顱內出血（intracranial hemorrhage，ICH）是感染性心內膜炎（infective endocarditis，IE）的嚴重并發癥，也是導致預后不良的主要原因之一。目前國內外主流的IE管理指南建議合并ICH的患者推遲心臟手術4周，但其所基于的臨床證據并不充分，新近研究也有不一樣的觀點。本文旨在結合典型病例，深入解讀國內外相關指南及其參考文獻，探討其中爭議內容，并提出IE合并ICH的推薦處理流程。
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國胸心血管外科臨床雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
感染性心內膜炎（infective endocarditis，IE）是一種嚴重的感染性疾病。在過去的20年中，盡管IE的診治技術、理念顯著進步，其住院死亡率仍達15%～30%[1]。包括顱內出血（intracranial hemorrhage，ICH）在內的神經系統并發癥（neurological complications，NC）是IE最常見的并發癥，也是其高死亡率和高遠期并發癥發生率的主要決定因素。除了神經系統損害本身，ICH也會影響心臟手術的時機，使部分具有手術指征的患者不能得到及時治療—因為體外循環不可避免地需要使用大劑量全身抗凝劑，存在進一步出血和神經功能惡化的重大風險[2-3]。考慮到IE合并ICH的危重性，難以進行隨機對照試驗以指導其診療，因此目前的臨床證據均來自觀察性研究，且病例數相對較少，所以此類患者的心臟手術時機仍存爭議。本文結合典型病例，綜述國內外主要指南中關于IE合并ICH的手術時機推薦，探討爭議內容，介紹該領域的研究新進展，并首次提出IE合并ICH的推薦診療流程。
本研究已通過廣東省人民醫院倫理委員會的審核（倫理號：KY-Z-2022-318-01）。
1 國內外主要指南
近年來國內外主要的指南或共識，包括2017年日本循環學會（Japanese Circulation Society，JCS）感染性心內膜炎防治指南[4]，2020年美國心臟病學會（American College of Cardiology，ACC）/美國心臟協會（American Heart Association，AHA）心臟瓣膜病患者管理指南[5]，2022年中華醫學會胸心血管外科分會瓣膜病外科學組IE外科治療中國專家共識[6]，2023年歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）IE管理指南[1]均建議IE患者發生ICH后一般應推遲手術4周或1個月，2016年美國胸外科協會（American Association for Thoracic Surgery，AATS）IE外科治療共識指南則推薦推遲3周[7]；見表1。除2020 ACC/AHA心臟瓣膜病患者管理指南的推薦級別為Ⅱb級，其余指南/共識的推薦級別均為Ⅱa級，證據等級主要為B級和C級。
表1
不同指南中對于IE合并ICH的手術時機推薦
上述指南/共識推薦所基于的循證醫學證據并不充分。我們發現多篇指南的推薦內容與其所引用的原始研究的結果或結論并不一致。Eishi等[8]于1995年報道了在日本進行的一項關于IE合并腦血管并發癥患者手術治療的多中心回顧性研究，是該領域較早也是引用較多的文獻，許多指南都引用它來支持推遲心臟手術的觀點[4,7,9]。然而，在該研究中，ICH發生后2～28 d手術的患者無神經功能惡化，反而是ICH后4周以上手術患者中有19%出現神經功能惡化。死亡率方面，ICH后28 d內手術患者為15%（2/13），28 d后則為19%（4/21），兩者差異無統計學意義（P=0.58）。該結果顯然不支持推遲手術，因為推遲手術并未給IE合并ICH患者帶來獲益。Eishi等[8]的結論是“在腦出血后15 d甚至4周，腦損傷進展的風險仍然顯著”，其并未就IE合并ICH患者的手術時機給出具體意見。同樣的爭議也出現其他研究[10-13]中，這些研究也是各指南支持推遲心臟手術的主要參考文獻；見表2。事實上，在這些研究中，ICH后早期心臟手術與推遲手術的死亡率及神經功能惡化率差異無統計學意義。在最近幾年的研究[14-16]結論都是IE合并ICH患者結局與心臟手術時機無關；見表2。
