隨機對照研究。研究對象為 2022年1月—2022年7月于中國人民解放軍北部戰區總醫院心血管外科擬行體外循環下心臟瓣膜手術患者。所有參與者均簽署知情同意書。納入標準：（1）年齡：18歲≤年齡≤80歲；（2）擇期進行心臟瓣膜手術患者；（3）術前不伴有心房顫動患者。排除標準：（1）術前診斷不符合入選標準者；（2）同期行冠狀動脈旁路移植手術（CABG）患者；（3）甲亢患者；（4）不同意參加研究者；（4）患者不能合作無法按要求完成各項隨診要求者；（5）正在參加其他臨床試驗患者；（6）其他研究者認為不適合參加的患者；（7）二次或多次開胸手術患者；（8）合并嚴重的心、肝、腎功能不全的患者；（9）左心房前后徑≥60 mm。
1.2 干預措施與隨機分組
對符合標準患者按照入組順序進行編號，應用計算機將入選患者進行1∶1隨機分組。由指定護士進行RIPC操作，受試者與臨床醫師對患者分配情況均不知情。在手術前24～48 h行RIPC。RIPC組的患者右上肢用血壓計袖帶予以200 mm Hg或者至少高于收縮壓50 mm Hg的壓力5 min，然后放氣5 min，共進行4個周期。對照組患者右上肢用血壓計袖帶予以10 mm Hg壓力5 min，然后放氣5 min，共進行4個周期（圖1）。
圖1
遠程缺血預處理的示意圖
1.3 終點事件
本研究終點事件為手術日清晨8 h HRV，HRV通過術前動態心電圖監測自動獲取，包括時域參數和頻域參數。時域參數包括：（1）SDNN：所有NN間隔的標準差，反映交感神經和副交感神經的總張力；（2）SDANN：每5 min NN間隔平均值的標準差，反映交感神經功能的敏感指數；（3）RMSSD：連續NN間隔之間差的均數平方根，副交感神經功能的敏感指標；（4）PNN 50：＞50 ms相鄰RR間隔所占百分比，評估副交感神經敏感性指數；頻域參數包括：（1）低頻分量（low frequency component，LF）：受交感神經和副交感神經共同影響；（2）高頻分量（high frequency component，HF）：與迷走神經活動相關；（3）LF/HF：反映個體交感神經和副交感神經張力的生理變化。
1.4 統計學分析
全部數據采用SPSS 26.0軟件進行分析。計量資料以均數±標準差（x±s）或中位數（上下四分位數）［ M（P25，P75）］表示。符合正態分布的計量資料組間比較采用獨立樣本t檢驗，非正態分布資料組間比較應用非參數檢驗； 效應量采用均數差（MD）（95%CI）描述。分類變量以 例（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法檢驗，效應量采用OR（95%CI）。檢驗水準α=0.05。
1.5 倫理審查與注冊
本研究遵循《赫爾辛基宣言》，經北部戰區總醫院倫理委員會批準（倫理編號：Y（2021）147），并在中國臨床試驗注冊中心注冊（ChiCTR2200055729）。
2 結果
2.1 基線特征
共對118例患者進行篩查， 22例患者同期行冠狀動脈旁路移植術（CABG）；6例患者拒絕參加；23例患者有嚴重的心、肝、腎功能不全；3例患者二次手術；4例患者左心房前后徑≥60 mm，有60例患者在知情同意的情況下參加本試驗并進行1∶1隨機分組，分為RIPC組（n＝30）和對照組（n＝30），由于特殊情況患者延期手術導致HRV數據缺失，對照組有7例患者被排除，RIPC組有5例患者被排除，最終對照組23例患者和RIPC組25例患者被納入分析（圖2）。比較兩組患者基線特征（表1）差異均無統計學意義（P＞0.05）。
圖2
患者入選流程圖
RIPC：遠程缺血預處理；HRV：心率變異性；CABG：冠狀動脈旁路移植術
表1
兩組患者基線特征比較 ［x±s/例（％）］
2.2 干預前心率變異性對比
兩組患者在進行干預前24 h的HRV，差異均無統計學意義（P>0.05，表2）。
表2
兩組患者干預前心率變異性比較 ［x±s/M（P25，P75）］
2.3 終點事件
