版權信息: ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國胸心血管外科臨床雜志》版權所有,未經授權不得轉載、改編
心臟機械瓣膜置換術廣泛應用于心臟瓣膜疾病治療[1-2],術后抗凝治療在預防血栓形成和減少并發癥方面至關重要,而華法林作為術后唯一口服抗凝藥物[3],盡管其抗凝效果顯著,但使用過程中存在多種問題。華法林的代謝和抗凝強度受多種因素的影響[4-7],且治療窗狹窄,劑量過高或過低都可能導致嚴重的不良事件[8]。個體患者對劑量的反應存在顯著差異[9],進一步增加了抗凝治療的難度。抗凝強度與出血、血栓等不良事件的發生密切相關,其主要的檢測指標為國際標準化比值(international normalized ratio,INR),任何能引起患者INR增加的因素都可能導致出血[10]。在我國,心臟機械瓣膜置換術后患者一直遵循國際高強度治療標準(INR:2.0~3.0)[11]。多項研究結果顯示,亞洲人群相較于歐美人群對華法林更為敏感[12-14],我國心臟瓣膜置換術后患者出血并發癥發生率高于歐美國家(0.7%~10.4% vs. 1.4%~2.4%)[15]。研究[16]發現,高INR值是引起患者出血的獨立危險因素。為降低不良事件發生率,我國逐漸采用低抗凝標準指導華法林治療。
《模型引導的華法林精準用藥-中國專家共識(2022版)》[17]對于主動脈瓣/二尖瓣置換術后患者,推薦目標INR范圍為1.8~2.5,對于三尖瓣置換術后患者目標INR推薦范圍為2.0~3.0。《心臟瓣膜外科抗凝治療中國專家共識》[15]對心臟不同部位機械瓣膜置換術后華法林終身抗凝INR目標范圍也做出了相應推薦,但均不高于3.0。有研究[18-20]對心臟機械瓣膜置換術后服用華法林抗凝治療患者的出血情況進行了分析,出血并發癥發生率為10.5%~20.9%,發生出血時患者INR值均>2.0。對于心臟機械瓣膜置換術后接受華法林抗凝治療患者,INR>3.0可能會增加出血風險,然而,目前鮮有研究討論患者出現較高INR的影響因素。因此,有必要對相關臨床影響因素進行深入探討,以提供個體化抗凝治療的參考,降低過度抗凝治療風險和相關不良事件發生率,從而提高心臟機械瓣膜置換術后患者的生存質量。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究為橫斷面研究,回顧性納入2011年1月1日—2022年6月30日在四川大學華西醫院HIS系統登記注冊的心臟機械瓣膜置換術住院患者,術后服用華法林抗凝治療,且INR為抗凝監測指標。納入標準:(1)接受心臟機械瓣膜置換手術;(2)年齡≥18周歲;(3)住院期間接受3次及以上華法林抗凝治療并監測INR。排除標準:(1)嚴重腎功能不全(肌酐>442 μmol/L;血尿素氮>17.9 mmol/L);(2)嚴重肝功能障礙[男性:谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase,ALT)或谷草轉氨酶(aspartate aminotransferase,AST)>320 IU/L;女性:ALT或AST>224 IU/L];(3)既往有出血性疾病史。
1.2 資料收集
收集患者入院時基線資料:性別、年齡、體重指數(body mass index,BMI)、心功能分級、合并癥和術前檢驗指標;手術信息:瓣膜置換部位、射頻消融術、左心耳處理、術后住院時間;術后華法林用藥信息:首次給藥劑量、平均每日用藥劑量;出院INR等指標。
1.3 統計學分析
