轉甲狀腺素蛋白心臟淀粉樣變心肌病（transthyretin cardiac amyloidosis，ATTR-CA）是一種由心肌間質中轉甲狀腺素蛋白（transthyretin，TTR）異常沉積引起的限制型心肌病，其臨床表現包括心力衰竭、心房顫動和心臟傳導系統障礙。由于ATTR-CA患者在癥狀表現上存在顯著個體差異，給精確診斷帶來巨大挑戰。本研究綜述了ATTR-CA相關的生物標志物，并特別提出TTR四聚體作為潛在的新指標。ATTR-CA的淀粉樣沉積與TTR四聚體的解離密切相關；然而，目前臨床實踐中應用的生物標志物并未包含TTR四聚體。探究TTR四聚體的濃度、峰型和解離速率對于ATTR-CA的早期識別和預后判斷具有深遠的意義。本文綜合了ATTR-CA的傳統生物標志物研究，并著重探討了TTR四聚體在疾病診斷和預后評估中的潛在應用價值。
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轉甲狀腺素蛋白心臟淀粉樣變性（transthyretin cardiac amyloidosis，ATTR-CA）是由基因突變或年老引起的轉甲狀腺素蛋白（transthyretin，TTR）四聚體結構不穩定，進而導致四聚體解離，解離后的TTR單體發生纖維化聚集，并在心肌間質中沉積，形成淀粉樣物質。根據病因不同，ATTR-CA可分為遺傳型/突變型（mutant，ATTRv）或野生型（wild-type，ATTRwt）[1-2]，已被認為是全球范圍內導致心力衰竭（心衰）和死亡的新病因。TTR基因突變導致的TTR四聚體不穩定，主要與遺傳性淀粉樣變性相關。這種突變導致TTR蛋白錯誤折疊，從而形成淀粉樣纖維沉積在周圍神經、心臟、眼、腎臟等器官，從而引起相應的病變。這種情況屬于常染色體顯性遺傳病，不同基因突變型之間的臨床表現存在異質性[3]。隨著年齡的增長，TTR蛋白四聚體結構可能變得不穩定，導致TTR單體在多個組織中病理聚集，形成不溶性淀粉樣沉積。這種情況與遺傳無關，而是與年齡相關的退行性變化[4]。
ATTR-CA曾被視為罕見疾病。然而過去10年中，由于非侵入性心臟成像和診斷技術的進步，發現ATTR-CA的發病率實際高于之前的認知，確診病例持續增加[5]。尸檢研究[6]顯示，＞80歲人群中高達25%的人有淀粉樣沉積，其中合并心衰的男性患者比例尤為顯著。在≥60歲的患者群體中，患有射血分數保留型心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HfpEF）和左心室肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH）的患者接受核素掃描檢查，診斷出有13.3%的人患有ATTR-CA[7]。此外，在老年患者群體中進行的經導管瓣膜置換手術案例回顧中，發現大約1/6的患者存在ATTR-CA的情況[2]。2021年《轉甲狀腺素蛋白心臟淀粉樣變診斷與治療中國專家共識》[2]明確指出，ATTR-CA可能并不是罕見病，只是尚未被認識。既往由于ATTR-CA的臨床體征缺乏特異性，早期檢測、診斷技術有限，導致高頻率的漏診和誤診，從而使疾病預后不佳。據淀粉樣變性研究協會調查數據顯示，47%的患者在被正確診斷為ATTR-CA之前被誤診過至少1次，不明原因的心衰是所有類型中最常見的誤診（23%），75%的患者接受了誤診治療，誤診的醫生往往專注于單獨治療出現的癥狀（如針對心臟受累），這種片面的治療方式可能導致診斷的延誤，進而加劇癥狀并降低患者的存活率[8]。因此，在疾病的早期階段實現準確的臨床識別和診斷至關重要。這樣做有助于患者及時接受治療，從而提高生存率，并防止病情進展到造成不可逆轉的身體功能損害和生活質量下降的程度。
本綜述的創新點在于對TTR四聚體這一新指標進行研究，雖然這一指標在臨床中尚未應用，但因其是ATTR-CA的直接患病指標，對TTR四聚體的研究展現了非常大的臨床價值，文中對TTR四聚體的來源、特性及其在ATTR-CA患者中起到的作用進行了闡述。
1 現有診斷標準的局限性
ATTR-CA臨床表現缺乏特異性，其可表現為心衰、心律失常、周圍神經病變等多種癥狀，與其他疾病如高血壓、肥厚型心肌病、急性冠狀動脈綜合征等存在重疊，給診斷帶來困難。目前的無創診斷技術有超聲心動圖和心臟磁共振成像（cardiac magnetic resonance，CMR）。超聲心動圖雖然可以篩查ATTR-CA，但其特異性較差，容易與其他原因導致的LVH混淆。CMR雖然可以評估心臟結構和功能，但也不能準確區分輕鏈型淀粉樣變性（light chain amyloidosis，AL）和ATTR-CA。基因檢測可以明確ATTR-CA的亞型，但需要結合臨床表現和組織病理學檢查才能確診。此外，部分基因突變可能沒有明確的心臟表現，導致基因檢測無法發現ATTR-CA。此外，99Tcm-PYP核素掃描等無創診斷技術在中國尚未普及，限制了其應用，而且部分基因突變可能導致ATTR-CA患者對99Tcm-PYP核素掃描不敏感，需要進一步進行組織活檢才能確診[2]。因此基于生物標志物的ATTR-CA定義及分級診斷標準的理念尤為重要。國內外學者一直致力于探索理想的ATTR-CA生物標志物，即具有高靈敏度和特異性、測定方法簡單、可重復性好，既能早期預測ATTR-CA發生，又能準確評估ATTR-CA嚴重程度及預后。
2 常見心力衰竭生物指標
在既往的臨床研究中，常見的心力衰竭指標共有4個：腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide、NT-proBNP）、肌鈣蛋白以及估計腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）[8]。前3個指標在ATTR-CA受試者中升高，而后者通常降低[9]。BNP/NT-proBNP水平的升高可能與心臟間質中淀粉樣物質的沉積有關，這種沉積會導致心臟舒張功能受損，進而引發心室充盈壓的升高。因此，BNP/NT-proBNP的升高可以作為評估心肌受淀粉樣變影響程度的一個間接指標[8]。一項研究[10]表明，與非ATTR-CA引起的心衰相比，ATTR-CA引發的心衰患者的NT-proBNP水平更明顯升高，并且這些變化與ATTR-CA患者的疾病預后密切相關。
