版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國胸心血管外科臨床雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
目前肺癌仍然是威脅人類生命安全的重要原因。最新全球癌癥統計報告[1]顯示，肺癌新發病例220.68萬例，死亡179.67萬例，位于癌癥致死率之首。在非小細胞肺癌中，肺腺癌是最常見的肺癌類型。目前對于肺腺癌治療手段主要是手術治療，但即使是早期肺腺癌患者，如果存在高危因素，其遠期預后依然較差。既往研究[2-4]發現了一些肺腺癌新的高危因素，包括微乳頭型組織學亞型、實體型組織學亞型、脈管癌栓、氣腔播散（spread through air space，STAS）等。2015年世界衛生組織（World Health Organization，WHO）將STAS納入肺癌新的侵襲方式[5]，并將其定義為肺癌細胞經空氣擴散到周圍肺實質的肺泡腔隙。STAS作為肺癌的一種新的播散方式對患者的預后產生重要負面影響[6-9]。
JCOG0802以及JCOG140503結果表明，對于腫瘤直徑≤2 cm的外周型早期肺腺癌患者肺段切除術在總生存率以及肺功能保護均優于肺葉切除術[10]。但是該研究中并未討論存在STAS等高危因素時肺段切除術與肺葉切除術之間的優劣以及淋巴結清掃方式對患者存在的影響。有文獻報道STAS與隱匿性淋巴結之間的關系，但是并未研究手術方式對其預后的影響。本研究旨在討論淋巴結清掃方式對≤2 cmⅠA期STAS陽性肺腺癌患者的預后影響。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析2016—2018年在中國科學技術大學附屬第一醫院胸外科接受手術的3 148例肺腺癌患者的臨床資料。納入標準：（1）術后病理證實為原發性肺腺癌患者；（2）腫瘤大小≤2 cm；（3）術后病理分期為pT1N0M0，無淋巴結轉移、遠處轉移；（4）R0切除；（5）接受肺葉切除；（6）STAS檢出為陽性。排除標準：（1）接受新輔助治療；（2）多發結節患者；（3）病歷不完整；（4）存在其他惡性腫瘤。
1.2 淋巴結清掃方式
淋巴結清掃方式按美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南，包括系統性淋巴結清掃與局限性淋巴結清掃。系統性淋巴結清掃包括6組淋巴結共12枚淋巴結，其中3組為同側肺內和肺門淋巴結，3組為同側縱隔淋巴結[11]。肺門和縱隔淋巴結清掃常規解剖右側2R、3A、3P、4R、7～10組淋巴結和肺內淋巴結，常規解剖左側4L、5～10組淋巴結和肺內淋巴結。不滿足系統性淋巴結清掃條件的患者采取局限性淋巴結清掃，包括局部淋巴結清掃、淋巴結取樣。根據腫瘤大小、術中病理和患者的整體身體狀況進行局限性淋巴結清掃。
1.3 組織學評估
病理分期基于國際肺癌研究協會（IASLC）TNM分期（第8版）[12]。所有患者的病理切片由2名資深臨床病理醫師重新進行檢驗與分類，當診斷存在差異時會經由另一名病理醫師進行重新檢驗。按照肺腺癌病理亞型進行分類，以5%增量進行記錄，當某種組織成分超過5%則認為存在該種亞型（包括貼壁型、腺泡型、乳頭型、微乳頭型、實體型）。
1.4 STAS的定義
