食管癌是威脅人類健康的惡性腫瘤之一，其發病率及惡性程度均較高。目前新輔助放化療后手術是局部晚期食管癌的標準治療，然而長期預后仍不理想。近幾年，程序性死亡受體-1（programmed death receptor-1，PD-1）及其配體（programmed death ligand-1，PD-L1）抑制劑在其他實體腫瘤中取得了突破性進展，針對食管癌的研究也逐步開展。隨著PD-1/PD-L1抑制劑在晚期不可切除食管癌的一線、二線治療中展現出良好效果，將其加入新輔助治療方案也成為了熱點。因此，本文就PD-1/PD-L1抑制劑的作用機制及其在食管癌新輔助治療中的應用進行綜述。
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國胸心血管外科臨床雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
食管癌（esophageal cancer，EC）是全球范圍內較為常見的惡性腫瘤，也是導致癌癥死亡的主要原因之一[1-2]。中國是食管癌高發國家，并且主要為食管鱗狀細胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC），僅接受手術的患者5年相對生存率僅約30%，并且有研究[3-5]表明超過50%的淋巴結陽性患者術后3年內出現復發。由于早期食管癌的臨床表現不明顯，通常在出現癥狀時已處于中晚期，因此目前食管癌的治療仍以手術為主。新輔助治療是在手術前給予患者相關治療，目的是使腫瘤降期、清除微轉移、為患者帶來更多的手術機會。CROSS研究[6]和NEOCRTEC5010研究[7-8]確立了新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）作為局部晚期食管癌的標準治療，雖然這種治療方案可達到40%的完全病理緩解（complete pathological response，pCR）率，然而遠期預后仍不理想，并且由于放化療毒性的疊加使一部分患者不能耐受，因此在我國開展nCRT的比例并不高。新輔助化療雖然提高了食管癌患者的依從性，但是臨床效果卻遠不及nCRT[9]。因此，迫切需要建立一種既可以有效使腫瘤降期，又能增加患者對新輔助治療依從性的一種新型、有效的治療模式來進一步改善食管癌患者長期預后。
近年來，隨著免疫治療在其他實體腫瘤中取得了突破性的進展[10]，針對食管癌的研究也逐步開展。目前，轉移性的、不可手術切除晚期食管癌的免疫治療已經從二線向一線邁進[11-13]，程序性死亡受體-1（programmed death receptor-1，PD-1）及其配體（programmed death ligand-1，PD-L1）抑制劑作為食管癌免疫治療的重要組成部分，將其加入新輔助治療方案也取得了重大突破，因此本文就PD-1/PD-L1抑制劑的作用機制及其在食管癌新輔助治療中的應用進行綜述。
1 分子學基礎及作用機制
PD-1（CD279）是一種細胞表面受體，屬于免疫球蛋白超家族的Ⅰ型跨膜蛋白，通常表達于活化的免疫細胞表面[14-16]。PD-L1（CD274）是PD-1的配體，屬于B7家族成員的Ⅰ型跨膜蛋白[17]，在許多細胞類型上表達，包括腫瘤細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞、內皮細胞和某些T細胞等。PD-1與PD-L1跨膜蛋白均包含一個免疫球蛋白V樣結構域，是人體免疫系統中的一個重要信號通路，它們在調節免疫反應和維持自身耐受性方面發揮著重要作用[18]。
PD-1/PD-L1通路的主要作用是通過抑制T細胞的活性來防止自身免疫反應被過度激活，這種相互作用有助于保護正常細胞免受免疫系統的攻擊，從而維持人體正常的免疫平衡。然而，某些腫瘤細胞利用這種通路來逃避免疫系統的監視：在某些腫瘤微環境，PD-L1的表達通常被上調，并與免疫細胞表面的PD-1結合后使其失去功能，從而使腫瘤實現免疫逃逸[19-20]。為了阻止這種情況的發生，針對PD-1/PD-L1的抑制劑也被廣泛開發，它們通過特異性阻斷兩者之間的結合來激活T細胞活性，從而對腫瘤細胞進行殺傷，另外它們與放療、化療聯合使用還可產生協同作用，從而增加抗腫瘤效果，出現這種協同作用的機制可能是：（1）放化療在直接殺死腫瘤細胞的同時引發腫瘤細胞釋放相關抗原，激活樹突狀細胞，從而啟動CD8＋T淋巴細胞介導的抗腫瘤免疫反應[21-23]。（2）放療及部分化療藥物可上調腫瘤細胞表面MHC分子的表達，增加T淋巴細胞的浸潤及其對腫瘤細胞的識別和殺傷能力[24]，還可以通過ATM/ATR/Chk1激酶途徑以及激活cGAS/STING信號轉導通路來調節腫瘤細胞和免疫細胞表面PD-L1的表達，從而影響腫瘤細胞的抗免疫作用[25-26]。（3）放化療可改變腫瘤微環境，促進腫瘤部位炎癥介質及趨化因子的表達和釋放，增強抗腫瘤免疫應答[27]。（4）免疫治療可以通過增強自身的免疫應答[24]，使自身的免疫系統更敏感地響應放化療引起的腫瘤細胞死亡，還可以對放化療后殘留的腫瘤細胞進一步清除，從而提高放化療的效果。目前，PD-1/PD-L1抑制劑已被批準用于多種腫瘤[28]，在食管癌的治療中也顯示出了不錯的療效以及可靠的安全性，并且逐步向前線及圍術期邁進。
2 在食管癌新輔助治療中的應用
2.1 PD-1抑制劑
2.1.1 納武利尤單抗（Nivolumab）
一項多中心、雙臂的Ⅰb期臨床試驗[29]收錄了32例Ⅱ/Ⅲ期食管癌或胃食管結合部癌患者，旨在評估新輔助納武利尤單抗聯合放化療（A組：n=16）或聯合LAG-3抑制劑Relatlimab＋放化療（B組：n=16）治療此類患者的療效和安全性，結果顯示A組到達了安全終點，有31.3%的患者出現＞3級的不良事件（adverse events，AEs），而B組則有75%的患者出現＞3級AEs，并且由于出現不可接受的心包炎、腎上腺功能不足等AE而不得不修改研究方案。在療效方面，A組比B組展現出了更好的pCR率（40% vs. 21.4%），2年總生存（overall survival，OS）率（A組：75.0%，B組：93.8%）和2年無復發生存（recurrence free survival，RFS）率（A組：62.5%，B組：87.1%）顯示了患者在接受治療后不錯的生存獲益。