采用IBM SPSS Statistics 26.0進行數據分析,正態分布的計量資料用均數±標準差(x±s)描述,兩組間比較采用獨立樣本t檢驗;非正態分布的計量資料用中位數和上下四分位數[M(P25,P75)]描述,兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料用頻數和百分比(%)描述,采用χ2檢驗進行兩組間比較。將單因素分析中P≤0.1的變量納入二元logistic逐步回歸進行多因素分析,探討患者出院INR>3.0的危險因素。使用R語言(4.3.2)的K最近鄰填補法對所有變量的缺失數據按照K=15進行填補。P≤0.05為差異有統計學意義。
1.4 倫理審查
該研究方案經四川大學華西醫院倫理委員會批準,批件號:2020(556)。由于本研究中使用的數據已去識別化,免除知情同意。
2 結果
2.1 患者基線資料
共納入患者9840例,排除年齡<18歲患者74例、嚴重肝功能障礙患者80例、嚴重腎功能障礙患者89例、住院期間服用華法林少于3次或未監測INR患者696例,最終納入8901例患者,其中男3409例(38.30%)、女5492例(61.70%),中位年齡49.3(43.5,55.6)歲。1235例(13.87%)患者合并心房纖顫,605例(6.80%)患者合并高血壓,177例(1.99%)患者合并糖尿病。根據成人正常值范圍,將ALT、AST、總蛋白、白蛋白、尿素氮、肌酐等連續變量轉化為二分類變量,術前凝血酶原時間(prothrombin time,PT)轉換為三分類變量后進行分析,使其結果解釋更具有臨床意義。相較于出院INR≤3.0組,出院INR>3.0組男性、心功能分級Ⅱ級、合并高血壓、AST≤40 IU/L、術前PT為11~15 s患者的構成比更低,心功能分級Ⅲ/Ⅳ級、術前PT>15 s的患者構成比更高,差異均有統計學意義(P<0.05)。出院INR>3.0組患者中位BMI更低(22.4 kg/m2 vs. 22.8 kg/m2,P<0.001),術前中位INR更高(1.08 vs. 1.06,P=0.022)。其余指標差異無統計學意義(P>0.05)。患者基線資料見表1。

2.2 患者手術資料
4991例(56.07%)患者行二尖瓣置換術,2157例(24.23%)患者行主動脈瓣置換術,1.39%的患者行左心耳處理,7.71%的患者行射頻消融術。術后華法林中位首次給藥劑量為2.5(2.5,2.5)mg,中位每日給藥劑量為2.71(2.50,3.00)mg。患者中位出院INR為1.70(1.40,2.11),出院INR≤3.0組的中位INR為1.67(1.39,2.05),INR>3.0組的中位INR為3.33(3.14,3.67)。4941例(55.51%)患者出院INR為1.5~2.5,2947例(33.11%)患者出院INR<1.5,1013例(11.38%)患者出院INR>2.5。INR>3.0組行主動脈瓣置換術的患者構成比更低,行二尖瓣置換術的患者構成比更高(P=0.005)。患者術后中位住院時間為8.0(7.0,10.0)d;見表2。

2.3 患者出院INR>3.0影響因素的單因素二元logistic回歸分析
單因素二元logistic回歸顯示,女性、術前PT>15 s患者出院INR>3.0的風險更高(P<0.05);患者BMI越高,出院INR>3.0的風險越低(P<0.001);術前INR越高,出院INR>3.0的風險越高(P=0.006);心功能Ⅱ級患者出院INR>3.0的風險低于心功能Ⅰ級患者(P<0.001),而心功能Ⅲ、Ⅳ級患者與心功能Ⅰ級患者出院INR>3.0的風險差異無統計學意義(P>0.05);合并高血壓、AST≤40 IU/L的患者出院INR>3.0的風險更低(P<0.05)。相較于主動脈瓣置換術,行二尖瓣置換、雙瓣膜置換和多瓣膜置換患者出院INR>3.0的風險更高。年齡、糖尿病、心房纖顫、ALT、總蛋白、白蛋白、肌酐、射頻消融術、左心耳處理、華法林首次給藥劑量、華法林平均每日給藥劑量、術后住院時間不是患者出院INR>3.0的影響因素(P>0.05);見表3。