肌鈣蛋白的升高則反映了各種非缺血性心肌病患者持續的亞臨床心肌損傷。與其他形式的心肌病相比，心臟淀粉樣變性患者的心肌肌鈣蛋白水平更高，并且使用常規或高靈敏度檢測時，高水平的心肌肌鈣蛋白可預測不良預后[11]。有研究[12]評估了高敏心肌肌鈣蛋白 T（hs-cTnT）水平在區分心臟淀粉樣變性與由其他病因引起的心臟肥大患者中的診斷效用。對96例患有心臟淀粉樣變性的患者（其中40例為ATTRwt型，33例為ATTRv型，23例為AL型）以及91例未患淀粉樣變性的心肌病對照組進行了hs-cTnT水平的檢測。結果顯示，與正常對照組相比，ATTR-CA各亞組的中位hs-cTnT水平均有所升高，其中AL型患者的中位水平最高，達到0.073 ng/mL，其次是ATTR-CA型患者（0.048 ng/mL），ATTRv型患者的中位水平最低（0.032 ng/mL）。通過受試者工作特征（ROC）分析，發現診斷ATTR-CA的最佳hs-cTnT截斷值為0.031 5 ng/mL［曲線下面積（area under the curve，AUC）0.820，靈敏度：0.83，特異性：0.76］，診斷ATTRv型的最佳截斷值為0.028 6 ng/mL（AUC：0.686，靈敏度：0.58，特異性：0.68）。需要注意的是，這些肌鈣蛋白的臨界值并不具備明確的診斷特性，臨床應用時可能會受到腎功能等因素的影響而產生混淆[13]。
鑒于在ATTR-CA患者中，BNP/NT-proBNP和肌鈣蛋白的水平均顯著增加，這兩種生物標志物已被正式整合進ATTR-CA的風險評估模型[9]。Mayo診所開發了一套針對ATTRwt型患者的分期系統[13]，該系統整合了hs-cTnT和NT-proBNP兩種生物標志物，基于360例生前確診患者的數據。該系統設定hs-cTnT臨界值為0.05 ng/mL，NT-proBNP為3 000 pg/mL。分期標準如下：Ⅰ期，兩種標志物均低于臨界值；Ⅱ期，任一標志物超過臨界值；Ⅲ期，兩種標志物均超出臨界值。各期的中位生存率分別為：Ⅰ期57%，Ⅱ期42%，Ⅲ期18%。盡管肌鈣蛋白檢測在不同醫療系統中的不一致性限制了該系統的普遍適用性，但它依然為評估患者預后提供了重要的分層信息[14]。由于eGFR在ATTR-CA中通常降低，因此Gillmore 等[15]將eGFR納入風險分期系統作為評估指標。這一系統針對869例ATTR-CA患者的數據進行分析，將NT-proBNP和eGFR兩個參數結合起來進行分期。具體分期如下：Ⅰ期患者需同時滿足NT-proBNP ≤ 3 000 ng/L和eGFR ≥ 45 mL/min的條件；Ⅱ期患者則僅需達到這兩個臨界值中的1個；而III期患者則表現為NT-proBNP >3 000 ng/L且eGFR<45 mL/min。據此分期，各期的中位生存期分別為69個月、47個月和24個月。
綜上所述，NT-proBNP、肌鈣蛋白和eGFR作為衡量ATTR-CA疾病嚴重程度和進展的非特異性替代指標，具有一定的實用價值。歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）的最新共識[16]已將NT-proBNP和肌鈣蛋白納入ATTR-CA患者疾病進展的評估標準。這些生物標志物的便捷獲取和廣泛可用性，使其成為對患者進行分期和監測疾病進展的合適選擇。
3 視黃醇結合蛋白4
視黃醇結合蛋白４（retinol-binding protein 4，RBP4）是一種由肝臟和脂肪組織合成的蛋白質，它通過尿液排出體外，并在血液中負責運輸視黃醇或維生素A [17]。RBP4具有穩定TTR四聚體的功能，這一特性對于維持TTR的正常功能至關重要，當前血清中RBP4的水平可通過酶聯免疫吸附試驗（ELISA）試劑盒進行定量分析。TTR基因的突變能夠干擾RBP4與視黃醇的結合作用，從而促使RBP4在尿液中的排泄量增多，進而導致血清中RBP4的濃度下降。存在一種關聯性，即RBP4的水平與TTR基因的突變狀態相關，這種關系可能共同作用于ATTR-CA的疾病跡象。此外，目前的研究表明，RBP4 水平可能也與一個因素有關：轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（transthyretin amyloidosis，ATTR）開始的年份。在 ATTR患者的遺傳研究領域，Santos 等[18]對318例 ATTR患者進行了一項廣泛的核苷酸多態性分析，包括 RBP4 細胞，研究發現，RBP4 細胞中的4個單核苷酸多態性位點與 ATTR年齡顯著相關。具體而言，其中2個多態性位點與疾病的晚發傾向相關，而另外2個位點則與疾病的早發傾向相關。除了上述兩個因素外，RBP4的水平也受性別、種族和個人生活方式的多重影響。具體而言，性別差異表現為男性通常擁有比女性更高的RBP4水平。在非洲裔美國人群體中，V122I突變攜帶者的比例較高，這導致他們的RBP4水平相對提升。此外，飲食因素對RBP4水平也有顯著影響，尤其是維生素A的攝入量對調節RBP4水平起著關鍵作用[19]。
在另一項研究中，Arvanitis等[20]評估了RBP4作為ATTR-CA風險生物標志物的潛在價值，通過比較27例ATTR-CA患者與47名健康對照者的血清RBP4水平，結果顯示，ATTR-CA患者的血清RBP4水平明顯低于健康對照組。因此，RBP4水平的測定可能成為ATTR-CA疾病早期篩查的重要工具，RBP4作為一種心血管疾病的潛在生物標志物，其水平變化可能與ATTR疾病的某些表型相關，并非特異性指標[21]。許多其他因素也會影響 RBP4 水平。因此，單獨依靠 RBP4 水平來判斷是否患有 ATTR疾病是不可靠的。