表2
IE合并ICH相關研究梳理
Tam等[17]2018年發表的Meta分析共納入8項研究，135例IE合并ICH患者，結果顯示，ICH發生7 d、14 d、21 d或28 d內手術的圍手術期死亡率無顯著差異（總體交互作用P=0.47）。與ICH后28 d內手術相比，ICH后21 d內手術雖然顯示出圍手術期死亡率（RR，1.77 vs. 0.63；交互作用P=0.14）和神經功能惡化率（RR，2.02 vs. 0.44；交互作用P=0.11）更高的趨勢（作者也據此認為合并ICH患者最好在21 d后手術），但差異無統計學意義，且受到患者選擇偏倚的影響（早期手術的患者往往病情更加危重）。而有專家共識[6]引用這篇文章時提到“近期一項納入27篇回顧性研究的Meta分析結果顯示，出血性卒中IE患者延遲手術時間，可顯著降低術后病死率及NC發生率”，顯然并不準確。2022年Musleh等[18]的Meta分析納入了9項研究共236例IE合并ICH患者，結果顯示，在ICH后30 d內進行心臟手術不會明顯提高死亡率［[OR=1.69，95%CI（0.95，3.02）］，但會增加神經功能惡化率［OR=2.00，95%CI（1.10，3.65）］。這是該領域迄今為止最新、匯總病例數最多的Meta分析，基本囊括了上述各項主要研究數據，論證強度較高，具有較高的參考價值。
在Garcia-Cabrera等[3]的研究中，隨著ICH與心臟手術時間間隔的增加，患者死亡率逐漸下降。但該研究中ICH病例數亦較少，未能進行統計學分析，限制了其結論的強度。另一遺憾是，Garcia-Cabrera雖然統計了總體IE患者接受手術和僅接受藥物治療的早期死亡率（分別為31%和29%），卻未進一步分析合并ICH的患者接受早期手術和僅接受藥物治療的死亡率差異。Salaun等[15]發現，在有心臟手術指征的IE合并ICH患者中，保守治療與手術治療相比死亡率更高［HR=5.9，95% CI（1.54，28.1），P=0.01］。作者得出結論，心臟手術在這種情況下似乎是有益的，應在必要時進行。Arregle等[21]評估了推遲手術對IE合并NC患者的影響。94例IE合并NC患者中有40例存在暫時手術禁忌（32例因為ICH，8例因為大面積缺血性卒中）。在手術禁忌期間，這些患者中有7例（17.5%）死亡，6例（15.0%）出現新發栓塞事件，12例（30.0%）出現心臟癥狀惡化或感染惡化。在多變量分析中，暫時手術禁忌是IE合并NC患者死亡的預測因素［HR=16.40，95%CI（2.22–121.17），P=0.006]。álvarez等[22]得到相似結果，在他們的研究中，有心臟手術指征卻未進行手術是IE合并卒中（包括出血性卒中和缺血性卒中）患者住院死亡率［HR=3.1，95%CI（2.6，3.8），P<0.001］和1年死亡率［HR=5.4，95%CI（2，14.5），P=0.001］的獨立預測因素。De Miguel等[23]也指出，有手術指征但因為NC而被拒絕手術的IE患者面臨極高的死亡率（76%）。本中心1例患者即為此類患者的典型代表，患者在針對性抗感染治療下仍反復高熱，感染控制不佳，但因合并ICH而未能及時手術，最終出現感染性休克，導致死亡。