2.4 患者出院INR>3.0影響因素的多因素二元logistic回歸分析
在根據單因素分析結果篩選變量進入多因素分析模型時,為避免漏掉一些重要因素,可以將P值適當放寬,比如0.1或0.15等。本研究將單因素分析中P<0.1的變量進一步納入多因素二元logistic回歸模型進行分析,包括性別、BMI、心功能分級、高血壓、AST、PT、術前INR、手術部位、術后住院時間。使用Box-Tidwell方法檢驗連續自變量與因變量logit轉換值間是否存在線性關系,結果顯示,本研究所有連續自變量與因變量的logit轉換值間存在線性關系(共有13項納入模型分析,包括3個連續自變量,6個分類自變量,3個交互作用項和截距項。本研究中顯著性水平應為α=0.05/13=0.004。根據該顯著性水平,本研究所有交互項的P值最低為0.375,均>0.004)。容忍度均>0.1(最小0.855),方差膨脹因子均<10(最大1.170),提示自變量之間不存在多重共線性。部分觀測值的學生化殘差大于標準差的2.5倍,核查符合臨床實際,保留在分析中。可以用二元logistic回歸模型探討心臟機械瓣膜置換術后患者出院INR>3.0的影響因素。
最終,得到的logistic模型具有統計學意義(χ2=27.967,P<0.001)。該模型能夠正確分類96.1%的研究對象。模型納入的9個自變量中,BMI、心功能分級、術前PT和手術部位差異有統計學意義(P<0.05);見表4。

3 討論
我國對INR指導的心臟機械瓣膜置換術后華法林抗凝標準仍在不斷探究中,諸多研究[21-23]顯示,采用低抗凝標準(INR≤2.0)能有效降低出血事件發生率,但栓塞和血栓發生率會增加。部分研究[24-28]結果顯示INR值在1.5~2.5范圍內能取得相對安全的抗凝效果,且栓塞和血栓發生率無明顯增加。在“中國人心臟瓣膜置換術后抗凝治療數據庫”中登記注冊的來自18個省市35家三甲醫院中的31家醫院采用INR 1.5~2.5的目標抗凝范圍[27]。《心臟瓣膜外科抗凝治療中國專家共識》[15]對于主動脈瓣機械瓣置換術后無其他栓塞風險患者以及二尖瓣置換術后患者,建議華法林抗凝目標INR為1.8~2.5,對于機械瓣膜置換術后合并其他血栓高危風險者以及三尖瓣機械瓣置換者,建議華法林抗凝目標INR為2.0~3.0。目前我國對于心臟機械瓣膜置換術后服用華法林抗凝治療患者,其目標INR范圍均不建議>3.0,當患者INR>3.0時,可能存在過度抗凝的情況。
本研究共納入8901例患者,二尖瓣置換(56.07%)是最常見的機械瓣膜置換術類型,其次是主動脈瓣置換(24.23%),這與既往研究[27]報道的結果一致。《華法林抗凝治療的中國專家共識》[11]建議華法林初始計量為1~3 mg,本研究患者術后首次華法林給藥劑量多為2.5 mg,這可能與我院使用的華法林劑型為2.5 mg有關。