4 神經絲輕鏈
神經絲輕鏈（neurofilament light chain，NfL）在神經元軸突的構成中扮演著至關重要的角色，它是神經絲蛋白家族中的一個重要成員。NfL的蛋白含量可以通過ELISA技術進行定量分析。在常規的檢測中，所應用的抗體能夠與大鼠及牛的NfL發生交叉免疫反應。
在探索ATTR與NfL之間的關系方面，一項關鍵研究對比了17例ATTRv患者與正常對照組的NfL水平。該研究[22]發現，ATTRv患者的NfL水平顯著高于對照組，這為我們提供了ATTR與NfL潛在聯系的證據，之后Loser等[22-23]對TTR突變引起的家族性多發神經病患者進行了NfL水平分析，比較了14例有癥狀和6例無癥狀患者的NfL水平，結果顯示有癥狀患者的NfL水平顯著升高，這不僅證實了NfL與神經病變的關聯，還表明了NfL水平與疾病嚴重程度的關系。
為了驗證這一發現，APOLLO研究[24]對神經病變的ATTRv患者與健康對照組進行了比較，發現神經病變患者的NfL水平增加了4倍，提示NfL有可能作為早期診斷多發性神經病和ATTR的生物標志物。
在THAOS研究[25]項目中，研究人員招募了超過6 000名參與者，包括有癥狀和無癥狀的基因攜帶者。研究發現，感覺神經病變在ATTR患者中的發生率為54.6%，而自主神經病變的發病率也高達45.1%。這些數據強調了ATTR相關神經病變的普遍性。由于NfL在疾病早期階段就會升高，它可能是一個敏感的早期診斷指標，不受神經病變發病率的影響，有助于在早期識別TTR患者的神經病變，從而提高診斷效率[26]。
5 血清游離輕鏈
在心臟淀粉樣變性的診斷過程中，AL和ATTR是兩種主要的存在形式。對于鑒別這兩種淀粉樣變性的亞型，血清游離輕鏈（serum free light chain，sFLC）的測定扮演著關鍵角色。在心臟淀粉樣變性的分類中，AL型和ATTR型是最為普遍的兩種類別。對sFLC進行檢測，可以有效地將這兩種類型加以區分。
sFLC測試可以測量輕鏈的K和λ量及其相對比率，而異常的K/λ比值可能提示AL的存在。由于AL的侵襲性較強，排除AL對于患者的治療和管理至關重要，因此sFLC在淀粉樣變性的初始診斷中扮演著關鍵角色。正常的sFLC水平對于排除AL淀粉樣蛋白的陰性預測值為89%，因此sFLC陰性可以支持非活檢診斷（如僅放射性核素閃爍顯像）為ATTR。在一項回顧性研究[12]中，研究者們發現，在226例通過組織活檢確診的ATTR患者群體中，高達39%的ATTRwt患者以及49%的ATTRv患者伴隨有單克隆丙種球蛋白病（MGUS）。鑒于sFLC主要通過腎臟清除，sFLC濃度的升高在ATTR患者以及慢性腎臟病（CKD）患者中亦為常見現象。因此，在評估sFLC的臨床相關性時，必須全面考慮患者的整體臨床狀況以及相關的輔助檢查結果。盡管sFLC水平的異常主要與AL型淀粉樣變性相關，但在特定的ATTR個體中，sFLC的升高或K/λ比值的異常同樣可能出現，此時，需依賴于組織活檢及進一步的檢測以確立確切診斷。
6 TTR水平
TTR是一種在肝臟和脈絡叢合成的同源四聚體蛋白，存在于血液循環系統中。TTR四聚體的不穩定性和隨后解離為單體是ATTR發病的起點，這些單體蛋白的錯誤折疊和聚集形成淀粉樣蛋白原纖維，進而導致心肌浸潤，形成ATTR-CA。血清中TTR的濃度可以通過ELISA或免疫比濁技術進行定量分析。在健康個體中，TTR的濃度通常介于18～45 mg/dL之間。血清TTR水平可作為ATTR-CA活動程度和治療反應的間接指標。
從生化角度看，ATTRwt患者的TTR動力學可能穩定，但他們的血漿TTR水平往往較低，且低水平的TTR與較短的生存期相關。在116例ATTRwt患者中[27]，根據基線TTR水平將患者分為兩組，其存活中值分別為4.1年和2.8年，這一結果指出TTR水平低與較差的生存預后相關聯。
群體研究的成果表明，血清TTR水平的降低與心衰發生的風險增加相關聯，同時可作為識別攜帶致病性TTR等位基因個體的依據。Greve等[28]研究分析了哥本哈根一般人群研究（CGPS）和哥本哈根城市心臟研究（CCHS），共涉及 16 967 人。研究發現，血漿TTR濃度低于隊列第5百分位數的個體，心衰發生的相對風險增加了約40%～60%。不穩定TTR變體的攜帶者循環TTR水平較低，而穩定TTR變體的攜帶者則具有較高的血清TTR水平和較低的心衰發生率。循環TTR水平還能區分不穩定或穩定TTR等位基因的攜帶者與非攜帶者。一項瑞典北部的研究[29]發現，V30M TTR變體攜帶者的TTR水平低于非攜帶者對照組。此外，低循環TTR水平似乎與基因型無關，而與特定等位基因賦予的結構穩定性有關。
在ATTR-CA或多發性神經病患者中，循環TTR水平在接受治療時會有所變化。APOLLO 3期試驗[30]中，接受patisiran治療的患者血清TTR水平中位數降低了81%。另一方面，tafamidis或acoramidis等藥物通過穩定TTR來治療ATTR-CA，研究發現這些藥物能顯著提高患者的血清TTR水平。這些觀察結果表明，TTR水平可能是ATTR-CA治療效果的替代指標。有文獻[31]表明TTR水平是ATTR-CA 生存風險分層的合適血清生物標志物，但它們不能區分 ATTR-CA 與其他常見心臟病。TTR水平反映的是TTR四聚體、二聚體和單體的總體濃度，因此僅依賴TTR濃度及其穩定性來篩查ATTR-CA具有一定的局限性。
7 非天然轉甲狀腺素蛋白和肽探針