該患者為46歲男性，因發熱伴咳嗽1個月余入院。既往有風濕性心臟病病史并行二尖瓣球囊擴張。入院查體心尖區聞及4/6級收縮期雜音及2/6級舒張期雜音。經胸心臟超聲提示二尖瓣中度狹窄并重度反流，前后瓣葉贅生物附著，最大者20 mm×8 mm。血培養回報戈登鏈球菌。頭顱CT血管造影（computed tomography angiography，CTA）示左側小腦出血2.8 mL（圖1），但患者無神經系統癥狀及體征。考慮IE診斷明確，根據藥敏予抗感染治療。請神經外科會診，回復無手術指征。經全科討論，決定推遲心臟手術。患者仍反復發熱，熱峰達40.0℃。入院后10 d患者死亡，死因考慮為感染性休克。
圖1
病例頭顱CT血管造影圖像
a：橫截面；b：矢狀面
通過以上深入解讀，我們可以得出這樣的結論：與不合并NC患者相比，IE患者在ICH后1個月內進行心臟手術會增加神經功能惡化風險，但并不一定會增加死亡率；而對于有心臟手術指征的ICH患者，保守治療會導致更多死亡。既往指南推薦IE合并ICH患者推遲手術，所基于的臨床證據并不充分。因此，2023年 ESC IE管理[1]指南更新了相關推薦內容，額外增加1條“在權衡獲得有意義的神經系統預后的可能性后，對于合并因心力衰竭（心衰）導致臨床狀態不穩定、感染未控制或持續高栓塞風險的顱內出血患者，應考慮緊急或急診手術”。并在IE合并卒中的處理流程中注釋說明預后樂觀的ICH特征是指出血量<30 mL或美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分<12分。需要特別說明的是，ICH出血量<30 mL預后相對樂觀這一結論來源于非IE患者的研究數據[24]，尚未在IE患者中得到驗證。對于IE患者，文獻[14,25]僅證明<10 mL的病變能取得可接受的手術結果。NIHSS評分是一個包含15個項目的神經功能檢查量表，該表使用簡便，能被護士和醫生很快掌握，內容一致性好，在國內外應用廣泛[26]。
2 ICH特征與心臟手術時機
事實上，ICH是一類具有明顯異質性的疾病，不同患者的出血機制、出血部位、出血量及神經功能狀態有很大差異，心臟手術時機也不應一概而論。除上文提到的出血量以及神經功能狀態（NIHSS評分）與預后的關系，ICH的其他特征也可能影響神經系統預后和心臟手術時機，如風險較高的出血部位包括腦室內、幕下或靠近關鍵功能區（語言中樞等）[25]。
IE患者的ICH發生機制可總結為以下幾類：原發出血/病因不明的出血、缺血性卒中的出血轉化、感染性顱內動脈瘤（infectious intracranial aneurysm，IIA）破裂以及微出血。IIA是IE的罕見并發癥（檢出率2%～9%），卻常導致大面積的ICH（IE患者中32%～36%的ICH繼發于IIA破裂[14-15]），是IE最危險的并發癥之一[1,27-28]。因抗凝治療會增加IIA破裂風險，多數學者[25,29-30]認為心臟手術應在IIA治愈后進行。若單純藥物抗感染治療，建議觀察4周，待IIA消失或明顯縮小后再進行心臟手術[29]，開顱手術后則通常需等待2～3周[31]。而腔內治療后即使是已經發生ICH的患者早期即可接受抗凝治療，因此可明顯縮短心臟手術等待時間[28-29,31-35]。我中心1例26歲男性患者，因發熱、腹瀉3 d，皮膚淤點1 d入院。心臟聽診于胸骨左緣3～4肋間聞及3/6級舒張期雜音。心臟超聲示二葉主動脈瓣并重度反流，瓣上贅生物形成。血培養發現金黃色葡萄球菌。予萬古霉素抗感染治療，患者仍發熱，并有心衰表現。入院后4 d，患者突發意識喪失，即刻查頭顱CT，發現右側大腦半球大量出血并破入腦室（圖2a）。神經外科急診行腦血管造影，見右側大腦中動脈額頂分支動脈瘤形成并出血，使用彈簧圈完全栓塞動脈瘤（圖2b～c），再開顱行血腫清除及引流。術后患者蘇醒，左側肢體肌力0級。患者反復心衰發作，予對癥處理，適量鎮靜，密切監測ICH變化（圖2d～e）。心外科、神經外科及ICU等多學科討論，認為患者反復心衰發作，有早期手術指征，于開顱手術后10 d行主動脈瓣機械瓣置換+贅生物清除+中心纖維體重建+二尖瓣成形+三尖瓣成形術。手術順利，術后早期暫免抗凝治療。復查CT示右側額葉-島葉出血范圍大致同前（圖2f）。心臟術后25 d，患者康復出院，遺留左側肢體肌力下降。隨訪3年，患者神經功能無惡化。