STAS的診斷同樣由2名臨床病理醫師重新進行檢驗與分類，當診斷存在差異時會由另一名資深病理醫師進行重新檢驗。采用2015年WHO對STAS的定義：腫瘤細胞與主腫瘤分離并以微乳頭狀簇、實性癌巢或單個腫瘤細胞的方式在主腫瘤周邊的肺泡腔隙中擴散[5]。同時在STAS腫瘤細胞與主腫瘤的距離方面，即使存在于腫瘤邊緣的第一個肺泡層時也認為存在STAS[3]。
1.5 術后隨訪
采用門診定期隨訪和電話隨訪。術后1～2年每4個月隨訪1次，3～5年每半年隨訪1次，獲得患者的生存情況。OS定義為從手術開始到患者因任何原因死亡的時間點。
1.6 統計學分析
應用SPSS 26.0統計學軟件進行數據分析。計量資料采用均數±標準差（x±s）描述。計數資料采用例數和百分比（%）描述，兩組間比較采用χ2 檢驗。Kaplan-Meier法計算生存曲線，以log-rank檢驗分析組間生存率的差異并作趨勢檢驗。采用Cox模型進行多因素生存分析。雙側P≤0.05差異有統計學意義。使用GraphPad Prism 8繪制患者的生存曲線。
1.7 倫理審查
本研究經中國科學技術大學附屬第一醫院倫理委員會批準，倫理審查編號為22-RE-178。
2 結果
2.1 臨床基本資料
共209例患者符合篩選標準。系統性淋巴結清掃組與有限性淋巴結清掃組的腫瘤大小差異有統計學意義（P=0.027）。而在性別、年齡、吸煙史、既往史、內臟胸膜侵犯、微乳頭型組織學亞型、腺泡型組織學亞型、貼壁型組織學亞型、實體型組織學亞型、乳頭型組織學亞型等方面差異無統計學意義（P>0.05，表1）。
表1
系統性淋巴結清掃組與有限性淋巴結清掃組臨床病理特征（例）
2.2 單因素分析和多因素分析
使用Kaplan-Meier法以及log-rank檢驗對患者的臨床資料進行單因素生存分析發現，淋巴結清掃方式（P=0.029）、既往史（P=0.005）、微乳頭型組織學亞型（P=0.006）、乳頭型組織學亞型（P=0.046）與患者的生存顯著相關（表2）。同時將患者臨床資料納入Cox比例風險回歸模型進行多變量分析，結果顯示年齡（P=0.046）、淋巴結清掃方式（P=0.010）、微乳頭型組織學亞型（P=0.028）是影響患者預后的獨立危險因素（表3）。
表2
≤2 cmⅠA期肺腺癌患者預后影響因素的單因素分析
表3
≤2 cmⅠA期肺腺癌患者預后影響因素的多因素Cox回歸分析
2.3 生存率
對209例患者進行隨訪，中位隨訪時間71.0個月，16例患者失訪。全部患者的平均生存時間為84.021個月，系統性淋巴結清掃組的平均生存時間為85.550個月，1年、3年、5年生存率分別為99.3%，91.9%，82.3%；有限性淋巴結清掃組平均生存時間為75.257個月，1年、3年、5年生存率分別為98.4%、85.2%、72.0%。
2.4 淋巴結清掃方式對患者預后的影響
在≤2 cmⅠA期STAS陽性肺腺癌患者中系統性淋巴結清掃患者的預后較局限性淋巴結清掃患者的預后更佳（P=0.029）；見圖1。
圖1
系統性淋巴結清掃組與有限性淋巴結清掃組≤2 cmⅠA期STAS陽性肺腺癌患者生存曲線
3 討論
對早期肺腺癌的預后研究發現存在一些高危因素對患者的遠期預后造成重要影響。STAS作為新發現的肺癌預后高危因素對患者遠期預后造成嚴重負面影響，因而值得我們投入更多的關注。本研究發現STAS陽性患者接受系統性淋巴結清掃或許能夠獲益更多，而STAS陰性患者選擇有限性淋巴結清掃不影響其遠期預后。