FRONTiER（JCOG1804E）研究[30]是一項評估新輔助納武利尤單抗聯合化療治療局部晚期可切除ESCC的有效性和安全性的多隊列Ⅰ期臨床試驗。考慮到將納武利尤單抗加入到ESCC的新輔助治療方案中的療效及安全性未知，該試驗設置了4個試驗隊列以及擴展隊列，將不同的新輔助化療方案與納武利尤單抗進行組合以探討最佳的治療模式。這些隊列的具體方案為：A：新輔助納武利尤單抗＋5氟尿嘧啶＋順鉑；B：進性一次納武利尤單抗治療后再執行A方案；C：A方案＋多西他賽；D：進行一次納武利尤單抗治療后執行C方案；擴展隊列：選擇具有較高pCR率的方案進一步評估其療效及安全性。該研究在隨后2年分別報道了A、B隊列和C、D隊列的研究結果。A隊列（n=6）與B隊列（n=7）均順利完成2周期的新輔助治療，最常見的3級AEs為中性粒細胞減少，未觀察到≥4級AEs，除了B隊列中1例患者R2切除外，其余患者均實現R0切除，并且在A隊列中實現了33.3%的pCR率。C隊列（n=6）和D隊列（n=6）均完成了3周期的新輔助治療，最常見的＞3級AEs與血液學毒性有關，最終11例患者實現了R0切除，并且C、D隊列分別有1例、3例實現了pCR。雖然缺乏進一步的結果，但是該研究也為納武利尤單抗加入ESCC的新輔助化療方案提供了初步證據。
Sehhoon等[31]進行了一項新輔助納武利尤單抗單藥治療ESCC的單臂Ⅱ期臨床研究，入組的20例T2或T3N0的ESCC患者均完成了3周期新輔助治療，其中17例患者接受了手術，術后病理提示僅有2例患者達到主要病理緩解（major pathological response，MPR）（11.8%），其中包括1例達到pCR的患者。僅有8例（60%）患者出現了1～2級AEs，其中包括皮疹4例、疲勞3例、瘙癢3例和甲狀腺炎2例，沒有發現＞3級AEs。
從上述研究結果來看，新輔助納武利尤單抗聯合化療/放化療治療局部晚期可切除的ESCC患者可以實現較高的病理緩解率，但也不能忽視一些不可接受的AEs，新輔助納武利尤單抗單藥治療ESCC雖然有著可靠的安全性，但是療效卻比較溫和。當然，這些研究均為小樣本量的臨床試驗，期待多中心、大樣本量的隨機對照試驗來進一步確認這些方案的可行性。
2.1.2 帕博麗珠單抗（Pembrolizumab）
PALACE-1研究[32]納入了20例可切除ESCC患者來評估新輔助帕博麗珠單抗聯合放療、化療（卡鉑和紫杉醇）治療此類患者的療效及安全性，其主要研究終點是此方案的安全性。最終除1例患者因白細胞減少癥而錯過最后一次化療劑量外，所有患者均接受了新輔助帕博麗珠單抗聯合放化療。在新輔助治療期間所有患者均出現不同程度的AEs，其中13例（65%）患者出現≥3級AEs，1例患者可能出現致死性的5級AEs，最常見的＞3級AE為淋巴細胞減少癥。18例患者在完成新輔助治療后接受了手術治療，R0切除率為94%，并且有55.6%的患者達到了pCR，在中位隨訪6.6個月后，所有患者均無復發。另外，關于新輔助帕博麗珠單抗聯合放化療治療可切除ESCC的前瞻性多中心臨床研究 PALACE-2[33]也已經開展，該研究將進一步確認此方案的療效及安全性，為局部晚期ESCC患者提供一種新的治療選擇。
PEN-ICE研究[34]是一項開放、單臂的臨床研究，其主要研究終點是新輔助帕博麗珠單抗聯合基于鉑類藥物治療可切除ESCC患者的可行性。該研究共招募了18例臨床分期為Ⅱ～ⅣA的可切除ESCC患者，其中13例接受了手術治療，術后病理顯示，9例（69.2%）患者實現MPR，6例（46.2%）患者實現pCR。在新輔助治療期間，5例（27.8%）患者發生＞3級AEs，除此之外，甲狀腺功能減退、皮疹和肺炎等AEs被認為與免疫相關。該研究的最短隨訪時間為17.8個月，非手術組的中位OS為16.0個月，而手術組的中位OS尚未達到。另外，該研究還分析了PD-L1的表達和腫瘤微環境的變化與殘留活腫瘤細胞（residual viable tumor，RVT）百分比的關系，結果顯示：PD-L1的表達與RVT無顯著相關性（r=-0.55，P=0.08），治療前后CD68+巨噬細胞計數的變化與RVT呈弱相關性，而術后叉頭盒P3陽性T細胞/CD4+T細胞比例與RVT呈正相關。這些結果表明，新輔助帕博麗珠單抗聯合化療在可切除ESCC患者中顯示出了良好的治療效果，并且可能對腫瘤微環境產生一定影響。
一項前瞻性、單臂、單中心、開放標簽的Ⅱ期臨床試驗（Keystone-001）[35]首次使用帕博麗珠單抗聯合紫杉醇和順鉑作為新輔助方案治療Ⅲ期ESCC患者。該試驗擬招募50例患者，并且在經歷3周期新輔助治療后進行手術，旨在評估這種方案的安全性及療效。2021年尚曉濱教授在ESMO大會上分享了該研究的中期結果：一共招募了42例患者，在新輔助治療期間未發生＞3級AEs，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為96.6%，手術患者均達到R0切除，72.4%的患者達到了MPR，另外有41.4% 的患者實現了pCR。除此之外，該團隊還設計了Keystone-002試驗[36]，這項試驗從2021年12月開始招募受試者，并計劃于2023年12月之前招募342例患者，這些患者將被隨機分配至A組（新輔助帕博麗珠單抗聯合化療組）和B組（nCRT組），主要研究終點為無事件生存（event-free survival，EFS）。這兩項研究的開展有望為食管癌圍手術期治療方案的制定提供重要的參考和指導，進而改善局部晚期食管癌患者的長期預后和生活質量。
這些研究均表明新輔助帕博麗珠單抗無論聯合放化療還是化療治療局部晚期ESCC患者均有著可靠的安全性和不錯的療效，也期待著正在進行中的研究產出令人滿意的結果。