圖2
病例頭顱影像資料
a：ICH發生時急診頭顱CT影像b：顱內動脈瘤栓塞前DSA；c：動脈瘤栓塞后DSA；ICH：顱內出血；d：IIA栓塞后CT影像（ICH后1 d）；e：心臟手術前CT影像（ICH后5 d）；f：心臟手術后1 d CT影像（ICH后11 d）；IIA：感染性顱內動脈瘤；DSA：數字減影血管造影
另1例32歲女性患者，因發紺30余年，咳嗽、低熱2個月，加重10 d入院。查體脈搏血氧飽和度81%，胸骨左緣2～3肋間聞及收縮期3/6級收縮期雜音。心臟超聲：完全性肺靜脈異位引流（心內型），房間隔缺損，重度三尖瓣反流，肺動脈瓣及主肺動脈近端大量贅生物形成，肺動脈瓣損毀，重度反流并輕度狹窄。血培養陰性，但血標本行病原宏基因組測序檢出戈登鏈球菌。入院頭顱CTA未見異常（圖3a）。診斷先天性心臟病合并IE，予抗感染治療，完善術前準備。入院第10 d患者突發一過性意識喪失，急診頭顱CTA發現左側大腦中動脈遠端分支小動脈瘤，左側頂葉腦梗塞并少量出血（圖3b，出血量未測量）。密切監測病神經系統病變變化（圖3c），多學科討論制定治療方案，在腦梗死與腦出血發生后8 d，于雜交手術室同期行經皮顱內動脈瘤栓塞（圖3d～e）及心臟畸形矯治（肺靜脈異位引流矯治+肺動脈瓣生物瓣置換+贅生物清除+三尖瓣成形術）。手術順利，術后患者恢復良好，無新發NC。出院前復查頭顱CTA見梗塞病灶較前縮小，動脈瘤栓塞滿意，無新發出血（圖3f）。隨訪1年未見神經系統后遺癥。
圖3
病例頭顱影像資料
a：入院時頭顱CTA影像；b：腦梗死及腦出血發生時CTA影像（白色箭頭所指為可疑動脈瘤）；c：心臟手術前CTA影像；d：顱內動脈瘤栓塞前DSA影像（黑色箭頭所指為動脈瘤）；e：動脈瘤栓塞后DSA影像；f：心臟手術后CTA影像；CTA：CT血管造影；DSA：數字減影血管造影
以上病例的成功救治，證明了IIA治愈后早期手術的可行性。
微出血是指僅可通過特定核磁共振序列檢測到的無癥狀的顱內微小（<10 mm）出血病灶，文獻[36-37]報道在IE患者中發生率超過50%。Okazaki等[37]認為微出血是IE患者即將發生ICH的一個強有力的預測因素；但有學者[38-39]發現微出血與ICH或術后NC無關。Sorabella等[40]的研究也發現，對于膿毒性腦栓塞患者（包括有微出血證據的患者），早期手術干預（栓塞14 d內，平均6 d）并沒有導致術后結局顯著惡化。2017年JCS IE防治指南[4]與2023年ESC IE管理指南[1]均認為微出血不影響IE患者的心臟手術時機。
3 IE合并ICH的診療流程
基于上述對相關研究的解讀及本中心的臨床診治經驗，我們提出IE合并ICH的推薦診療流程（圖4）。此外，對于此類患者，本中心總結出以下幾點經驗：（1）減少術中肝素用量，嚴格控制活化凝血時間，并盡量縮短肝素化時間；（2）合理補充新鮮冰凍血漿、凝血因子及血小板，改善凝血功能；（3）盡量修復感染瓣膜，或選擇置換生物瓣，術后早期暫緩抗凝；（4）術中、術后維持血壓平穩，避免高血壓。近年有研究[41]報道，在體外循環期間使用甲磺酸萘莫司他聯合小劑量肝素作為替代抗凝方案，可以減少早期手術的IE合并ICH患者術后NC發生率。
圖4
IE合并ICH患者診治流程
IE：感染性心內膜炎；ICH：顱內出血；IIA：感染性顱內動脈瘤；NIHSS：美國國立衛生研究院卒中量表