非自然態的轉甲狀腺素蛋白（NNTTR）是由TTR單體錯誤折疊和聚集而成的復合體，涵蓋了寡聚體和前淀粉樣蛋白纖維。由于淀粉樣蛋白產生的NNTTR物種具有高度動態性和相互轉換的特性，這限制了對其結構物理特性的直接檢測方法的應用。為應對這些難題，科研工作者們創新了多種檢測技術，例如夾心ELISA和肽探針技術。夾心ELISA技術通過循環的加熱與冷卻過程促使單體TTR形成NNTTR，并利用這些形成的結構來制備特定的抗體。研究揭示，對于攜帶V30M TTR基因突變但尚未出現癥狀的人群，他們的血漿NNTTR含量普遍偏高；然而，在接受氯苯唑酸治療之后，這些個體的NNTTR含量顯著減少。肽探針的使用提供了一種間接測量NNTTR的方法。Schonhoft等[29]開發了肽探針，這些探針可以整合到天然TTR中未發現的缺陷部位的錯誤折疊結構中，從而允許定量NNTTR，而與TTR基因型無關。在一項涉及32例ATTR患者的調查[32]中，采用肽探針技術揭示了原發性神經病變表型患者中NNTTR水平的升高，而在原發性心肌病表型的患者中則未觀察到這種現象。在另一項針對15例攜帶V30M突變葡萄牙ATTR多發性神經病患者的研究[32]中，通過肽探針檢測發現，經過12個月的tafamidis治療，NNTTR水平顯著下降了180%。據此，NNTTR作為通過肽探針技術直接或間接量化的特異性生物標志物，其水平的降低與神經性ATTR病情改善呈正相關。TTR穩定化藥物能夠減少NNTTR水平，然而，其臨床應用價值的確立還需依賴于更大規模的前瞻性研究。目前，這些檢測手段仍處于研究階段，成本較高，關于其在臨床實踐中的推廣和應用尚需進一步探究。
8 TTR四聚體
在生理狀態下，TTR為可溶性四聚體形式，隨著年齡的增長或 TTR 基因中單個核苷酸突變、TTR四聚體結構解離成單體，因此會出現不正確的折疊、形成淀粉樣蛋白原纖維在組織中沉積，進而引發淀粉樣變性[2]。目前可采用超高效液相色譜法（UPLC）測定血清中TTR四聚體的濃度[33]，使用UPLC方法在ATTR患者家庭中鑒定和定量TTR四聚體，兩組例子進行說明，一組為父親（E61K）和無癥狀女兒（E61K）的原始色譜數據顯示多重峰，健康女兒顯示單峰。健康女兒的TTR四聚體濃度（WT，5.47 μmol/L）遠高于有癥狀的父親（E61K，2.72 μmol/L）。而無癥狀女兒的四聚體TTR濃度保持在中間水平（E61K，3.85 μmol/L）[28]。另外一組D39Y有癥狀患者家庭。健康女兒的四聚體TTR濃度（WT，4.81 μmol/L）遠高于有癥狀的父親（D39Y，2.45 μmol/L）。而無癥狀女兒的四聚體TTR濃度保持在中間（D39Y，3.74 mol/L）[33]。這些結果表明，UPLC方法定量四聚體TTR可作為判斷ATTR-CA的一個生物標志物，檢測疑似患者的TTR四聚體水平也為監測淀粉樣變性家族的藥物干擾窗口時間提供了新的策略。
8.1 適用人群
TTR四聚體相關指標檢測的5類適用人群：（1）≥80歲的心衰患者。（2）同時滿足下述條件患者：① 紐約心臟協會（NYHA）心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；② 單克隆蛋白測定陰性；③ 根據ESC定義診斷為HFpEF；④ 存在左心室肥大，定義為入院期間經胸超聲心動圖在胸骨旁長視圖上測量的舒張末期左心室壁厚度≥12 mm。（3）心臟瓣膜術后1年新發心衰或心衰癥狀加重患者。（4）符合2021年ATTR-CA中國專家共識“9條警示征”的一條或多條：① 老年心衰（LVEF≥40%），左心室無擴大伴原因不明的LVH；② 超聲心動圖示LVH而心電圖無QRS高電壓表現；③ 肌鈣蛋白持續低水平升高；④ 老年人低壓差、低流速主動脈瓣狹窄，伴右心室肥厚；⑤ 因低血壓（特別是體位性低血壓）不耐受血管緊張素系統抑制劑和/或β受體阻滯劑；⑥ 多發周圍神經病變，特別是伴有自主神經功能異常（不明原因腹瀉與便秘、體位性低血壓、尿潴留、尿失禁等）；⑦ 家族性神經病變；⑧ 老年人雙側腕管綜合征和/或腰椎管狹窄；⑨ 反復雙眼白內障[2]。
對于滿足上述條件的ATTR-CA高危人群，進行TTR四聚體濃度測定，評估其錯誤折疊率及峰型。錯誤折疊率是TTR總濃度減去TTR四聚體濃度的結果比上TTR總濃度，TTR錯誤折疊態可以規避掉因個體差異而造成的影響。當1例患者的TTR四聚體濃度出現持續降低狀態，提示TTR四聚體穩定性降低，需要結合錯誤折疊率和其峰型來查看，當錯誤折疊率高：提示TTR四聚體極不穩定，已有較多TTR發生異常折疊，進一步將沉積在心肌間質或周圍神經系統等位置，加速疾病進程。正常的峰型為一個對稱的單峰，出現異常峰型：保留時間變化，或異常多重峰，提示TTR蛋白構象或穩定性已經發生改變。對于TTR四聚體相關指標測定結果異常，提示高度ATTR可能性患者及ATTR確診患者，推薦進行動力學穩定性測定。動力學穩定性可以從兩個角度進行比較，一方面與健康人動力學穩定性數據進行對比：若交換速率常數（Kex）高于健康人，則四聚體穩定性降低，解離速度加快。另一方面與自身動力學穩定性數據進行對比：與之前數據進行比較，若Kex進一步升高，則提示四聚體穩定性降低，疾病進程加快，可考慮進行藥物干預；若Kex降低，則干預有效，保持原治療方案。
9 小結
近年來，轉甲狀腺素蛋白相關的ATTR-CA受到了極大的重視。在疾病的篩選、診斷及預后評價過程中，生物標志物的作用至關重要。雖然傳統的心衰生物標志物在一定程度上被應用于診斷和評估ATTR-CA疾病的進展，但因缺乏特異性并不能直接作為診斷的生物標志物。而導致ATTR-CA疾病本身的TTR四聚體被研究的卻較少，但也有文章指出這一指標的可實用性，這一特定生物標志物的識別有助于提高疾病診斷的準確性，減少漏診和誤診的情況。在探討ATTR-CA的生物標志物時，TTR四聚體的研究是一個重要方向。研究表明，在TTR四聚體的解離和淀粉樣變性過程中，TTR單體蛋白的穩定性受到影響，進而影響其在血液中的水平和功能。因此，TTR四聚體的濃度及穩定性可以作為ATTR-CA的一個潛在生物標志物。通過檢測TTR四聚體的濃度及穩定性，我們可以了解患者的疾病進程和治療效果。