本研究排除了接受亞肺葉切除的患者，因為接受亞肺葉切除的患者中大多數同時采用的是局限性淋巴結清掃，這對我們研究的結果可能產生偏倚。我們之前的研究[13]發現STAS作為肺腺癌的獨立危險因素顯著影響患者的遠期預后，這與既往大部分研究[8, 14-17]結果相符。JCOG0802研究結果顯示在≤2 cm，腫瘤實性成分占比（CTR）≤1的外周型肺腺癌中接受亞肺葉切除的患者遠期預后不劣于接受肺葉切除術的患者，且亞肺葉切除能保留患者更多的肺功能、提高患者生活質量[10]。但是該研究存在一些缺陷，研究結果提示亞肺葉組局部復發率（10.5%）明顯高于肺葉組（5.4%），這或許是由于存在STAS等高危因素的影響。這部分存在STAS的患者是否應該接受亞肺葉切除值得商榷。
Vaghjiani等[6]研究了STAS與隱匿性淋巴結轉移之間的關系，結果顯示隱匿性淋巴結轉移更易發生于STAS陽性的肺腺癌患者中，且隨著切除范圍減小，復發風險不斷增加。我們發現在STAS陽性患者中進行系統性淋巴結清掃的患者預后較局限性淋巴結清掃的患者更好（P=0.047），而在STAS陰性患者中這種差異并不顯著（P=0.133）。以上的結果提示我們對于STAS陽性的患者選擇系統性淋巴結清掃對患者的遠期預后或許能獲益更多。
微乳頭型組織學亞型在2011年被IASLC、美國胸科學會和歐洲呼吸學會納入肺腺癌的5種亞型之一（腺泡型、貼壁型、微乳頭型、乳頭型、實體型）[18]。既往研究[8, 19-20]顯示STAS好發于微乳頭型組織學亞型和實體型組織學亞型的肺腺癌中，我們的研究也發現類似的結果。這或許可以通過以下的機制加以解釋：在含有微乳頭成分的主腫瘤與STAS腫瘤細胞中缺乏內皮細胞成分，這能促使腫瘤細胞更容易脫離主腫瘤形成STAS，同時由于微乳頭成分腫瘤細胞具有很強的侵襲能力，可以通過與肺泡血管共選擇重新附著于肺泡壁上[20]。同時我們的結果顯示只有微乳頭型組織學亞型對STAS陽性的患者遠期預后存在影響，而實體型組織學亞型不是患者的遠期預后的危險因素。但實體型組織學亞型檢出較少，本研究只納入33例，因而實體型組織學亞型是否為STAS陽性肺腺癌患者遠期預后的危險因素還有待討論。
本研究中STAS檢出率為37.5%，STAS檢出率在不同研究之中存在顯著差異（15%～55.4%）[3, 21-24]，這些差異源自于不同研究對于STAS腫瘤細胞距離主腫瘤之間距離界定的差別。在本研究中，我們使用的距離標準為：即使播散的腫瘤細胞存在于腫瘤邊緣的第一個肺泡層時也認為存在STAS[3]。這樣的標準或許會提高其他組織學亞型肺腺癌中STAS的檢出率。
有關STAS的檢出目前主要依靠術后病理切片，術中冰凍對STAS檢出的可靠性目前還有待提高。研究[8, 25-26]指出，有關術中冰凍對STAS檢出的敏感性較低（35%～55%），這使得術前以及術中對STAS的診斷顯得尤為困難。有研究[27-28]提出對患者建立預測模型來對STAS狀態進行預測從而指導患者的診療，這或許是一個值得研究的方向。
本研究存在一些局限性。首先，本研究的是單中心回顧性研究，數據的收集以及處理過程中會存在選擇偏倚難以完全消除；其次，本研究納入的樣本量較少；最后在對病理切片進行閱片的過程中對于STAS的診斷可能存在著信息性偏倚。
綜上，STAS作為ⅠA期肺腺癌預后的獨立危險因素對患者的預后起著重要的影響。當STAS陽性時，選擇系統性淋巴結清掃術可能對患者遠期預后更佳。但是，目前術前以及術中對于STAS的診斷還存在困難，臨床工作中如何判斷患者最佳手術方式還有待未來的進一步研究。
利益沖突：無