由于IE合并ICH病情的復雜性與治療的專業性，心血管醫生需與神經科醫生緊密協作，個體化制定診療方案。各指南均強調了多學科心內膜炎團隊的重要性，此類患者的手術時機應由心內膜炎團隊根據個體情況權衡早期手術的風險和獲益后決定。迄今為止，IE患者的手術指征仍主要依賴于基于觀察性研究的專家意見，未來需要嚴謹的大樣本對照研究進一步確定合并ICH患者的手術指征和時機。
利益沖突：無。
作者貢獻：卿洪琨負責選題，文獻整理與分析，論文撰寫；簡旭華負責論文審閱與修改。
感染性心內膜炎（infective endocarditis，IE）是一種嚴重的感染性疾病。在過去的20年中，盡管IE的診治技術、理念顯著進步，其住院死亡率仍達15%～30%[1]。包括顱內出血（intracranial hemorrhage，ICH）在內的神經系統并發癥（neurological complications，NC）是IE最常見的并發癥，也是其高死亡率和高遠期并發癥發生率的主要決定因素。除了神經系統損害本身，ICH也會影響心臟手術的時機，使部分具有手術指征的患者不能得到及時治療—因為體外循環不可避免地需要使用大劑量全身抗凝劑，存在進一步出血和神經功能惡化的重大風險[2-3]。考慮到IE合并ICH的危重性，難以進行隨機對照試驗以指導其診療，因此目前的臨床證據均來自觀察性研究，且病例數相對較少，所以此類患者的心臟手術時機仍存爭議。本文結合典型病例，綜述國內外主要指南中關于IE合并ICH的手術時機推薦，探討爭議內容，介紹該領域的研究新進展，并首次提出IE合并ICH的推薦診療流程。
本研究已通過廣東省人民醫院倫理委員會的審核（倫理號：KY-Z-2022-318-01）。
1 國內外主要指南
近年來國內外主要的指南或共識，包括2017年日本循環學會（Japanese Circulation Society，JCS）感染性心內膜炎防治指南[4]，2020年美國心臟病學會（American College of Cardiology，ACC）/美國心臟協會（American Heart Association，AHA）心臟瓣膜病患者管理指南[5]，2022年中華醫學會胸心血管外科分會瓣膜病外科學組IE外科治療中國專家共識[6]，2023年歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）IE管理指南[1]均建議IE患者發生ICH后一般應推遲手術4周或1個月，2016年美國胸外科協會（American Association for Thoracic Surgery，AATS）IE外科治療共識指南則推薦推遲3周[7]；見表1。除2020 ACC/AHA心臟瓣膜病患者管理指南的推薦級別為Ⅱb級，其余指南/共識的推薦級別均為Ⅱa級，證據等級主要為B級和C級。
表1
不同指南中對于IE合并ICH的手術時機推薦
上述指南/共識推薦所基于的循證醫學證據并不充分。我們發現多篇指南的推薦內容與其所引用的原始研究的結果或結論并不一致。Eishi等[8]于1995年報道了在日本進行的一項關于IE合并腦血管并發癥患者手術治療的多中心回顧性研究，是該領域較早也是引用較多的文獻，許多指南都引用它來支持推遲心臟手術的觀點[4,7,9]。然而，在該研究中，ICH發生后2～28 d手術的患者無神經功能惡化，反而是ICH后4周以上手術患者中有19%出現神經功能惡化。死亡率方面，ICH后28 d內手術患者為15%（2/13），28 d后則為19%（4/21），兩者差異無統計學意義（P=0.58）。該結果顯然不支持推遲手術，因為推遲手術并未給IE合并ICH患者帶來獲益。Eishi等[8]的結論是“在腦出血后15 d甚至4周，腦損傷進展的風險仍然顯著”，其并未就IE合并ICH患者的手術時機給出具體意見。同樣的爭議也出現其他研究[10-13]中，這些研究也是各指南支持推遲心臟手術的主要參考文獻；見表2。事實上，在這些研究中，ICH后早期心臟手術與推遲手術的死亡率及神經功能惡化率差異無統計學意義。在最近幾年的研究[14-16]結論都是IE合并ICH患者結局與心臟手術時機無關；見表2。