此外，TTR四聚體的濃度及穩定性還與疾病的預后有關。研究表明，TTR四聚體的濃度及穩定性較高的患者，其疾病進展較慢，預后較好。相反，TTR四聚體的濃度及穩定性較低的患者，其疾病進展較快，預后較差。因此，通過檢測TTR四聚體的濃度及穩定性，我們可以預測患者的預后，為臨床治療提供依據。盡管TTR四聚體的濃度及穩定性作為ATTR-CA的生物標志物具有潛在的重要價值，但目前的研究還處于初步階段，需要更多的科學研究，包括臨床試驗和基礎實驗，以詳細揭示該生物標志物在ATTR-CA的診斷、治療方案制定以及預后判斷中的潛在影響。同時，由于TTR四聚體的濃度及穩定性受到多種因素的影響，如遺傳背景、環境因素等，因此在臨床應用中需要綜合考慮患者的具體情況。
總之，TTR四聚體的濃度及穩定性作為ATTR-CA的生物標志物具有重要的科學價值，但目前的研究仍需要進一步深入。期待著未來的研究能夠進一步明確TTR四聚體在ATTR-CA診斷、治療及預后評估中的作用，為患者的健康和生活質量帶來更多的希望。
利益沖突：無。
作者貢獻：曹云峰、王婷婷、王影參與論文設計；王婷婷負責文獻整理、分析，初稿撰寫；曹云峰、王影負責論文審閱并修改。
轉甲狀腺素蛋白心臟淀粉樣變性（transthyretin cardiac amyloidosis，ATTR-CA）是由基因突變或年老引起的轉甲狀腺素蛋白（transthyretin，TTR）四聚體結構不穩定，進而導致四聚體解離，解離后的TTR單體發生纖維化聚集，并在心肌間質中沉積，形成淀粉樣物質。根據病因不同，ATTR-CA可分為遺傳型/突變型（mutant，ATTRv）或野生型（wild-type，ATTRwt）[1-2]，已被認為是全球范圍內導致心力衰竭（心衰）和死亡的新病因。TTR基因突變導致的TTR四聚體不穩定，主要與遺傳性淀粉樣變性相關。這種突變導致TTR蛋白錯誤折疊，從而形成淀粉樣纖維沉積在周圍神經、心臟、眼、腎臟等器官，從而引起相應的病變。這種情況屬于常染色體顯性遺傳病，不同基因突變型之間的臨床表現存在異質性[3]。隨著年齡的增長，TTR蛋白四聚體結構可能變得不穩定，導致TTR單體在多個組織中病理聚集，形成不溶性淀粉樣沉積。這種情況與遺傳無關，而是與年齡相關的退行性變化[4]。
ATTR-CA曾被視為罕見疾病。然而過去10年中，由于非侵入性心臟成像和診斷技術的進步，發現ATTR-CA的發病率實際高于之前的認知，確診病例持續增加[5]。尸檢研究[6]顯示，＞80歲人群中高達25%的人有淀粉樣沉積，其中合并心衰的男性患者比例尤為顯著。在≥60歲的患者群體中，患有射血分數保留型心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HfpEF）和左心室肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH）的患者接受核素掃描檢查，診斷出有13.3%的人患有ATTR-CA[7]。此外，在老年患者群體中進行的經導管瓣膜置換手術案例回顧中，發現大約1/6的患者存在ATTR-CA的情況[2]。2021年《轉甲狀腺素蛋白心臟淀粉樣變診斷與治療中國專家共識》[2]明確指出，ATTR-CA可能并不是罕見病，只是尚未被認識。既往由于ATTR-CA的臨床體征缺乏特異性，早期檢測、診斷技術有限，導致高頻率的漏診和誤診，從而使疾病預后不佳。據淀粉樣變性研究協會調查數據顯示，47%的患者在被正確診斷為ATTR-CA之前被誤診過至少1次，不明原因的心衰是所有類型中最常見的誤診（23%），75%的患者接受了誤診治療，誤診的醫生往往專注于單獨治療出現的癥狀（如針對心臟受累），這種片面的治療方式可能導致診斷的延誤，進而加劇癥狀并降低患者的存活率[8]。因此，在疾病的早期階段實現準確的臨床識別和診斷至關重要。這樣做有助于患者及時接受治療，從而提高生存率，并防止病情進展到造成不可逆轉的身體功能損害和生活質量下降的程度。
本綜述的創新點在于對TTR四聚體這一新指標進行研究，雖然這一指標在臨床中尚未應用，但因其是ATTR-CA的直接患病指標，對TTR四聚體的研究展現了非常大的臨床價值，文中對TTR四聚體的來源、特性及其在ATTR-CA患者中起到的作用進行了闡述。
1 現有診斷標準的局限性
ATTR-CA臨床表現缺乏特異性，其可表現為心衰、心律失常、周圍神經病變等多種癥狀，與其他疾病如高血壓、肥厚型心肌病、急性冠狀動脈綜合征等存在重疊，給診斷帶來困難。目前的無創診斷技術有超聲心動圖和心臟磁共振成像（cardiac magnetic resonance，CMR）。超聲心動圖雖然可以篩查ATTR-CA，但其特異性較差，容易與其他原因導致的LVH混淆。CMR雖然可以評估心臟結構和功能，但也不能準確區分輕鏈型淀粉樣變性（light chain amyloidosis，AL）和ATTR-CA。基因檢測可以明確ATTR-CA的亞型，但需要結合臨床表現和組織病理學檢查才能確診。此外，部分基因突變可能沒有明確的心臟表現，導致基因檢測無法發現ATTR-CA。此外，99Tcm-PYP核素掃描等無創診斷技術在中國尚未普及，限制了其應用，而且部分基因突變可能導致ATTR-CA患者對99Tcm-PYP核素掃描不敏感，需要進一步進行組織活檢才能確診[2]。因此基于生物標志物的ATTR-CA定義及分級診斷標準的理念尤為重要。國內外學者一直致力于探索理想的ATTR-CA生物標志物，即具有高靈敏度和特異性、測定方法簡單、可重復性好，既能早期預測ATTR-CA發生，又能準確評估ATTR-CA嚴重程度及預后。
2 常見心力衰竭生物指標