作者貢獻：陳笑負責設計、實施研究，撰寫論文； 周杭城、吳明勝負責實施研究；張澤楷、王宇負責數據收集與整理；李田、孫效輝負責數據統計分析；徐美清、解明然輔助研究設計及論文修改。
目前肺癌仍然是威脅人類生命安全的重要原因。最新全球癌癥統計報告[1]顯示，肺癌新發病例220.68萬例，死亡179.67萬例，位于癌癥致死率之首。在非小細胞肺癌中，肺腺癌是最常見的肺癌類型。目前對于肺腺癌治療手段主要是手術治療，但即使是早期肺腺癌患者，如果存在高危因素，其遠期預后依然較差。既往研究[2-4]發現了一些肺腺癌新的高危因素，包括微乳頭型組織學亞型、實體型組織學亞型、脈管癌栓、氣腔播散（spread through air space，STAS）等。2015年世界衛生組織（World Health Organization，WHO）將STAS納入肺癌新的侵襲方式[5]，并將其定義為肺癌細胞經空氣擴散到周圍肺實質的肺泡腔隙。STAS作為肺癌的一種新的播散方式對患者的預后產生重要負面影響[6-9]。
JCOG0802以及JCOG140503結果表明，對于腫瘤直徑≤2 cm的外周型早期肺腺癌患者肺段切除術在總生存率以及肺功能保護均優于肺葉切除術[10]。但是該研究中并未討論存在STAS等高危因素時肺段切除術與肺葉切除術之間的優劣以及淋巴結清掃方式對患者存在的影響。有文獻報道STAS與隱匿性淋巴結之間的關系，但是并未研究手術方式對其預后的影響。本研究旨在討論淋巴結清掃方式對≤2 cmⅠA期STAS陽性肺腺癌患者的預后影響。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析2016—2018年在中國科學技術大學附屬第一醫院胸外科接受手術的3 148例肺腺癌患者的臨床資料。納入標準：（1）術后病理證實為原發性肺腺癌患者；（2）腫瘤大小≤2 cm；（3）術后病理分期為pT1N0M0，無淋巴結轉移、遠處轉移；（4）R0切除；（5）接受肺葉切除；（6）STAS檢出為陽性。排除標準：（1）接受新輔助治療；（2）多發結節患者；（3）病歷不完整；（4）存在其他惡性腫瘤。
1.2 淋巴結清掃方式
淋巴結清掃方式按美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南，包括系統性淋巴結清掃與局限性淋巴結清掃。系統性淋巴結清掃包括6組淋巴結共12枚淋巴結，其中3組為同側肺內和肺門淋巴結，3組為同側縱隔淋巴結[11]。肺門和縱隔淋巴結清掃常規解剖右側2R、3A、3P、4R、7～10組淋巴結和肺內淋巴結，常規解剖左側4L、5～10組淋巴結和肺內淋巴結。不滿足系統性淋巴結清掃條件的患者采取局限性淋巴結清掃，包括局部淋巴結清掃、淋巴結取樣。根據腫瘤大小、術中病理和患者的整體身體狀況進行局限性淋巴結清掃。
1.3 組織學評估
病理分期基于國際肺癌研究協會（IASLC）TNM分期（第8版）[12]。所有患者的病理切片由2名資深臨床病理醫師重新進行檢驗與分類，當診斷存在差異時會經由另一名病理醫師進行重新檢驗。按照肺腺癌病理亞型進行分類，以5%增量進行記錄，當某種組織成分超過5%則認為存在該種亞型（包括貼壁型、腺泡型、乳頭型、微乳頭型、實體型）。
1.4 STAS的定義
STAS的診斷同樣由2名臨床病理醫師重新進行檢驗與分類，當診斷存在差異時會由另一名資深病理醫師進行重新檢驗。采用2015年WHO對STAS的定義：腫瘤細胞與主腫瘤分離并以微乳頭狀簇、實性癌巢或單個腫瘤細胞的方式在主腫瘤周邊的肺泡腔隙中擴散[5]。同時在STAS腫瘤細胞與主腫瘤的距離方面，即使存在于腫瘤邊緣的第一個肺泡層時也認為存在STAS[3]。