表2
IE合并ICH相關研究梳理
Tam等[17]2018年發表的Meta分析共納入8項研究，135例IE合并ICH患者，結果顯示，ICH發生7 d、14 d、21 d或28 d內手術的圍手術期死亡率無顯著差異（總體交互作用P=0.47）。與ICH后28 d內手術相比，ICH后21 d內手術雖然顯示出圍手術期死亡率（RR，1.77 vs. 0.63；交互作用P=0.14）和神經功能惡化率（RR，2.02 vs. 0.44；交互作用P=0.11）更高的趨勢（作者也據此認為合并ICH患者最好在21 d后手術），但差異無統計學意義，且受到患者選擇偏倚的影響（早期手術的患者往往病情更加危重）。而有專家共識[6]引用這篇文章時提到“近期一項納入27篇回顧性研究的Meta分析結果顯示，出血性卒中IE患者延遲手術時間，可顯著降低術后病死率及NC發生率”，顯然并不準確。2022年Musleh等[18]的Meta分析納入了9項研究共236例IE合并ICH患者，結果顯示，在ICH后30 d內進行心臟手術不會明顯提高死亡率［[OR=1.69，95%CI（0.95，3.02）］，但會增加神經功能惡化率［OR=2.00，95%CI（1.10，3.65）］。這是該領域迄今為止最新、匯總病例數最多的Meta分析，基本囊括了上述各項主要研究數據，論證強度較高，具有較高的參考價值。
在Garcia-Cabrera等[3]的研究中，隨著ICH與心臟手術時間間隔的增加，患者死亡率逐漸下降。但該研究中ICH病例數亦較少，未能進行統計學分析，限制了其結論的強度。另一遺憾是，Garcia-Cabrera雖然統計了總體IE患者接受手術和僅接受藥物治療的早期死亡率（分別為31%和29%），卻未進一步分析合并ICH的患者接受早期手術和僅接受藥物治療的死亡率差異。Salaun等[15]發現，在有心臟手術指征的IE合并ICH患者中，保守治療與手術治療相比死亡率更高［HR=5.9，95% CI（1.54，28.1），P=0.01］。作者得出結論，心臟手術在這種情況下似乎是有益的，應在必要時進行。Arregle等[21]評估了推遲手術對IE合并NC患者的影響。94例IE合并NC患者中有40例存在暫時手術禁忌（32例因為ICH，8例因為大面積缺血性卒中）。在手術禁忌期間，這些患者中有7例（17.5%）死亡，6例（15.0%）出現新發栓塞事件，12例（30.0%）出現心臟癥狀惡化或感染惡化。在多變量分析中，暫時手術禁忌是IE合并NC患者死亡的預測因素［HR=16.40，95%CI（2.22–121.17），P=0.006]。álvarez等[22]得到相似結果，在他們的研究中，有心臟手術指征卻未進行手術是IE合并卒中（包括出血性卒中和缺血性卒中）患者住院死亡率［HR=3.1，95%CI（2.6，3.8），P<0.001］和1年死亡率［HR=5.4，95%CI（2，14.5），P=0.001］的獨立預測因素。De Miguel等[23]也指出，有手術指征但因為NC而被拒絕手術的IE患者面臨極高的死亡率（76%）。本中心1例患者即為此類患者的典型代表，患者在針對性抗感染治療下仍反復高熱，感染控制不佳，但因合并ICH而未能及時手術，最終出現感染性休克，導致死亡。
該患者為46歲男性，因發熱伴咳嗽1個月余入院。既往有風濕性心臟病病史并行二尖瓣球囊擴張。入院查體心尖區聞及4/6級收縮期雜音及2/6級舒張期雜音。經胸心臟超聲提示二尖瓣中度狹窄并重度反流，前后瓣葉贅生物附著，最大者20 mm×8 mm。血培養回報戈登鏈球菌。頭顱CT血管造影（computed tomography angiography，CTA）示左側小腦出血2.8 mL（圖1），但患者無神經系統癥狀及體征。考慮IE診斷明確，根據藥敏予抗感染治療。請神經外科會診，回復無手術指征。經全科討論，決定推遲心臟手術。患者仍反復發熱，熱峰達40.0℃。入院后10 d患者死亡，死因考慮為感染性休克。