多因素二元logistic回歸結果顯示,BMI較低、術前PT>15 s、二尖瓣置換是心臟機械瓣膜置換術后服用華法林抗凝治療患者出院INR>3.0的獨立危險因素。研究[29-32]表明,華法林用藥劑量與BMI呈正相關,患者BMI越大,所需的華法林劑量越大。因此相同華法林給藥劑量對于BMI較低患者,其出院INR>3.0的風險更高。成年人的正常PT范圍為11~15 s[33],PT延長可能表明凝血系統中某些凝血因子的活動水平較低,出血風險增加,相較于PT在正常范圍或低于正常范圍的患者,PT延長的患者出院INR>3.0的風險更高。《2020 ACC/AHA心臟瓣膜疾病患者管理指南》[3]推薦主動脈瓣機械瓣置換術后抗凝治療目標INR為2.5,二尖瓣機械瓣置換術后抗凝治療目標INR為3.0。有研究[21,34]也推薦二尖瓣置換患者比主動脈瓣置換患者采用更高的目標INR。更高的華法林抗凝治療目標INR可能是導致二尖瓣置換術患者相較于主動脈瓣患者出院INR>3.0風險更高的原因。本研究中心功能Ⅱ級的患者相較于心功能Ⅰ級患者出院INR>3.0的風險更低,這一發現尚無明確的文獻支持,該差異可能是由于兩組患者存在異質性,建議未來進一步研究探討不同心功能分級對患者INR的影響,這對于制定更為個體化、符合患者實際情況的抗凝治療策略具有重要的臨床意義。本研究缺乏藥物遺傳學數據,因此未探討藥物遺傳學因素對出院INR的影響。盡管藥物遺傳學與華法林維持劑量有關,但基因檢測在減少出血和血栓形成方面的價值仍未得到證實,成本效益尚未確定,仔細考慮影響劑量的臨床因素仍然是華法林治療的首要任務[35]。
綜上所述,對于心臟機械瓣膜置換術后接受華法林抗凝治療患者,BMI較低、術前PT>15 s以及二尖瓣置換是患者出院INR>3.0的獨立危險因素。BMI較低的患者可能需要較小的華法林劑量。術前PT延長可能增加患者出院INR>3.0的風險,提示患者抗凝治療前的凝血狀態可影響INR。而二尖瓣置換患者由于推薦更高目標INR可能增加了出院INR>3.0的風險。對于BMI較低、術前PT>15 s以及接受二尖瓣置換患者,可能需要更頻繁的INR檢測以降低過度抗凝的風險。
利益沖突:無。
作者貢獻:趙圣敏、陳進、董力負責論文設計;趙圣敏負責論文初稿撰寫;張鳳英、麻偉杰、黃守瑞、李倩、陶歡負責數據整理與分析;付博、陳進負責論文審閱與修改。
心臟機械瓣膜置換術廣泛應用于心臟瓣膜疾病治療[1-2],術后抗凝治療在預防血栓形成和減少并發癥方面至關重要,而華法林作為術后唯一口服抗凝藥物[3],盡管其抗凝效果顯著,但使用過程中存在多種問題。華法林的代謝和抗凝強度受多種因素的影響[4-7],且治療窗狹窄,劑量過高或過低都可能導致嚴重的不良事件[8]。個體患者對劑量的反應存在顯著差異[9],進一步增加了抗凝治療的難度。抗凝強度與出血、血栓等不良事件的發生密切相關,其主要的檢測指標為國際標準化比值(international normalized ratio,INR),任何能引起患者INR增加的因素都可能導致出血[10]。在我國,心臟機械瓣膜置換術后患者一直遵循國際高強度治療標準(INR:2.0~3.0)[11]。多項研究結果顯示,亞洲人群相較于歐美人群對華法林更為敏感[12-14],我國心臟瓣膜置換術后患者出血并發癥發生率高于歐美國家(0.7%~10.4% vs. 1.4%~2.4%)[15]。研究[16]發現,高INR值是引起患者出血的獨立危險因素。為降低不良事件發生率,我國逐漸采用低抗凝標準指導華法林治療。
《模型引導的華法林精準用藥-中國專家共識(2022版)》[17]對于主動脈瓣/二尖瓣置換術后患者,推薦目標INR范圍為1.8~2.5,對于三尖瓣置換術后患者目標INR推薦范圍為2.0~3.0。《心臟瓣膜外科抗凝治療中國專家共識》[15]對心臟不同部位機械瓣膜置換術后華法林終身抗凝INR目標范圍也做出了相應推薦,但均不高于3.0。有研究[18-20]對心臟機械瓣膜置換術后服用華法林抗凝治療患者的出血情況進行了分析,出血并發癥發生率為10.5%~20.9%,發生出血時患者INR值均>2.0。