2.1.3 卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）
Peng等[37]進行了一項探索新輔助卡瑞利珠單抗聯合化療應用于ESCC臨床價值的研究，該研究納入16例患者，并且均完成新輔助和手術治療，R0切除率為93.8%，ORR為81.3%，術后病理提示31.3%的患者實現了pCR。入組患者1年的PFS、OS率分別為83%、90.9%。該研究出現的AEs包括血液學毒性（白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少、貧血）和非血液學毒性（反應性皮膚毛細血管增生、惡心嘔吐、皮疹等），均為輕中度且可控。
李志剛、劉俊教授團隊開展的NICE研究[38]也評估了新輔助卡瑞利珠單抗聯合化療治療臨床N2～3期ESCC患者的療效及安全性，并且已經公布了2年的隨訪結果[39]。該研究入組了60例患者，其中接受手術的患者中僅有1例患者沒有R0切除。20例患者術后病理提示無論原發病灶還是周圍淋巴結均找不到腫瘤細胞存在的證據。一半以上的患者出現了≥3級AEs，僅有1例（1.7%）患者發生了5級AES。NICE研究[40]也表現出了良好的2年OS率（78.1%）和RFS率（67.9%），并且局部復發率較低（9.8%）。基于目前NICE研究所取得的成績，該團隊又開展了一項三臂的Ⅱ期臨床研究（NICE-2），NICE-2研究預計招募204例局部晚期ESCC患者，并隨機分為三組，目的是評估新輔助卡瑞利珠單抗聯合化療（IO-CT）和卡瑞利珠單抗聯合放化療（IO-CRT）相較于單獨放化療（CRT）在局部晚期ESCC患者治療中的優越性，這項研究有望為局部晚期ESCC患者的新輔助治療策略提供重要依據。
NIC-ESCC2019研究[41]納入了56例局部晚期ESCC患者，在應用新輔助卡瑞利珠單抗聯合化療后，ORR為66.7%，并且術后病理結果顯示18例（35.3%）患者在原位腫瘤實現了pCR，在新輔助治療期間僅有10.7%的患者發生了3級AEs，而無4～5級的AEs。另外，其他一些關于新輔助卡瑞利珠單抗聯合化療治療局部晚期ESCC的研究也陸續公布結果[42-44]，pCR率在25%～33.3%之間，MPR率均＞45%，＞3級AEs發生率較低，最常見的與免疫相關的AEs大多為低級別的反應性皮膚毛細血管內皮細胞增生，并且有一項研究在新輔助治療3周期后2年OS率達到了97.6%[43]，這也顯示出了該方案應用于局部晚期ESCC患者的巨大潛力。
除此之外，新輔助卡瑞利珠單抗聯合放療治療局部晚期ESCC的研究也有報道，Zhang等[45]設計了一項單臂、I期研究，該研究計劃入組20例新診斷的局部晚期ESCC患者，入組后患者接受總劑量為60 Gy的放療，同時開始卡瑞利珠單抗治療，主要研究終點是此方案的安全性和可行性。最終該研究入組19例患者（1例因膀胱第二原發腫瘤而被排除在外），完成新輔助治療后ORR為74%，包括2例完全緩解和12例部分緩解；中位OS、PFS分別為16.7、11.7個月，2年OS、PFS率為31.6%、35.5%；所有患者在新輔助治療期間均發生不同程度的AEs，但大多為1～2級，常見的3級AEs包括淋巴細胞減少癥（32%）、食管炎（16%）、喉炎（5%）和白細胞減少癥（5%），沒有發現5級AEs；與免疫相關的AE主要是反應性毛細血管瘤（89%），均為1～2級。
基于這些研究結果，將卡瑞利珠單抗加入局部晚期ESCC患者的新輔助治療方案是可行的，有著確切的療效以及可控、可接受的AEs。另外，這些研究大部分都觀察到了與免疫相關的、低級別的反應性皮膚毛細血管內皮細胞增生，這在其他免疫藥物的治療過程中是不常見的，值得我們進一步關注。
2.1.4 信迪利單抗（Sintilimab ）
SIN-ICE研究[46]共入組了23例ESCC患者，進行3周期的新輔助信迪利單抗聯合化療（鉑類+紫杉醇）后，17例患者進行了手術，R0切除率為91.4%；手術患者的pCR率及MPR率分別為35.3%和52.9%；主要的AEs包括嘔吐、白細胞減少癥以及中性粒細胞減少癥等，免疫相關的AEs（甲狀腺功能減退和皮疹）較輕，≥3級AEs的發生率為30.4%，無4級AEs或死亡病例。
ESONICT-1研究[47]納入了30例Ⅲ～Ⅳa期ESCC患者，所有患者均完成2周期的新輔助治療，ORR為67%，pCR率和MPR率分別為21.7%、52.2%；常見AEs包括厭食（67%）、貧血（50%）、轉氨酶升高（30%）等，僅1例患者出現了3級轉氨酶升高。
KEEP-G 03研究[48]使用了新輔助信迪利單抗聯合脂質體紫杉醇、順鉑、替吉奧方案治療局部晚期ESCC患者，該研究入組了30例受試者，pCR率為20%，MPR率為50%，在新輔助治療期間36.7%（11/30）的患者出現3～4級治療相關的AEs，且均為血液學毒性。
Zhang等[49]的研究納入47例可切除的ESCC患者，2周期新輔助Sintilimab聯合化療治療后進行手術，pCR率為22.2%，MPR率為44.4%，40.4%的患者在新輔助治療期間出現＞3級AEs，常見的與免疫治療相關的AEs有皮疹、肝轉氨酶升高、甲狀腺功能異常等，還有1例患者出現了免疫相關的腦炎，給與糖皮質激素抗炎治療和抗癲癇藥物治療后好轉，未影響后續治療。
CY-NICE研究[50]是評價新輔助信迪利單抗聯合化療治療ESCC患者療效的一項單臂、前瞻性的Ⅱ期臨床試驗。該研究共招募了43例臨床Ⅱ～Ⅲ期的食管鱗癌患者，這些患者均完成了2周期的新輔助治療，ORR為58.1%，pCR率為28.1%（低于預設的30.5%參考閾值），3級AEs的發生率為23.3%（10/43），無≥4級AEs。
盡管這些研究的納入標準和化療藥物的組合略有差異，但總體趨勢表明，新輔助信迪利單抗聯合化療在提高腫瘤緩解率、改善生存結局等方面均顯示出了巨大的潛力。同時，盡管存在一定的不良反應，但大多數患者能夠耐受該治療方案，安全性相對可控。
2.1.5 特瑞普利單抗（Toripalimab ）