1.5 術后隨訪
采用門診定期隨訪和電話隨訪。術后1～2年每4個月隨訪1次，3～5年每半年隨訪1次，獲得患者的生存情況。OS定義為從手術開始到患者因任何原因死亡的時間點。
1.6 統計學分析
應用SPSS 26.0統計學軟件進行數據分析。計量資料采用均數±標準差（x±s）描述。計數資料采用例數和百分比（%）描述，兩組間比較采用χ2 檢驗。Kaplan-Meier法計算生存曲線，以log-rank檢驗分析組間生存率的差異并作趨勢檢驗。采用Cox模型進行多因素生存分析。雙側P≤0.05差異有統計學意義。使用GraphPad Prism 8繪制患者的生存曲線。
1.7 倫理審查
本研究經中國科學技術大學附屬第一醫院倫理委員會批準，倫理審查編號為22-RE-178。
2 結果
2.1 臨床基本資料
共209例患者符合篩選標準。系統性淋巴結清掃組與有限性淋巴結清掃組的腫瘤大小差異有統計學意義（P=0.027）。而在性別、年齡、吸煙史、既往史、內臟胸膜侵犯、微乳頭型組織學亞型、腺泡型組織學亞型、貼壁型組織學亞型、實體型組織學亞型、乳頭型組織學亞型等方面差異無統計學意義（P>0.05，表1）。
表1
系統性淋巴結清掃組與有限性淋巴結清掃組臨床病理特征（例）
2.2 單因素分析和多因素分析
使用Kaplan-Meier法以及log-rank檢驗對患者的臨床資料進行單因素生存分析發現，淋巴結清掃方式（P=0.029）、既往史（P=0.005）、微乳頭型組織學亞型（P=0.006）、乳頭型組織學亞型（P=0.046）與患者的生存顯著相關（表2）。同時將患者臨床資料納入Cox比例風險回歸模型進行多變量分析，結果顯示年齡（P=0.046）、淋巴結清掃方式（P=0.010）、微乳頭型組織學亞型（P=0.028）是影響患者預后的獨立危險因素（表3）。
表2
≤2 cmⅠA期肺腺癌患者預后影響因素的單因素分析
表3
≤2 cmⅠA期肺腺癌患者預后影響因素的多因素Cox回歸分析
2.3 生存率
對209例患者進行隨訪，中位隨訪時間71.0個月，16例患者失訪。全部患者的平均生存時間為84.021個月，系統性淋巴結清掃組的平均生存時間為85.550個月，1年、3年、5年生存率分別為99.3%，91.9%，82.3%；有限性淋巴結清掃組平均生存時間為75.257個月，1年、3年、5年生存率分別為98.4%、85.2%、72.0%。
2.4 淋巴結清掃方式對患者預后的影響
在≤2 cmⅠA期STAS陽性肺腺癌患者中系統性淋巴結清掃患者的預后較局限性淋巴結清掃患者的預后更佳（P=0.029）；見圖1。
圖1
系統性淋巴結清掃組與有限性淋巴結清掃組≤2 cmⅠA期STAS陽性肺腺癌患者生存曲線
3 討論
對早期肺腺癌的預后研究發現存在一些高危因素對患者的遠期預后造成重要影響。STAS作為新發現的肺癌預后高危因素對患者遠期預后造成嚴重負面影響，因而值得我們投入更多的關注。本研究發現STAS陽性患者接受系統性淋巴結清掃或許能夠獲益更多，而STAS陰性患者選擇有限性淋巴結清掃不影響其遠期預后。