對于心臟機械瓣膜置換術后接受華法林抗凝治療患者,INR>3.0可能會增加出血風險,然而,目前鮮有研究討論患者出現較高INR的影響因素。因此,有必要對相關臨床影響因素進行深入探討,以提供個體化抗凝治療的參考,降低過度抗凝治療風險和相關不良事件發生率,從而提高心臟機械瓣膜置換術后患者的生存質量。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究為橫斷面研究,回顧性納入2011年1月1日—2022年6月30日在四川大學華西醫院HIS系統登記注冊的心臟機械瓣膜置換術住院患者,術后服用華法林抗凝治療,且INR為抗凝監測指標。納入標準:(1)接受心臟機械瓣膜置換手術;(2)年齡≥18周歲;(3)住院期間接受3次及以上華法林抗凝治療并監測INR。排除標準:(1)嚴重腎功能不全(肌酐>442 μmol/L;血尿素氮>17.9 mmol/L);(2)嚴重肝功能障礙[男性:谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase,ALT)或谷草轉氨酶(aspartate aminotransferase,AST)>320 IU/L;女性:ALT或AST>224 IU/L];(3)既往有出血性疾病史。
1.2 資料收集
收集患者入院時基線資料:性別、年齡、體重指數(body mass index,BMI)、心功能分級、合并癥和術前檢驗指標;手術信息:瓣膜置換部位、射頻消融術、左心耳處理、術后住院時間;術后華法林用藥信息:首次給藥劑量、平均每日用藥劑量;出院INR等指標。
1.3 統計學分析
采用IBM SPSS Statistics 26.0進行數據分析,正態分布的計量資料用均數±標準差(x±s)描述,兩組間比較采用獨立樣本t檢驗;非正態分布的計量資料用中位數和上下四分位數[M(P25,P75)]描述,兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料用頻數和百分比(%)描述,采用χ2檢驗進行兩組間比較。將單因素分析中P≤0.1的變量納入二元logistic逐步回歸進行多因素分析,探討患者出院INR>3.0的危險因素。使用R語言(4.3.2)的K最近鄰填補法對所有變量的缺失數據按照K=15進行填補。P≤0.05為差異有統計學意義。
1.4 倫理審查
該研究方案經四川大學華西醫院倫理委員會批準,批件號:2020(556)。由于本研究中使用的數據已去識別化,免除知情同意。
2 結果
2.1 患者基線資料
共納入患者9840例,排除年齡<18歲患者74例、嚴重肝功能障礙患者80例、嚴重腎功能障礙患者89例、住院期間服用華法林少于3次或未監測INR患者696例,最終納入8901例患者,其中男3409例(38.30%)、女5492例(61.70%),中位年齡49.3(43.5,55.6)歲。1235例(13.87%)患者合并心房纖顫,605例(6.80%)患者合并高血壓,177例(1.99%)患者合并糖尿病。根據成人正常值范圍,將ALT、AST、總蛋白、白蛋白、尿素氮、肌酐等連續變量轉化為二分類變量,術前凝血酶原時間(prothrombin time,PT)轉換為三分類變量后進行分析,使其結果解釋更具有臨床意義。相較于出院INR≤3.0組,出院INR>3.0組男性、心功能分級Ⅱ級、合并高血壓、AST≤40 IU/L、術前PT為11~15 s患者的構成比更低,心功能分級Ⅲ/Ⅳ級、術前PT>15 s的患者構成比更高,差異均有統計學意義(P<0.05)。出院INR>3.0組患者中位BMI更低(22.4 kg/m2 vs. 22.8 kg/m2,P<0.001),術前中位INR更高(1.08 vs. 1.06,P=0.022)。其余指標差異無統計學意義(P>0.05)。患者基線資料見表1。