在既往的臨床研究中，常見的心力衰竭指標共有4個：腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide、NT-proBNP）、肌鈣蛋白以及估計腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）[8]。前3個指標在ATTR-CA受試者中升高，而后者通常降低[9]。BNP/NT-proBNP水平的升高可能與心臟間質中淀粉樣物質的沉積有關，這種沉積會導致心臟舒張功能受損，進而引發心室充盈壓的升高。因此，BNP/NT-proBNP的升高可以作為評估心肌受淀粉樣變影響程度的一個間接指標[8]。一項研究[10]表明，與非ATTR-CA引起的心衰相比，ATTR-CA引發的心衰患者的NT-proBNP水平更明顯升高，并且這些變化與ATTR-CA患者的疾病預后密切相關。
肌鈣蛋白的升高則反映了各種非缺血性心肌病患者持續的亞臨床心肌損傷。與其他形式的心肌病相比，心臟淀粉樣變性患者的心肌肌鈣蛋白水平更高，并且使用常規或高靈敏度檢測時，高水平的心肌肌鈣蛋白可預測不良預后[11]。有研究[12]評估了高敏心肌肌鈣蛋白 T（hs-cTnT）水平在區分心臟淀粉樣變性與由其他病因引起的心臟肥大患者中的診斷效用。對96例患有心臟淀粉樣變性的患者（其中40例為ATTRwt型，33例為ATTRv型，23例為AL型）以及91例未患淀粉樣變性的心肌病對照組進行了hs-cTnT水平的檢測。結果顯示，與正常對照組相比，ATTR-CA各亞組的中位hs-cTnT水平均有所升高，其中AL型患者的中位水平最高，達到0.073 ng/mL，其次是ATTR-CA型患者（0.048 ng/mL），ATTRv型患者的中位水平最低（0.032 ng/mL）。通過受試者工作特征（ROC）分析，發現診斷ATTR-CA的最佳hs-cTnT截斷值為0.031 5 ng/mL［曲線下面積（area under the curve，AUC）0.820，靈敏度：0.83，特異性：0.76］，診斷ATTRv型的最佳截斷值為0.028 6 ng/mL（AUC：0.686，靈敏度：0.58，特異性：0.68）。需要注意的是，這些肌鈣蛋白的臨界值并不具備明確的診斷特性，臨床應用時可能會受到腎功能等因素的影響而產生混淆[13]。
鑒于在ATTR-CA患者中，BNP/NT-proBNP和肌鈣蛋白的水平均顯著增加，這兩種生物標志物已被正式整合進ATTR-CA的風險評估模型[9]。Mayo診所開發了一套針對ATTRwt型患者的分期系統[13]，該系統整合了hs-cTnT和NT-proBNP兩種生物標志物，基于360例生前確診患者的數據。該系統設定hs-cTnT臨界值為0.05 ng/mL，NT-proBNP為3 000 pg/mL。分期標準如下：Ⅰ期，兩種標志物均低于臨界值；Ⅱ期，任一標志物超過臨界值；Ⅲ期，兩種標志物均超出臨界值。各期的中位生存率分別為：Ⅰ期57%，Ⅱ期42%，Ⅲ期18%。盡管肌鈣蛋白檢測在不同醫療系統中的不一致性限制了該系統的普遍適用性，但它依然為評估患者預后提供了重要的分層信息[14]。由于eGFR在ATTR-CA中通常降低，因此Gillmore 等[15]將eGFR納入風險分期系統作為評估指標。這一系統針對869例ATTR-CA患者的數據進行分析，將NT-proBNP和eGFR兩個參數結合起來進行分期。具體分期如下：Ⅰ期患者需同時滿足NT-proBNP ≤ 3 000 ng/L和eGFR ≥ 45 mL/min的條件；Ⅱ期患者則僅需達到這兩個臨界值中的1個；而III期患者則表現為NT-proBNP >3 000 ng/L且eGFR<45 mL/min。據此分期，各期的中位生存期分別為69個月、47個月和24個月。
綜上所述，NT-proBNP、肌鈣蛋白和eGFR作為衡量ATTR-CA疾病嚴重程度和進展的非特異性替代指標，具有一定的實用價值。歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）的最新共識[16]已將NT-proBNP和肌鈣蛋白納入ATTR-CA患者疾病進展的評估標準。這些生物標志物的便捷獲取和廣泛可用性，使其成為對患者進行分期和監測疾病進展的合適選擇。
3 視黃醇結合蛋白4
視黃醇結合蛋白４（retinol-binding protein 4，RBP4）是一種由肝臟和脂肪組織合成的蛋白質，它通過尿液排出體外，并在血液中負責運輸視黃醇或維生素A [17]。RBP4具有穩定TTR四聚體的功能，這一特性對于維持TTR的正常功能至關重要，當前血清中RBP4的水平可通過酶聯免疫吸附試驗（ELISA）試劑盒進行定量分析。TTR基因的突變能夠干擾RBP4與視黃醇的結合作用，從而促使RBP4在尿液中的排泄量增多，進而導致血清中RBP4的濃度下降。存在一種關聯性，即RBP4的水平與TTR基因的突變狀態相關，這種關系可能共同作用于ATTR-CA的疾病跡象。此外，目前的研究表明，RBP4 水平可能也與一個因素有關：轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（transthyretin amyloidosis，ATTR）開始的年份。在 ATTR患者的遺傳研究領域，Santos 等[18]對318例 ATTR患者進行了一項廣泛的核苷酸多態性分析，包括 RBP4 細胞，研究發現，RBP4 細胞中的4個單核苷酸多態性位點與 ATTR年齡顯著相關。具體而言，其中2個多態性位點與疾病的晚發傾向相關，而另外2個位點則與疾病的早發傾向相關。除了上述兩個因素外，RBP4的水平也受性別、種族和個人生活方式的多重影響。具體而言，性別差異表現為男性通常擁有比女性更高的RBP4水平。在非洲裔美國人群體中，V122I突變攜帶者的比例較高，這導致他們的RBP4水平相對提升。此外，飲食因素對RBP4水平也有顯著影響，尤其是維生素A的攝入量對調節RBP4水平起著關鍵作用[19]。