本研究排除了接受亞肺葉切除的患者，因為接受亞肺葉切除的患者中大多數同時采用的是局限性淋巴結清掃，這對我們研究的結果可能產生偏倚。我們之前的研究[13]發現STAS作為肺腺癌的獨立危險因素顯著影響患者的遠期預后，這與既往大部分研究[8, 14-17]結果相符。JCOG0802研究結果顯示在≤2 cm，腫瘤實性成分占比（CTR）≤1的外周型肺腺癌中接受亞肺葉切除的患者遠期預后不劣于接受肺葉切除術的患者，且亞肺葉切除能保留患者更多的肺功能、提高患者生活質量[10]。但是該研究存在一些缺陷，研究結果提示亞肺葉組局部復發率（10.5%）明顯高于肺葉組（5.4%），這或許是由于存在STAS等高危因素的影響。這部分存在STAS的患者是否應該接受亞肺葉切除值得商榷。
Vaghjiani等[6]研究了STAS與隱匿性淋巴結轉移之間的關系，結果顯示隱匿性淋巴結轉移更易發生于STAS陽性的肺腺癌患者中，且隨著切除范圍減小，復發風險不斷增加。我們發現在STAS陽性患者中進行系統性淋巴結清掃的患者預后較局限性淋巴結清掃的患者更好（P=0.047），而在STAS陰性患者中這種差異并不顯著（P=0.133）。以上的結果提示我們對于STAS陽性的患者選擇系統性淋巴結清掃對患者的遠期預后或許能獲益更多。
微乳頭型組織學亞型在2011年被IASLC、美國胸科學會和歐洲呼吸學會納入肺腺癌的5種亞型之一（腺泡型、貼壁型、微乳頭型、乳頭型、實體型）[18]。既往研究[8, 19-20]顯示STAS好發于微乳頭型組織學亞型和實體型組織學亞型的肺腺癌中，我們的研究也發現類似的結果。這或許可以通過以下的機制加以解釋：在含有微乳頭成分的主腫瘤與STAS腫瘤細胞中缺乏內皮細胞成分，這能促使腫瘤細胞更容易脫離主腫瘤形成STAS，同時由于微乳頭成分腫瘤細胞具有很強的侵襲能力，可以通過與肺泡血管共選擇重新附著于肺泡壁上[20]。同時我們的結果顯示只有微乳頭型組織學亞型對STAS陽性的患者遠期預后存在影響，而實體型組織學亞型不是患者的遠期預后的危險因素。但實體型組織學亞型檢出較少，本研究只納入33例，因而實體型組織學亞型是否為STAS陽性肺腺癌患者遠期預后的危險因素還有待討論。
本研究中STAS檢出率為37.5%，STAS檢出率在不同研究之中存在顯著差異（15%～55.4%）[3, 21-24]，這些差異源自于不同研究對于STAS腫瘤細胞距離主腫瘤之間距離界定的差別。在本研究中，我們使用的距離標準為：即使播散的腫瘤細胞存在于腫瘤邊緣的第一個肺泡層時也認為存在STAS[3]。這樣的標準或許會提高其他組織學亞型肺腺癌中STAS的檢出率。
有關STAS的檢出目前主要依靠術后病理切片，術中冰凍對STAS檢出的可靠性目前還有待提高。研究[8, 25-26]指出，有關術中冰凍對STAS檢出的敏感性較低（35%～55%），這使得術前以及術中對STAS的診斷顯得尤為困難。有研究[27-28]提出對患者建立預測模型來對STAS狀態進行預測從而指導患者的診療，這或許是一個值得研究的方向。
本研究存在一些局限性。首先，本研究的是單中心回顧性研究，數據的收集以及處理過程中會存在選擇偏倚難以完全消除；其次，本研究納入的樣本量較少；最后在對病理切片進行閱片的過程中對于STAS的診斷可能存在著信息性偏倚。
綜上，STAS作為ⅠA期肺腺癌預后的獨立危險因素對患者的預后起著重要的影響。當STAS陽性時，選擇系統性淋巴結清掃術可能對患者遠期預后更佳。但是，目前術前以及術中對于STAS的診斷還存在困難，臨床工作中如何判斷患者最佳手術方式還有待未來的進一步研究。
利益沖突：無
作者貢獻：陳笑負責設計、實施研究，撰寫論文； 周杭城、吳明勝負責實施研究；張澤楷、王宇負責數據收集與整理；李田、孫效輝負責數據統計分析；徐美清、解明然輔助研究設計及論文修改。