2.2 患者手術資料
4991例(56.07%)患者行二尖瓣置換術,2157例(24.23%)患者行主動脈瓣置換術,1.39%的患者行左心耳處理,7.71%的患者行射頻消融術。術后華法林中位首次給藥劑量為2.5(2.5,2.5)mg,中位每日給藥劑量為2.71(2.50,3.00)mg。患者中位出院INR為1.70(1.40,2.11),出院INR≤3.0組的中位INR為1.67(1.39,2.05),INR>3.0組的中位INR為3.33(3.14,3.67)。4941例(55.51%)患者出院INR為1.5~2.5,2947例(33.11%)患者出院INR<1.5,1013例(11.38%)患者出院INR>2.5。INR>3.0組行主動脈瓣置換術的患者構成比更低,行二尖瓣置換術的患者構成比更高(P=0.005)。患者術后中位住院時間為8.0(7.0,10.0)d;見表2。

2.3 患者出院INR>3.0影響因素的單因素二元logistic回歸分析
單因素二元logistic回歸顯示,女性、術前PT>15 s患者出院INR>3.0的風險更高(P<0.05);患者BMI越高,出院INR>3.0的風險越低(P<0.001);術前INR越高,出院INR>3.0的風險越高(P=0.006);心功能Ⅱ級患者出院INR>3.0的風險低于心功能Ⅰ級患者(P<0.001),而心功能Ⅲ、Ⅳ級患者與心功能Ⅰ級患者出院INR>3.0的風險差異無統計學意義(P>0.05);合并高血壓、AST≤40 IU/L的患者出院INR>3.0的風險更低(P<0.05)。相較于主動脈瓣置換術,行二尖瓣置換、雙瓣膜置換和多瓣膜置換患者出院INR>3.0的風險更高。年齡、糖尿病、心房纖顫、ALT、總蛋白、白蛋白、肌酐、射頻消融術、左心耳處理、華法林首次給藥劑量、華法林平均每日給藥劑量、術后住院時間不是患者出院INR>3.0的影響因素(P>0.05);見表3。

2.4 患者出院INR>3.0影響因素的多因素二元logistic回歸分析
在根據單因素分析結果篩選變量進入多因素分析模型時,為避免漏掉一些重要因素,可以將P值適當放寬,比如0.1或0.15等。本研究將單因素分析中P<0.1的變量進一步納入多因素二元logistic回歸模型進行分析,包括性別、BMI、心功能分級、高血壓、AST、PT、術前INR、手術部位、術后住院時間。使用Box-Tidwell方法檢驗連續自變量與因變量logit轉換值間是否存在線性關系,結果顯示,本研究所有連續自變量與因變量的logit轉換值間存在線性關系(共有13項納入模型分析,包括3個連續自變量,6個分類自變量,3個交互作用項和截距項。本研究中顯著性水平應為α=0.05/13=0.004。根據該顯著性水平,本研究所有交互項的P值最低為0.375,均>0.004)。容忍度均>0.1(最小0.855),方差膨脹因子均<10(最大1.170),提示自變量之間不存在多重共線性。部分觀測值的學生化殘差大于標準差的2.5倍,核查符合臨床實際,保留在分析中。可以用二元logistic回歸模型探討心臟機械瓣膜置換術后患者出院INR>3.0的影響因素。
最終,得到的logistic模型具有統計學意義(χ2=27.967,P<0.001)。該模型能夠正確分類96.1%的研究對象。模型納入的9個自變量中,BMI、心功能分級、術前PT和手術部位差異有統計學意義(P<0.05);見表4。

3 討論