SCALE-1研究[51]招募了23例ESCC患者，進行新輔助特瑞普利單抗＋nCRT治療，20例手術患者的R0切除率為95%，MPR率為80%，其中11例（55%）患者達到了pCR。所有患者在新輔助治療期間均發生了不同程度的AEs，其中，3～4級治療相關的AEs包括中性粒細胞降低（n=13，57%）、白細胞降低（n=9，39%）、皮疹（n=7，30%）和γ-谷氨酰轉移酶升高（n=2，9%）。該研究在中位隨訪24.5個月后，18例患者存活，15例患者無復發。
Xin等[52]的研究入組患者接受新輔助放療（23次，每次1.8 Gy，每周5次）聯合順鉑和紫杉醇化療，隨后在nCRT結束后接受2周期特瑞普利單抗，手術后再接受四周期特瑞普利單抗輔助治療。最終，21例患者均實現了R0切除，pCR和MPR率分別為47.4%、78.9%。所有患者均出現了治療相關的AEs，其中大多數為血液學毒性（淋巴細胞減少、白細胞減少和中性粒細胞減少等），66.7%的患者出現了3級AEs，未觀察到4～5級AEs。
ESONICT-2研究[53]公布了新輔助特瑞普利單抗聯合化療（多西他賽、順鉑）治療局部晚期ESCC的研究結果，所有患者均完成了2周期的新輔助治療，12例手術患者均達到了R0切除。pCR 率為16.7%，MPR 率為41.7%，治療相關的AEs多為1～2級，2例患者發生了免疫相關性皮炎。另外，關于新輔助特瑞普利單抗聯合以鉑類藥物、紫杉醇為化療方案治療局部晚期ESCC的研究也有較多報道[54-56]，這些研究的新輔助方案完成率高，pCR率在18.8%～29.09%，＞3級AEs發生率均在20%以下，常見的與免疫相關的AE為免疫性皮炎和免疫性腸炎。
從上述研究結果來看，新輔助特瑞普利單抗聯合放化療相比于聯合化療治療局部晚期ESCC有著更高的pCR率和MPR率，然而也觀察到了更多的、更嚴重的AEs。但是從總體來看，將特瑞普利單抗加入食管癌的新輔助治療方案中是有效的，治療相關的AEs在經過對癥治療后也是可以接受的。
2.1.6 替雷利珠單抗（Tislelizumab ）
TD-NICE研究[57]是一項使用新輔助替雷利珠單抗聯合卡鉑、白蛋白結合型紫杉醇治療可切除ESCC的臨床試驗，該試驗招募了45例Ⅱ～IVa期ESCC患者，這些患者在經過至少兩周期新輔助治療之后，實現了40%的pCR率。＞3級AEs的發生率為42.2%，值得注意的是，該研究觀察到了8例免疫相關的甲狀腺功能障礙，包括5例甲狀腺功能亢進（2例1級，3例2級）和3例甲狀腺功能減退（均為1級）。這些研究結果說明新輔助替雷利珠單抗聯合化療治療局部晚期ESCC是安全可行的。另外，其他一些關于新輔助替雷利珠單抗治療食管癌的研究[58-59]也正在進行中，以期找到最佳的組合方案。
2.2 PD-L1抑制劑
2.2.1 阿得貝利單抗（adebrelimab）
復旦大學附屬中山醫院胸外科尹俊、譚黎杰教授團隊[60]首次使用了阿得貝利單抗作為新輔助免疫藥物治療局部晚期ESCC患者。該研究入組了30例患者，其中符合納入標準的25例患者均完成2周期新輔助阿得貝利單抗單藥治療后進行手術。該研究未觀察到＞3級AEs，術后病理結果顯示6例患者達到了MPR，其中2例患者實現了pCR。2年OS、RFS率分別為92%和100%。該研究還對腫瘤標志物進行了探索，結果顯示免疫富集型（IE）患者對免疫治療的反應更佳，除此之外，響應良好的患者預存瘤內T細胞（ITCs）克隆型多樣性和克隆空間顯著增加（與病理反應呈正相關），并且觀察到新的克隆型T細胞浸潤腫瘤。這項研究為此類患者提供了一種新的治療選擇，也為免疫治療在該領域的應用提供了新的證據。
2.2.2 阿替利珠單抗（Atezolizumab ）
PERFECT研究[61]是一項關于nCRT聯合阿替利珠單抗治療Ⅱ～IV期食管腺癌的臨床研究。該研究10例（25%）患者實現了pCR，2年OS、2年PFS率分別為92%和85%，并且與傾向評分匹配的傳統nCRT隊列相比，PERFECT試驗組在病理反應、OS和PFS方面均無顯著差異。新輔助治療期間16例（40%）患者出現＞3級AE，其中1例患者出現5級AE（肺栓塞死亡），6例（15%）患者出現免疫相關性AE，包括皮疹、結直腸炎和甲狀腺炎，均恢復良好。這項研究表明新輔助阿替利珠單抗治療食管腺癌是可行的，并且免疫相關毒性也是可控的。
3 總結與展望
目前由于放療可能引起組織水腫、纖維化等導致手術難度增加，并且可能增加嚴重的圍手術期并發癥，nCRT在我國實行的比例并不高[62-63]，因此越來越多的臨床研究聚焦在食管癌新輔助免疫治療方面，并且初顯成效。安全性方面：相比于nCRT，將PD-1/PD-L1抑制劑加入食管癌的新輔助治療并沒有增加不可控制的AEs，免疫相關的AEs比較輕微，也沒有因為免疫治療而延誤手術的情況發生。療效方面：PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療或聯合放化療/化療治療可切除ESCC均有著出色的表現，包括影像學降期（ORR）、病理學降期（pCR率、MPR率）等。盡管使用新輔助PD-1/PD-L1抑制劑治療食管癌表現出較高的有效率和安全性，但仍存在許多問題急需解決：（1）缺乏可靠的生物標志物：目前，盡管有研究表明某些生物標志物（如PD-L1表達、CD8＋T細胞、TMB、MSI、CTLA-4等）與免疫治療的效果相關[64-67]，但它們的敏感性、特異性仍不足，需要更深入的機制來指導臨床，實現精準化、個體化的治療策略。（2）由于目前的研究大多為單中心、單臂的小樣本量臨床試驗，并且缺乏長期生存數據，因此食管癌新輔助免疫治療的標準模式仍未建立：對于新輔助免疫治療的最佳時機、劑量和周期等尚無統一標準，是否需要在術后繼續輔助使用免疫抑制劑也尚無定論，需要繼續開展前瞻性、多中心、更大樣本量的隨機對照研究。（3）缺乏免疫治療期間免疫相關AEs的分類、分級標準：免疫相關AEs的發生機制和臨床表現復雜多樣，給管理帶來一定難度，應該基于臨床經驗和研究結果，制定免疫相關AEs的管理指南，為臨床醫生提供指導，也應該結合不同患者的實際情況來合理選擇免疫藥物。