在另一項研究中，Arvanitis等[20]評估了RBP4作為ATTR-CA風險生物標志物的潛在價值，通過比較27例ATTR-CA患者與47名健康對照者的血清RBP4水平，結果顯示，ATTR-CA患者的血清RBP4水平明顯低于健康對照組。因此，RBP4水平的測定可能成為ATTR-CA疾病早期篩查的重要工具，RBP4作為一種心血管疾病的潛在生物標志物，其水平變化可能與ATTR疾病的某些表型相關，并非特異性指標[21]。許多其他因素也會影響 RBP4 水平。因此，單獨依靠 RBP4 水平來判斷是否患有 ATTR疾病是不可靠的。
4 神經絲輕鏈
神經絲輕鏈（neurofilament light chain，NfL）在神經元軸突的構成中扮演著至關重要的角色，它是神經絲蛋白家族中的一個重要成員。NfL的蛋白含量可以通過ELISA技術進行定量分析。在常規的檢測中，所應用的抗體能夠與大鼠及牛的NfL發生交叉免疫反應。
在探索ATTR與NfL之間的關系方面，一項關鍵研究對比了17例ATTRv患者與正常對照組的NfL水平。該研究[22]發現，ATTRv患者的NfL水平顯著高于對照組，這為我們提供了ATTR與NfL潛在聯系的證據，之后Loser等[22-23]對TTR突變引起的家族性多發神經病患者進行了NfL水平分析，比較了14例有癥狀和6例無癥狀患者的NfL水平，結果顯示有癥狀患者的NfL水平顯著升高，這不僅證實了NfL與神經病變的關聯，還表明了NfL水平與疾病嚴重程度的關系。
為了驗證這一發現，APOLLO研究[24]對神經病變的ATTRv患者與健康對照組進行了比較，發現神經病變患者的NfL水平增加了4倍，提示NfL有可能作為早期診斷多發性神經病和ATTR的生物標志物。
在THAOS研究[25]項目中，研究人員招募了超過6 000名參與者，包括有癥狀和無癥狀的基因攜帶者。研究發現，感覺神經病變在ATTR患者中的發生率為54.6%，而自主神經病變的發病率也高達45.1%。這些數據強調了ATTR相關神經病變的普遍性。由于NfL在疾病早期階段就會升高，它可能是一個敏感的早期診斷指標，不受神經病變發病率的影響，有助于在早期識別TTR患者的神經病變，從而提高診斷效率[26]。
5 血清游離輕鏈
在心臟淀粉樣變性的診斷過程中，AL和ATTR是兩種主要的存在形式。對于鑒別這兩種淀粉樣變性的亞型，血清游離輕鏈（serum free light chain，sFLC）的測定扮演著關鍵角色。在心臟淀粉樣變性的分類中，AL型和ATTR型是最為普遍的兩種類別。對sFLC進行檢測，可以有效地將這兩種類型加以區分。
sFLC測試可以測量輕鏈的K和λ量及其相對比率，而異常的K/λ比值可能提示AL的存在。由于AL的侵襲性較強，排除AL對于患者的治療和管理至關重要，因此sFLC在淀粉樣變性的初始診斷中扮演著關鍵角色。正常的sFLC水平對于排除AL淀粉樣蛋白的陰性預測值為89%，因此sFLC陰性可以支持非活檢診斷（如僅放射性核素閃爍顯像）為ATTR。在一項回顧性研究[12]中，研究者們發現，在226例通過組織活檢確診的ATTR患者群體中，高達39%的ATTRwt患者以及49%的ATTRv患者伴隨有單克隆丙種球蛋白病（MGUS）。鑒于sFLC主要通過腎臟清除，sFLC濃度的升高在ATTR患者以及慢性腎臟病（CKD）患者中亦為常見現象。因此，在評估sFLC的臨床相關性時，必須全面考慮患者的整體臨床狀況以及相關的輔助檢查結果。盡管sFLC水平的異常主要與AL型淀粉樣變性相關，但在特定的ATTR個體中，sFLC的升高或K/λ比值的異常同樣可能出現，此時，需依賴于組織活檢及進一步的檢測以確立確切診斷。
6 TTR水平
TTR是一種在肝臟和脈絡叢合成的同源四聚體蛋白，存在于血液循環系統中。TTR四聚體的不穩定性和隨后解離為單體是ATTR發病的起點，這些單體蛋白的錯誤折疊和聚集形成淀粉樣蛋白原纖維，進而導致心肌浸潤，形成ATTR-CA。血清中TTR的濃度可以通過ELISA或免疫比濁技術進行定量分析。在健康個體中，TTR的濃度通常介于18～45 mg/dL之間。血清TTR水平可作為ATTR-CA活動程度和治療反應的間接指標。
從生化角度看，ATTRwt患者的TTR動力學可能穩定，但他們的血漿TTR水平往往較低，且低水平的TTR與較短的生存期相關。在116例ATTRwt患者中[27]，根據基線TTR水平將患者分為兩組，其存活中值分別為4.1年和2.8年，這一結果指出TTR水平低與較差的生存預后相關聯。
群體研究的成果表明，血清TTR水平的降低與心衰發生的風險增加相關聯，同時可作為識別攜帶致病性TTR等位基因個體的依據。Greve等[28]研究分析了哥本哈根一般人群研究（CGPS）和哥本哈根城市心臟研究（CCHS），共涉及 16 967 人。研究發現，血漿TTR濃度低于隊列第5百分位數的個體，心衰發生的相對風險增加了約40%～60%。不穩定TTR變體的攜帶者循環TTR水平較低，而穩定TTR變體的攜帶者則具有較高的血清TTR水平和較低的心衰發生率。循環TTR水平還能區分不穩定或穩定TTR等位基因的攜帶者與非攜帶者。一項瑞典北部的研究[29]發現，V30M TTR變體攜帶者的TTR水平低于非攜帶者對照組。此外，低循環TTR水平似乎與基因型無關，而與特定等位基因賦予的結構穩定性有關。
在ATTR-CA或多發性神經病患者中，循環TTR水平在接受治療時會有所變化。APOLLO 3期試驗[30]中，接受patisiran治療的患者血清TTR水平中位數降低了81%。另一方面，tafamidis或acoramidis等藥物通過穩定TTR來治療ATTR-CA，研究發現這些藥物能顯著提高患者的血清TTR水平。這些觀察結果表明，TTR水平可能是ATTR-CA治療效果的替代指標。有文獻[31]表明TTR水平是ATTR-CA 生存風險分層的合適血清生物標志物，但它們不能區分 ATTR-CA 與其他常見心臟病。TTR水平反映的是TTR四聚體、二聚體和單體的總體濃度，因此僅依賴TTR濃度及其穩定性來篩查ATTR-CA具有一定的局限性。