圖1
病例頭顱CT血管造影圖像
a：橫截面；b：矢狀面
通過以上深入解讀，我們可以得出這樣的結論：與不合并NC患者相比，IE患者在ICH后1個月內進行心臟手術會增加神經功能惡化風險，但并不一定會增加死亡率；而對于有心臟手術指征的ICH患者，保守治療會導致更多死亡。既往指南推薦IE合并ICH患者推遲手術，所基于的臨床證據并不充分。因此，2023年 ESC IE管理[1]指南更新了相關推薦內容，額外增加1條“在權衡獲得有意義的神經系統預后的可能性后，對于合并因心力衰竭（心衰）導致臨床狀態不穩定、感染未控制或持續高栓塞風險的顱內出血患者，應考慮緊急或急診手術”。并在IE合并卒中的處理流程中注釋說明預后樂觀的ICH特征是指出血量<30 mL或美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分<12分。需要特別說明的是，ICH出血量<30 mL預后相對樂觀這一結論來源于非IE患者的研究數據[24]，尚未在IE患者中得到驗證。對于IE患者，文獻[14,25]僅證明<10 mL的病變能取得可接受的手術結果。NIHSS評分是一個包含15個項目的神經功能檢查量表，該表使用簡便，能被護士和醫生很快掌握，內容一致性好，在國內外應用廣泛[26]。
2 ICH特征與心臟手術時機
事實上，ICH是一類具有明顯異質性的疾病，不同患者的出血機制、出血部位、出血量及神經功能狀態有很大差異，心臟手術時機也不應一概而論。除上文提到的出血量以及神經功能狀態（NIHSS評分）與預后的關系，ICH的其他特征也可能影響神經系統預后和心臟手術時機，如風險較高的出血部位包括腦室內、幕下或靠近關鍵功能區（語言中樞等）[25]。
IE患者的ICH發生機制可總結為以下幾類：原發出血/病因不明的出血、缺血性卒中的出血轉化、感染性顱內動脈瘤（infectious intracranial aneurysm，IIA）破裂以及微出血。IIA是IE的罕見并發癥（檢出率2%～9%），卻常導致大面積的ICH（IE患者中32%～36%的ICH繼發于IIA破裂[14-15]），是IE最危險的并發癥之一[1,27-28]。因抗凝治療會增加IIA破裂風險，多數學者[25,29-30]認為心臟手術應在IIA治愈后進行。若單純藥物抗感染治療，建議觀察4周，待IIA消失或明顯縮小后再進行心臟手術[29]，開顱手術后則通常需等待2～3周[31]。而腔內治療后即使是已經發生ICH的患者早期即可接受抗凝治療，因此可明顯縮短心臟手術等待時間[28-29,31-35]。我中心1例26歲男性患者，因發熱、腹瀉3 d，皮膚淤點1 d入院。心臟聽診于胸骨左緣3～4肋間聞及3/6級舒張期雜音。心臟超聲示二葉主動脈瓣并重度反流，瓣上贅生物形成。血培養發現金黃色葡萄球菌。予萬古霉素抗感染治療，患者仍發熱，并有心衰表現。入院后4 d，患者突發意識喪失，即刻查頭顱CT，發現右側大腦半球大量出血并破入腦室（圖2a）。神經外科急診行腦血管造影，見右側大腦中動脈額頂分支動脈瘤形成并出血，使用彈簧圈完全栓塞動脈瘤（圖2b～c），再開顱行血腫清除及引流。術后患者蘇醒，左側肢體肌力0級。患者反復心衰發作，予對癥處理，適量鎮靜，密切監測ICH變化（圖2d～e）。心外科、神經外科及ICU等多學科討論，認為患者反復心衰發作，有早期手術指征，于開顱手術后10 d行主動脈瓣機械瓣置換+贅生物清除+中心纖維體重建+二尖瓣成形+三尖瓣成形術。手術順利，術后早期暫免抗凝治療。復查CT示右側額葉-島葉出血范圍大致同前（圖2f）。心臟術后25 d，患者康復出院，遺留左側肢體肌力下降。隨訪3年，患者神經功能無惡化。
圖2
病例頭顱影像資料