綜上所述，PD-1/PD-L1抑制劑在食管癌的新輔助治療中有著廣闊的應用前景，并且有望成為這類患者術前使用的標準治療藥物。
利益沖突：無。
作者貢獻：陳立基、馬紅梅參與選題與論文撰寫；張士法、鐘鎧澤、楊冬寶負責文獻查找；孫久賀、劉洪峰、宋儒、張基善負責文獻數據收集；蔡海波負責論文校審工作；所有作者都對稿件的最終版本進行了審核、修改和確認。
食管癌（esophageal cancer，EC）是全球范圍內較為常見的惡性腫瘤，也是導致癌癥死亡的主要原因之一[1-2]。中國是食管癌高發國家，并且主要為食管鱗狀細胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC），僅接受手術的患者5年相對生存率僅約30%，并且有研究[3-5]表明超過50%的淋巴結陽性患者術后3年內出現復發。由于早期食管癌的臨床表現不明顯，通常在出現癥狀時已處于中晚期，因此目前食管癌的治療仍以手術為主。新輔助治療是在手術前給予患者相關治療，目的是使腫瘤降期、清除微轉移、為患者帶來更多的手術機會。CROSS研究[6]和NEOCRTEC5010研究[7-8]確立了新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）作為局部晚期食管癌的標準治療，雖然這種治療方案可達到40%的完全病理緩解（complete pathological response，pCR）率，然而遠期預后仍不理想，并且由于放化療毒性的疊加使一部分患者不能耐受，因此在我國開展nCRT的比例并不高。新輔助化療雖然提高了食管癌患者的依從性，但是臨床效果卻遠不及nCRT[9]。因此，迫切需要建立一種既可以有效使腫瘤降期，又能增加患者對新輔助治療依從性的一種新型、有效的治療模式來進一步改善食管癌患者長期預后。
近年來，隨著免疫治療在其他實體腫瘤中取得了突破性的進展[10]，針對食管癌的研究也逐步開展。目前，轉移性的、不可手術切除晚期食管癌的免疫治療已經從二線向一線邁進[11-13]，程序性死亡受體-1（programmed death receptor-1，PD-1）及其配體（programmed death ligand-1，PD-L1）抑制劑作為食管癌免疫治療的重要組成部分，將其加入新輔助治療方案也取得了重大突破，因此本文就PD-1/PD-L1抑制劑的作用機制及其在食管癌新輔助治療中的應用進行綜述。
1 分子學基礎及作用機制
PD-1（CD279）是一種細胞表面受體，屬于免疫球蛋白超家族的Ⅰ型跨膜蛋白，通常表達于活化的免疫細胞表面[14-16]。PD-L1（CD274）是PD-1的配體，屬于B7家族成員的Ⅰ型跨膜蛋白[17]，在許多細胞類型上表達，包括腫瘤細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞、內皮細胞和某些T細胞等。PD-1與PD-L1跨膜蛋白均包含一個免疫球蛋白V樣結構域，是人體免疫系統中的一個重要信號通路，它們在調節免疫反應和維持自身耐受性方面發揮著重要作用[18]。
PD-1/PD-L1通路的主要作用是通過抑制T細胞的活性來防止自身免疫反應被過度激活，這種相互作用有助于保護正常細胞免受免疫系統的攻擊，從而維持人體正常的免疫平衡。然而，某些腫瘤細胞利用這種通路來逃避免疫系統的監視：在某些腫瘤微環境，PD-L1的表達通常被上調，并與免疫細胞表面的PD-1結合后使其失去功能，從而使腫瘤實現免疫逃逸[19-20]。為了阻止這種情況的發生，針對PD-1/PD-L1的抑制劑也被廣泛開發，它們通過特異性阻斷兩者之間的結合來激活T細胞活性，從而對腫瘤細胞進行殺傷，另外它們與放療、化療聯合使用還可產生協同作用，從而增加抗腫瘤效果，出現這種協同作用的機制可能是：（1）放化療在直接殺死腫瘤細胞的同時引發腫瘤細胞釋放相關抗原，激活樹突狀細胞，從而啟動CD8＋T淋巴細胞介導的抗腫瘤免疫反應[21-23]。（2）放療及部分化療藥物可上調腫瘤細胞表面MHC分子的表達，增加T淋巴細胞的浸潤及其對腫瘤細胞的識別和殺傷能力[24]，還可以通過ATM/ATR/Chk1激酶途徑以及激活cGAS/STING信號轉導通路來調節腫瘤細胞和免疫細胞表面PD-L1的表達，從而影響腫瘤細胞的抗免疫作用[25-26]。（3）放化療可改變腫瘤微環境，促進腫瘤部位炎癥介質及趨化因子的表達和釋放，增強抗腫瘤免疫應答[27]。（4）免疫治療可以通過增強自身的免疫應答[24]，使自身的免疫系統更敏感地響應放化療引起的腫瘤細胞死亡，還可以對放化療后殘留的腫瘤細胞進一步清除，從而提高放化療的效果。目前，PD-1/PD-L1抑制劑已被批準用于多種腫瘤[28]，在食管癌的治療中也顯示出了不錯的療效以及可靠的安全性，并且逐步向前線及圍術期邁進。
2 在食管癌新輔助治療中的應用
2.1 PD-1抑制劑
2.1.1 納武利尤單抗（Nivolumab）
一項多中心、雙臂的Ⅰb期臨床試驗[29]收錄了32例Ⅱ/Ⅲ期食管癌或胃食管結合部癌患者，旨在評估新輔助納武利尤單抗聯合放化療（A組：n=16）或聯合LAG-3抑制劑Relatlimab＋放化療（B組：n=16）治療此類患者的療效和安全性，結果顯示A組到達了安全終點，有31.3%的患者出現＞3級的不良事件（adverse events，AEs），而B組則有75%的患者出現＞3級AEs，并且由于出現不可接受的心包炎、腎上腺功能不足等AE而不得不修改研究方案。在療效方面，A組比B組展現出了更好的pCR率（40% vs. 21.4%），2年總生存（overall survival，OS）率（A組：75.0%，B組：93.8%）和2年無復發生存（recurrence free survival，RFS）率（A組：62.5%，B組：87.1%）顯示了患者在接受治療后不錯的生存獲益。