兩組患者在進行干預后，對兩組患者手術日清晨8 h的心率變異性進行對比發現，兩組患者的SDNN、SDANN差異有統計學意義（P<0.05，表3），其它HRV相關指標差異均無統計學意義（P>0.05，表3）。
表3
兩組患者術前 8 h 心率變異性比較［x±s/M（P25，P75）］
3 討論
在這項單中心、前瞻性、隨機對照的臨床試驗中，將48例擬行心臟瓣膜手術患者納入研究，通過對干預前24 h的HRV及手術當日清晨8 h的HRV進行分析，我們發現RIPC組較對照組相比，對照組患者的SDNN、SDANN顯著下降（P<0.05）。SDNN、SDANN反映自主神經系統整體的活性，可用于評估自主神經系統的調節能力。其降低與會引起機體對環境變化的適應能力減弱。這說明RIPC具有穩定自主神經功能的作用。
目前，有一些關于RIPC與自主神經功能之間關系的研究。Khaliulin等 [9]將40例健康志愿者隨機分為RIPC組和對照組，在進行 RIPC（將血壓計袖帶充氣至200 mm Hg，第一個周期充氣放氣各4 min，第二、三周期充氣放氣各5 min）前后進行壓力測試，結果發現RIPC可以改善自主神經功能來抵抗應激。Abul-Ghani等[10]通過對小鼠實施遠程缺血預處理（在麻醉的小鼠后肢腹股溝水平處給予200 mm Hg的壓力，每周期進行5 min的充氣放氣，共4個周期），結果發現RIPC對自主神經功能有所影響并且對心臟有保護作用。這些研究結果與本文研究結果基本一致。然而， Gardner等[11]將24例患者分組后分別進行單次 RIPC（將袖帶在上肢加壓至220 mm Hg，進行充氣放氣5 min，共4組）和多次 RIPC（共進行 12次RIPC，連續4 d每天進行1次RIPC，間隔1 d 繼續進行，共需 14 d，RIPC執行方法同單次RIPC），結果發現在進行單次的RIPC不會引起HRV改變，但此研究中，缺少未進行RIPC的對照組患者，其結果可能存在爭議。
RIPC可以穩定自主神經功能的原因可能與RIPC的作用會引起兒茶酚胺類激素的釋放有關。Oxman等 [12]的動物實驗研究表明肢體缺血會引起全身的應激反應，從而導致心臟釋放去甲腎上腺素。Bankwala 等[13]通過短暫刺激腎上腺素受體模擬缺血預處理的研究中發現，去甲腎上腺素和其它兒茶酚胺類物質均可用來模擬缺血預處理的作用。所以RIPC是可能通過調節兒茶酚胺的狀態從而穩定自主神經功能的狀態。
此外，自主神經功能異常與心臟手術術后新發心房顫動（postoperative new-onset-atrial fibrillation，POAF）相關[14]，由于HRV可以用來評估自主神經功能，有一些研究通過評估HRV來預測心臟手術的術后新發心房顫動。王洋等[15]在290例非體外循環下冠狀動脈旁路移植術的患者進行回顧性分析中發現自主神經功能異常與POAF發生有關。Chamchad等 [16]通過對88例體外循環下CABG患者進行多因素分析中提示HRV與POAF發生相關。但上述研究的研究對象均是CABG患者，心臟瓣膜手術患者術前HRV能否預測POAF仍需進一步研究，這對RIPC能否預防心臟瓣膜患者手術POAF的發生具有一定意義。
本研究有以下幾點局限性：（1）本研究樣本量過小，未來需要進行大樣本的前瞻性研究；（2）由于RIPC時間在術前24～48 h，因此僅能獲取干預后手術當日清晨8 h的HRV，而干預前的HRV為24 h結果，這可能會對結果有所影響；（3）本研究僅觀察了RIPC對術前HRV的影響，對于其作用機制及對手術的預后是否具有影響需要進一步探索。最后，部分患者在術前24 h行冠狀動脈造影檢查，冠狀動脈造影后在橈動脈處進行加壓止血也會引起遠端血管區域的缺血和再灌注，可能也會起到一定的保護作用。
利益沖突：無。
作者貢獻：郭志鵬負責論文設計和撰寫、資料收集；尹宗濤、張建、辛芳冉負責研究實施；李瑞、萬巧麗、史鳳研負責資料收集和分析；韓勁松負責研究實施、論文審校。