我國對INR指導的心臟機械瓣膜置換術后華法林抗凝標準仍在不斷探究中,諸多研究[21-23]顯示,采用低抗凝標準(INR≤2.0)能有效降低出血事件發生率,但栓塞和血栓發生率會增加。部分研究[24-28]結果顯示INR值在1.5~2.5范圍內能取得相對安全的抗凝效果,且栓塞和血栓發生率無明顯增加。在“中國人心臟瓣膜置換術后抗凝治療數據庫”中登記注冊的來自18個省市35家三甲醫院中的31家醫院采用INR 1.5~2.5的目標抗凝范圍[27]。《心臟瓣膜外科抗凝治療中國專家共識》[15]對于主動脈瓣機械瓣置換術后無其他栓塞風險患者以及二尖瓣置換術后患者,建議華法林抗凝目標INR為1.8~2.5,對于機械瓣膜置換術后合并其他血栓高危風險者以及三尖瓣機械瓣置換者,建議華法林抗凝目標INR為2.0~3.0。目前我國對于心臟機械瓣膜置換術后服用華法林抗凝治療患者,其目標INR范圍均不建議>3.0,當患者INR>3.0時,可能存在過度抗凝的情況。
本研究共納入8901例患者,二尖瓣置換(56.07%)是最常見的機械瓣膜置換術類型,其次是主動脈瓣置換(24.23%),這與既往研究[27]報道的結果一致。《華法林抗凝治療的中國專家共識》[11]建議華法林初始計量為1~3 mg,本研究患者術后首次華法林給藥劑量多為2.5 mg,這可能與我院使用的華法林劑型為2.5 mg有關。
多因素二元logistic回歸結果顯示,BMI較低、術前PT>15 s、二尖瓣置換是心臟機械瓣膜置換術后服用華法林抗凝治療患者出院INR>3.0的獨立危險因素。研究[29-32]表明,華法林用藥劑量與BMI呈正相關,患者BMI越大,所需的華法林劑量越大。因此相同華法林給藥劑量對于BMI較低患者,其出院INR>3.0的風險更高。成年人的正常PT范圍為11~15 s[33],PT延長可能表明凝血系統中某些凝血因子的活動水平較低,出血風險增加,相較于PT在正常范圍或低于正常范圍的患者,PT延長的患者出院INR>3.0的風險更高。《2020 ACC/AHA心臟瓣膜疾病患者管理指南》[3]推薦主動脈瓣機械瓣置換術后抗凝治療目標INR為2.5,二尖瓣機械瓣置換術后抗凝治療目標INR為3.0。有研究[21,34]也推薦二尖瓣置換患者比主動脈瓣置換患者采用更高的目標INR。更高的華法林抗凝治療目標INR可能是導致二尖瓣置換術患者相較于主動脈瓣患者出院INR>3.0風險更高的原因。本研究中心功能Ⅱ級的患者相較于心功能Ⅰ級患者出院INR>3.0的風險更低,這一發現尚無明確的文獻支持,該差異可能是由于兩組患者存在異質性,建議未來進一步研究探討不同心功能分級對患者INR的影響,這對于制定更為個體化、符合患者實際情況的抗凝治療策略具有重要的臨床意義。本研究缺乏藥物遺傳學數據,因此未探討藥物遺傳學因素對出院INR的影響。盡管藥物遺傳學與華法林維持劑量有關,但基因檢測在減少出血和血栓形成方面的價值仍未得到證實,成本效益尚未確定,仔細考慮影響劑量的臨床因素仍然是華法林治療的首要任務[35]。
綜上所述,對于心臟機械瓣膜置換術后接受華法林抗凝治療患者,BMI較低、術前PT>15 s以及二尖瓣置換是患者出院INR>3.0的獨立危險因素。BMI較低的患者可能需要較小的華法林劑量。術前PT延長可能增加患者出院INR>3.0的風險,提示患者抗凝治療前的凝血狀態可影響INR。而二尖瓣置換患者由于推薦更高目標INR可能增加了出院INR>3.0的風險。對于BMI較低、術前PT>15 s以及接受二尖瓣置換患者,可能需要更頻繁的INR檢測以降低過度抗凝的風險。
利益沖突:無。
作者貢獻:趙圣敏、陳進、董力負責論文設計;趙圣敏負責論文初稿撰寫;張鳳英、麻偉杰、黃守瑞、李倩、陶歡負責數據整理與分析;付博、陳進負責論文審閱與修改。