FRONTiER（JCOG1804E）研究[30]是一項評估新輔助納武利尤單抗聯合化療治療局部晚期可切除ESCC的有效性和安全性的多隊列Ⅰ期臨床試驗。考慮到將納武利尤單抗加入到ESCC的新輔助治療方案中的療效及安全性未知，該試驗設置了4個試驗隊列以及擴展隊列，將不同的新輔助化療方案與納武利尤單抗進行組合以探討最佳的治療模式。這些隊列的具體方案為：A：新輔助納武利尤單抗＋5氟尿嘧啶＋順鉑；B：進性一次納武利尤單抗治療后再執行A方案；C：A方案＋多西他賽；D：進行一次納武利尤單抗治療后執行C方案；擴展隊列：選擇具有較高pCR率的方案進一步評估其療效及安全性。該研究在隨后2年分別報道了A、B隊列和C、D隊列的研究結果。A隊列（n=6）與B隊列（n=7）均順利完成2周期的新輔助治療，最常見的3級AEs為中性粒細胞減少，未觀察到≥4級AEs，除了B隊列中1例患者R2切除外，其余患者均實現R0切除，并且在A隊列中實現了33.3%的pCR率。C隊列（n=6）和D隊列（n=6）均完成了3周期的新輔助治療，最常見的＞3級AEs與血液學毒性有關，最終11例患者實現了R0切除，并且C、D隊列分別有1例、3例實現了pCR。雖然缺乏進一步的結果，但是該研究也為納武利尤單抗加入ESCC的新輔助化療方案提供了初步證據。
Sehhoon等[31]進行了一項新輔助納武利尤單抗單藥治療ESCC的單臂Ⅱ期臨床研究，入組的20例T2或T3N0的ESCC患者均完成了3周期新輔助治療，其中17例患者接受了手術，術后病理提示僅有2例患者達到主要病理緩解（major pathological response，MPR）（11.8%），其中包括1例達到pCR的患者。僅有8例（60%）患者出現了1～2級AEs，其中包括皮疹4例、疲勞3例、瘙癢3例和甲狀腺炎2例，沒有發現＞3級AEs。
從上述研究結果來看，新輔助納武利尤單抗聯合化療/放化療治療局部晚期可切除的ESCC患者可以實現較高的病理緩解率，但也不能忽視一些不可接受的AEs，新輔助納武利尤單抗單藥治療ESCC雖然有著可靠的安全性，但是療效卻比較溫和。當然，這些研究均為小樣本量的臨床試驗，期待多中心、大樣本量的隨機對照試驗來進一步確認這些方案的可行性。
2.1.2 帕博麗珠單抗（Pembrolizumab）
PALACE-1研究[32]納入了20例可切除ESCC患者來評估新輔助帕博麗珠單抗聯合放療、化療（卡鉑和紫杉醇）治療此類患者的療效及安全性，其主要研究終點是此方案的安全性。最終除1例患者因白細胞減少癥而錯過最后一次化療劑量外，所有患者均接受了新輔助帕博麗珠單抗聯合放化療。在新輔助治療期間所有患者均出現不同程度的AEs，其中13例（65%）患者出現≥3級AEs，1例患者可能出現致死性的5級AEs，最常見的＞3級AE為淋巴細胞減少癥。18例患者在完成新輔助治療后接受了手術治療，R0切除率為94%，并且有55.6%的患者達到了pCR，在中位隨訪6.6個月后，所有患者均無復發。另外，關于新輔助帕博麗珠單抗聯合放化療治療可切除ESCC的前瞻性多中心臨床研究 PALACE-2[33]也已經開展，該研究將進一步確認此方案的療效及安全性，為局部晚期ESCC患者提供一種新的治療選擇。
PEN-ICE研究[34]是一項開放、單臂的臨床研究，其主要研究終點是新輔助帕博麗珠單抗聯合基于鉑類藥物治療可切除ESCC患者的可行性。該研究共招募了18例臨床分期為Ⅱ～ⅣA的可切除ESCC患者，其中13例接受了手術治療，術后病理顯示，9例（69.2%）患者實現MPR，6例（46.2%）患者實現pCR。在新輔助治療期間，5例（27.8%）患者發生＞3級AEs，除此之外，甲狀腺功能減退、皮疹和肺炎等AEs被認為與免疫相關。該研究的最短隨訪時間為17.8個月，非手術組的中位OS為16.0個月，而手術組的中位OS尚未達到。另外，該研究還分析了PD-L1的表達和腫瘤微環境的變化與殘留活腫瘤細胞（residual viable tumor，RVT）百分比的關系，結果顯示：PD-L1的表達與RVT無顯著相關性（r=-0.55，P=0.08），治療前后CD68+巨噬細胞計數的變化與RVT呈弱相關性，而術后叉頭盒P3陽性T細胞/CD4+T細胞比例與RVT呈正相關。這些結果表明，新輔助帕博麗珠單抗聯合化療在可切除ESCC患者中顯示出了良好的治療效果，并且可能對腫瘤微環境產生一定影響。
一項前瞻性、單臂、單中心、開放標簽的Ⅱ期臨床試驗（Keystone-001）[35]首次使用帕博麗珠單抗聯合紫杉醇和順鉑作為新輔助方案治療Ⅲ期ESCC患者。該試驗擬招募50例患者，并且在經歷3周期新輔助治療后進行手術，旨在評估這種方案的安全性及療效。2021年尚曉濱教授在ESMO大會上分享了該研究的中期結果：一共招募了42例患者，在新輔助治療期間未發生＞3級AEs，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為96.6%，手術患者均達到R0切除，72.4%的患者達到了MPR，另外有41.4% 的患者實現了pCR。除此之外，該團隊還設計了Keystone-002試驗[36]，這項試驗從2021年12月開始招募受試者，并計劃于2023年12月之前招募342例患者，這些患者將被隨機分配至A組（新輔助帕博麗珠單抗聯合化療組）和B組（nCRT組），主要研究終點為無事件生存（event-free survival，EFS）。這兩項研究的開展有望為食管癌圍手術期治療方案的制定提供重要的參考和指導，進而改善局部晚期食管癌患者的長期預后和生活質量。
這些研究均表明新輔助帕博麗珠單抗無論聯合放化療還是化療治療局部晚期ESCC患者均有著可靠的安全性和不錯的療效，也期待著正在進行中的研究產出令人滿意的結果。
2.1.3 卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）
Peng等[37]進行了一項探索新輔助卡瑞利珠單抗聯合化療應用于ESCC臨床價值的研究，該研究納入16例患者，并且均完成新輔助和手術治療，R0切除率為93.8%，ORR為81.3%，術后病理提示31.3%的患者實現了pCR。入組患者1年的PFS、OS率分別為83%、90.9%。該研究出現的AEs包括血液學毒性（白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少、貧血）和非血液學毒性（反應性皮膚毛細血管增生、惡心嘔吐、皮疹等），均為輕中度且可控。