a：ICH發生時急診頭顱CT影像b：顱內動脈瘤栓塞前DSA；c：動脈瘤栓塞后DSA；ICH：顱內出血；d：IIA栓塞后CT影像（ICH后1 d）；e：心臟手術前CT影像（ICH后5 d）；f：心臟手術后1 d CT影像（ICH后11 d）；IIA：感染性顱內動脈瘤；DSA：數字減影血管造影
另1例32歲女性患者，因發紺30余年，咳嗽、低熱2個月，加重10 d入院。查體脈搏血氧飽和度81%，胸骨左緣2～3肋間聞及收縮期3/6級收縮期雜音。心臟超聲：完全性肺靜脈異位引流（心內型），房間隔缺損，重度三尖瓣反流，肺動脈瓣及主肺動脈近端大量贅生物形成，肺動脈瓣損毀，重度反流并輕度狹窄。血培養陰性，但血標本行病原宏基因組測序檢出戈登鏈球菌。入院頭顱CTA未見異常（圖3a）。診斷先天性心臟病合并IE，予抗感染治療，完善術前準備。入院第10 d患者突發一過性意識喪失，急診頭顱CTA發現左側大腦中動脈遠端分支小動脈瘤，左側頂葉腦梗塞并少量出血（圖3b，出血量未測量）。密切監測病神經系統病變變化（圖3c），多學科討論制定治療方案，在腦梗死與腦出血發生后8 d，于雜交手術室同期行經皮顱內動脈瘤栓塞（圖3d～e）及心臟畸形矯治（肺靜脈異位引流矯治+肺動脈瓣生物瓣置換+贅生物清除+三尖瓣成形術）。手術順利，術后患者恢復良好，無新發NC。出院前復查頭顱CTA見梗塞病灶較前縮小，動脈瘤栓塞滿意，無新發出血（圖3f）。隨訪1年未見神經系統后遺癥。
圖3
病例頭顱影像資料
a：入院時頭顱CTA影像；b：腦梗死及腦出血發生時CTA影像（白色箭頭所指為可疑動脈瘤）；c：心臟手術前CTA影像；d：顱內動脈瘤栓塞前DSA影像（黑色箭頭所指為動脈瘤）；e：動脈瘤栓塞后DSA影像；f：心臟手術后CTA影像；CTA：CT血管造影；DSA：數字減影血管造影
以上病例的成功救治，證明了IIA治愈后早期手術的可行性。
微出血是指僅可通過特定核磁共振序列檢測到的無癥狀的顱內微小（<10 mm）出血病灶，文獻[36-37]報道在IE患者中發生率超過50%。Okazaki等[37]認為微出血是IE患者即將發生ICH的一個強有力的預測因素；但有學者[38-39]發現微出血與ICH或術后NC無關。Sorabella等[40]的研究也發現，對于膿毒性腦栓塞患者（包括有微出血證據的患者），早期手術干預（栓塞14 d內，平均6 d）并沒有導致術后結局顯著惡化。2017年JCS IE防治指南[4]與2023年ESC IE管理指南[1]均認為微出血不影響IE患者的心臟手術時機。
3 IE合并ICH的診療流程
基于上述對相關研究的解讀及本中心的臨床診治經驗，我們提出IE合并ICH的推薦診療流程（圖4）。此外，對于此類患者，本中心總結出以下幾點經驗：（1）減少術中肝素用量，嚴格控制活化凝血時間，并盡量縮短肝素化時間；（2）合理補充新鮮冰凍血漿、凝血因子及血小板，改善凝血功能；（3）盡量修復感染瓣膜，或選擇置換生物瓣，術后早期暫緩抗凝；（4）術中、術后維持血壓平穩，避免高血壓。近年有研究[41]報道，在體外循環期間使用甲磺酸萘莫司他聯合小劑量肝素作為替代抗凝方案，可以減少早期手術的IE合并ICH患者術后NC發生率。
圖4
IE合并ICH患者診治流程
IE：感染性心內膜炎；ICH：顱內出血；IIA：感染性顱內動脈瘤；NIHSS：美國國立衛生研究院卒中量表
由于IE合并ICH病情的復雜性與治療的專業性，心血管醫生需與神經科醫生緊密協作，個體化制定診療方案。各指南均強調了多學科心內膜炎團隊的重要性，此類患者的手術時機應由心內膜炎團隊根據個體情況權衡早期手術的風險和獲益后決定。迄今為止，IE患者的手術指征仍主要依賴于基于觀察性研究的專家意見，未來需要嚴謹的大樣本對照研究進一步確定合并ICH患者的手術指征和時機。
利益沖突：無。
作者貢獻：卿洪琨負責選題，文獻整理與分析，論文撰寫；簡旭華負責論文審閱與修改。