李志剛、劉俊教授團隊開展的NICE研究[38]也評估了新輔助卡瑞利珠單抗聯合化療治療臨床N2～3期ESCC患者的療效及安全性，并且已經公布了2年的隨訪結果[39]。該研究入組了60例患者，其中接受手術的患者中僅有1例患者沒有R0切除。20例患者術后病理提示無論原發病灶還是周圍淋巴結均找不到腫瘤細胞存在的證據。一半以上的患者出現了≥3級AEs，僅有1例（1.7%）患者發生了5級AES。NICE研究[40]也表現出了良好的2年OS率（78.1%）和RFS率（67.9%），并且局部復發率較低（9.8%）。基于目前NICE研究所取得的成績，該團隊又開展了一項三臂的Ⅱ期臨床研究（NICE-2），NICE-2研究預計招募204例局部晚期ESCC患者，并隨機分為三組，目的是評估新輔助卡瑞利珠單抗聯合化療（IO-CT）和卡瑞利珠單抗聯合放化療（IO-CRT）相較于單獨放化療（CRT）在局部晚期ESCC患者治療中的優越性，這項研究有望為局部晚期ESCC患者的新輔助治療策略提供重要依據。
NIC-ESCC2019研究[41]納入了56例局部晚期ESCC患者，在應用新輔助卡瑞利珠單抗聯合化療后，ORR為66.7%，并且術后病理結果顯示18例（35.3%）患者在原位腫瘤實現了pCR，在新輔助治療期間僅有10.7%的患者發生了3級AEs，而無4～5級的AEs。另外，其他一些關于新輔助卡瑞利珠單抗聯合化療治療局部晚期ESCC的研究也陸續公布結果[42-44]，pCR率在25%～33.3%之間，MPR率均＞45%，＞3級AEs發生率較低，最常見的與免疫相關的AEs大多為低級別的反應性皮膚毛細血管內皮細胞增生，并且有一項研究在新輔助治療3周期后2年OS率達到了97.6%[43]，這也顯示出了該方案應用于局部晚期ESCC患者的巨大潛力。
除此之外，新輔助卡瑞利珠單抗聯合放療治療局部晚期ESCC的研究也有報道，Zhang等[45]設計了一項單臂、I期研究，該研究計劃入組20例新診斷的局部晚期ESCC患者，入組后患者接受總劑量為60 Gy的放療，同時開始卡瑞利珠單抗治療，主要研究終點是此方案的安全性和可行性。最終該研究入組19例患者（1例因膀胱第二原發腫瘤而被排除在外），完成新輔助治療后ORR為74%，包括2例完全緩解和12例部分緩解；中位OS、PFS分別為16.7、11.7個月，2年OS、PFS率為31.6%、35.5%；所有患者在新輔助治療期間均發生不同程度的AEs，但大多為1～2級，常見的3級AEs包括淋巴細胞減少癥（32%）、食管炎（16%）、喉炎（5%）和白細胞減少癥（5%），沒有發現5級AEs；與免疫相關的AE主要是反應性毛細血管瘤（89%），均為1～2級。
基于這些研究結果，將卡瑞利珠單抗加入局部晚期ESCC患者的新輔助治療方案是可行的，有著確切的療效以及可控、可接受的AEs。另外，這些研究大部分都觀察到了與免疫相關的、低級別的反應性皮膚毛細血管內皮細胞增生，這在其他免疫藥物的治療過程中是不常見的，值得我們進一步關注。
2.1.4 信迪利單抗（Sintilimab ）
SIN-ICE研究[46]共入組了23例ESCC患者，進行3周期的新輔助信迪利單抗聯合化療（鉑類+紫杉醇）后，17例患者進行了手術，R0切除率為91.4%；手術患者的pCR率及MPR率分別為35.3%和52.9%；主要的AEs包括嘔吐、白細胞減少癥以及中性粒細胞減少癥等，免疫相關的AEs（甲狀腺功能減退和皮疹）較輕，≥3級AEs的發生率為30.4%，無4級AEs或死亡病例。
ESONICT-1研究[47]納入了30例Ⅲ～Ⅳa期ESCC患者，所有患者均完成2周期的新輔助治療，ORR為67%，pCR率和MPR率分別為21.7%、52.2%；常見AEs包括厭食（67%）、貧血（50%）、轉氨酶升高（30%）等，僅1例患者出現了3級轉氨酶升高。
KEEP-G 03研究[48]使用了新輔助信迪利單抗聯合脂質體紫杉醇、順鉑、替吉奧方案治療局部晚期ESCC患者，該研究入組了30例受試者，pCR率為20%，MPR率為50%，在新輔助治療期間36.7%（11/30）的患者出現3～4級治療相關的AEs，且均為血液學毒性。
Zhang等[49]的研究納入47例可切除的ESCC患者，2周期新輔助Sintilimab聯合化療治療后進行手術，pCR率為22.2%，MPR率為44.4%，40.4%的患者在新輔助治療期間出現＞3級AEs，常見的與免疫治療相關的AEs有皮疹、肝轉氨酶升高、甲狀腺功能異常等，還有1例患者出現了免疫相關的腦炎，給與糖皮質激素抗炎治療和抗癲癇藥物治療后好轉，未影響后續治療。
CY-NICE研究[50]是評價新輔助信迪利單抗聯合化療治療ESCC患者療效的一項單臂、前瞻性的Ⅱ期臨床試驗。該研究共招募了43例臨床Ⅱ～Ⅲ期的食管鱗癌患者，這些患者均完成了2周期的新輔助治療，ORR為58.1%，pCR率為28.1%（低于預設的30.5%參考閾值），3級AEs的發生率為23.3%（10/43），無≥4級AEs。
盡管這些研究的納入標準和化療藥物的組合略有差異，但總體趨勢表明，新輔助信迪利單抗聯合化療在提高腫瘤緩解率、改善生存結局等方面均顯示出了巨大的潛力。同時，盡管存在一定的不良反應，但大多數患者能夠耐受該治療方案，安全性相對可控。
2.1.5 特瑞普利單抗（Toripalimab ）
SCALE-1研究[51]招募了23例ESCC患者，進行新輔助特瑞普利單抗＋nCRT治療，20例手術患者的R0切除率為95%，MPR率為80%，其中11例（55%）患者達到了pCR。所有患者在新輔助治療期間均發生了不同程度的AEs，其中，3～4級治療相關的AEs包括中性粒細胞降低（n=13，57%）、白細胞降低（n=9，39%）、皮疹（n=7，30%）和γ-谷氨酰轉移酶升高（n=2，9%）。該研究在中位隨訪24.5個月后，18例患者存活，15例患者無復發。
Xin等[52]的研究入組患者接受新輔助放療（23次，每次1.8 Gy，每周5次）聯合順鉑和紫杉醇化療，隨后在nCRT結束后接受2周期特瑞普利單抗，手術后再接受四周期特瑞普利單抗輔助治療。最終，21例患者均實現了R0切除，pCR和MPR率分別為47.4%、78.9%。所有患者均出現了治療相關的AEs，其中大多數為血液學毒性（淋巴細胞減少、白細胞減少和中性粒細胞減少等），66.7%的患者出現了3級AEs，未觀察到4～5級AEs。
ESONICT-2研究[53]公布了新輔助特瑞普利單抗聯合化療（多西他賽、順鉑）治療局部晚期ESCC的研究結果，所有患者均完成了2周期的新輔助治療，12例手術患者均達到了R0切除。pCR 率為16.7%，MPR 率為41.7%，治療相關的AEs多為1～2級，2例患者發生了免疫相關性皮炎。另外，關于新輔助特瑞普利單抗聯合以鉑類藥物、紫杉醇為化療方案治療局部晚期ESCC的研究也有較多報道[54-56]，這些研究的新輔助方案完成率高，pCR率在18.8%～29.09%，＞3級AEs發生率均在20%以下，常見的與免疫相關的AE為免疫性皮炎和免疫性腸炎。
從上述研究結果來看，新輔助特瑞普利單抗聯合放化療相比于聯合化療治療局部晚期ESCC有著更高的pCR率和MPR率，然而也觀察到了更多的、更嚴重的AEs。但是從總體來看，將特瑞普利單抗加入食管癌的新輔助治療方案中是有效的，治療相關的AEs在經過對癥治療后也是可以接受的。
2.1.6 替雷利珠單抗（Tislelizumab ）
TD-NICE研究[57]是一項使用新輔助替雷利珠單抗聯合卡鉑、白蛋白結合型紫杉醇治療可切除ESCC的臨床試驗，該試驗招募了45例Ⅱ～IVa期ESCC患者，這些患者在經過至少兩周期新輔助治療之后，實現了40%的pCR率。＞3級AEs的發生率為42.2%，值得注意的是，該研究觀察到了8例免疫相關的甲狀腺功能障礙，包括5例甲狀腺功能亢進（2例1級，3例2級）和3例甲狀腺功能減退（均為1級）。這些研究結果說明新輔助替雷利珠單抗聯合化療治療局部晚期ESCC是安全可行的。另外，其他一些關于新輔助替雷利珠單抗治療食管癌的研究[58-59]也正在進行中，以期找到最佳的組合方案。
2.2 PD-L1抑制劑
2.2.1 阿得貝利單抗（adebrelimab）
復旦大學附屬中山醫院胸外科尹俊、譚黎杰教授團隊[60]首次使用了阿得貝利單抗作為新輔助免疫藥物治療局部晚期ESCC患者。該研究入組了30例患者，其中符合納入標準的25例患者均完成2周期新輔助阿得貝利單抗單藥治療后進行手術。該研究未觀察到＞3級AEs，術后病理結果顯示6例患者達到了MPR，其中2例患者實現了pCR。2年OS、RFS率分別為92%和100%。該研究還對腫瘤標志物進行了探索，結果顯示免疫富集型（IE）患者對免疫治療的反應更佳，除此之外，響應良好的患者預存瘤內T細胞（ITCs）克隆型多樣性和克隆空間顯著增加（與病理反應呈正相關），并且觀察到新的克隆型T細胞浸潤腫瘤。這項研究為此類患者提供了一種新的治療選擇，也為免疫治療在該領域的應用提供了新的證據。
2.2.2 阿替利珠單抗（Atezolizumab ）
PERFECT研究[61]是一項關于nCRT聯合阿替利珠單抗治療Ⅱ～IV期食管腺癌的臨床研究。該研究10例（25%）患者實現了pCR，2年OS、2年PFS率分別為92%和85%，并且與傾向評分匹配的傳統nCRT隊列相比，PERFECT試驗組在病理反應、OS和PFS方面均無顯著差異。新輔助治療期間16例（40%）患者出現＞3級AE，其中1例患者出現5級AE（肺栓塞死亡），6例（15%）患者出現免疫相關性AE，包括皮疹、結直腸炎和甲狀腺炎，均恢復良好。這項研究表明新輔助阿替利珠單抗治療食管腺癌是可行的，并且免疫相關毒性也是可控的。
3 總結與展望
目前由于放療可能引起組織水腫、纖維化等導致手術難度增加，并且可能增加嚴重的圍手術期并發癥，nCRT在我國實行的比例并不高[62-63]，因此越來越多的臨床研究聚焦在食管癌新輔助免疫治療方面，并且初顯成效。安全性方面：相比于nCRT，將PD-1/PD-L1抑制劑加入食管癌的新輔助治療并沒有增加不可控制的AEs，免疫相關的AEs比較輕微，也沒有因為免疫治療而延誤手術的情況發生。療效方面：PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療或聯合放化療/化療治療可切除ESCC均有著出色的表現，包括影像學降期（ORR）、病理學降期（pCR率、MPR率）等。盡管使用新輔助PD-1/PD-L1抑制劑治療食管癌表現出較高的有效率和安全性，但仍存在許多問題急需解決：（1）缺乏可靠的生物標志物：目前，盡管有研究表明某些生物標志物（如PD-L1表達、CD8＋T細胞、TMB、MSI、CTLA-4等）與免疫治療的效果相關[64-67]，但它們的敏感性、特異性仍不足，需要更深入的機制來指導臨床，實現精準化、個體化的治療策略。（2）由于目前的研究大多為單中心、單臂的小樣本量臨床試驗，并且缺乏長期生存數據，因此食管癌新輔助免疫治療的標準模式仍未建立：對于新輔助免疫治療的最佳時機、劑量和周期等尚無統一標準，是否需要在術后繼續輔助使用免疫抑制劑也尚無定論，需要繼續開展前瞻性、多中心、更大樣本量的隨機對照研究。（3）缺乏免疫治療期間免疫相關AEs的分類、分級標準：免疫相關AEs的發生機制和臨床表現復雜多樣，給管理帶來一定難度，應該基于臨床經驗和研究結果，制定免疫相關AEs的管理指南，為臨床醫生提供指導，也應該結合不同患者的實際情況來合理選擇免疫藥物。
綜上所述，PD-1/PD-L1抑制劑在食管癌的新輔助治療中有著廣闊的應用前景，并且有望成為這類患者術前使用的標準治療藥物。
利益沖突：無。
作者貢獻：陳立基、馬紅梅參與選題與論文撰寫；張士法、鐘鎧澤、楊冬寶負責文獻查找；孫久賀、劉洪峰、宋儒、張基善負責文獻數據收集；蔡海波負責論文校審工作；所有作者都對稿件的最終版本進行了審核、修改和確認。