7 非天然轉甲狀腺素蛋白和肽探針
非自然態的轉甲狀腺素蛋白（NNTTR）是由TTR單體錯誤折疊和聚集而成的復合體，涵蓋了寡聚體和前淀粉樣蛋白纖維。由于淀粉樣蛋白產生的NNTTR物種具有高度動態性和相互轉換的特性，這限制了對其結構物理特性的直接檢測方法的應用。為應對這些難題，科研工作者們創新了多種檢測技術，例如夾心ELISA和肽探針技術。夾心ELISA技術通過循環的加熱與冷卻過程促使單體TTR形成NNTTR，并利用這些形成的結構來制備特定的抗體。研究揭示，對于攜帶V30M TTR基因突變但尚未出現癥狀的人群，他們的血漿NNTTR含量普遍偏高；然而，在接受氯苯唑酸治療之后，這些個體的NNTTR含量顯著減少。肽探針的使用提供了一種間接測量NNTTR的方法。Schonhoft等[29]開發了肽探針，這些探針可以整合到天然TTR中未發現的缺陷部位的錯誤折疊結構中，從而允許定量NNTTR，而與TTR基因型無關。在一項涉及32例ATTR患者的調查[32]中，采用肽探針技術揭示了原發性神經病變表型患者中NNTTR水平的升高，而在原發性心肌病表型的患者中則未觀察到這種現象。在另一項針對15例攜帶V30M突變葡萄牙ATTR多發性神經病患者的研究[32]中，通過肽探針檢測發現，經過12個月的tafamidis治療，NNTTR水平顯著下降了180%。據此，NNTTR作為通過肽探針技術直接或間接量化的特異性生物標志物，其水平的降低與神經性ATTR病情改善呈正相關。TTR穩定化藥物能夠減少NNTTR水平，然而，其臨床應用價值的確立還需依賴于更大規模的前瞻性研究。目前，這些檢測手段仍處于研究階段，成本較高，關于其在臨床實踐中的推廣和應用尚需進一步探究。
8 TTR四聚體
在生理狀態下，TTR為可溶性四聚體形式，隨著年齡的增長或 TTR 基因中單個核苷酸突變、TTR四聚體結構解離成單體，因此會出現不正確的折疊、形成淀粉樣蛋白原纖維在組織中沉積，進而引發淀粉樣變性[2]。目前可采用超高效液相色譜法（UPLC）測定血清中TTR四聚體的濃度[33]，使用UPLC方法在ATTR患者家庭中鑒定和定量TTR四聚體，兩組例子進行說明，一組為父親（E61K）和無癥狀女兒（E61K）的原始色譜數據顯示多重峰，健康女兒顯示單峰。健康女兒的TTR四聚體濃度（WT，5.47 μmol/L）遠高于有癥狀的父親（E61K，2.72 μmol/L）。而無癥狀女兒的四聚體TTR濃度保持在中間水平（E61K，3.85 μmol/L）[28]。另外一組D39Y有癥狀患者家庭。健康女兒的四聚體TTR濃度（WT，4.81 μmol/L）遠高于有癥狀的父親（D39Y，2.45 μmol/L）。而無癥狀女兒的四聚體TTR濃度保持在中間（D39Y，3.74 mol/L）[33]。這些結果表明，UPLC方法定量四聚體TTR可作為判斷ATTR-CA的一個生物標志物，檢測疑似患者的TTR四聚體水平也為監測淀粉樣變性家族的藥物干擾窗口時間提供了新的策略。
8.1 適用人群
TTR四聚體相關指標檢測的5類適用人群：（1）≥80歲的心衰患者。（2）同時滿足下述條件患者：① 紐約心臟協會（NYHA）心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；② 單克隆蛋白測定陰性；③ 根據ESC定義診斷為HFpEF；④ 存在左心室肥大，定義為入院期間經胸超聲心動圖在胸骨旁長視圖上測量的舒張末期左心室壁厚度≥12 mm。（3）心臟瓣膜術后1年新發心衰或心衰癥狀加重患者。（4）符合2021年ATTR-CA中國專家共識“9條警示征”的一條或多條：① 老年心衰（LVEF≥40%），左心室無擴大伴原因不明的LVH；② 超聲心動圖示LVH而心電圖無QRS高電壓表現；③ 肌鈣蛋白持續低水平升高；④ 老年人低壓差、低流速主動脈瓣狹窄，伴右心室肥厚；⑤ 因低血壓（特別是體位性低血壓）不耐受血管緊張素系統抑制劑和/或β受體阻滯劑；⑥ 多發周圍神經病變，特別是伴有自主神經功能異常（不明原因腹瀉與便秘、體位性低血壓、尿潴留、尿失禁等）；⑦ 家族性神經病變；⑧ 老年人雙側腕管綜合征和/或腰椎管狹窄；⑨ 反復雙眼白內障[2]。
對于滿足上述條件的ATTR-CA高危人群，進行TTR四聚體濃度測定，評估其錯誤折疊率及峰型。錯誤折疊率是TTR總濃度減去TTR四聚體濃度的結果比上TTR總濃度，TTR錯誤折疊態可以規避掉因個體差異而造成的影響。當1例患者的TTR四聚體濃度出現持續降低狀態，提示TTR四聚體穩定性降低，需要結合錯誤折疊率和其峰型來查看，當錯誤折疊率高：提示TTR四聚體極不穩定，已有較多TTR發生異常折疊，進一步將沉積在心肌間質或周圍神經系統等位置，加速疾病進程。正常的峰型為一個對稱的單峰，出現異常峰型：保留時間變化，或異常多重峰，提示TTR蛋白構象或穩定性已經發生改變。對于TTR四聚體相關指標測定結果異常，提示高度ATTR可能性患者及ATTR確診患者，推薦進行動力學穩定性測定。動力學穩定性可以從兩個角度進行比較，一方面與健康人動力學穩定性數據進行對比：若交換速率常數（Kex）高于健康人，則四聚體穩定性降低，解離速度加快。另一方面與自身動力學穩定性數據進行對比：與之前數據進行比較，若Kex進一步升高，則提示四聚體穩定性降低，疾病進程加快，可考慮進行藥物干預；若Kex降低，則干預有效，保持原治療方案。
9 小結
近年來，轉甲狀腺素蛋白相關的ATTR-CA受到了極大的重視。在疾病的篩選、診斷及預后評價過程中，生物標志物的作用至關重要。雖然傳統的心衰生物標志物在一定程度上被應用于診斷和評估ATTR-CA疾病的進展，但因缺乏特異性并不能直接作為診斷的生物標志物。而導致ATTR-CA疾病本身的TTR四聚體被研究的卻較少，但也有文章指出這一指標的可實用性，這一特定生物標志物的識別有助于提高疾病診斷的準確性，減少漏診和誤診的情況。在探討ATTR-CA的生物標志物時，TTR四聚體的研究是一個重要方向。研究表明，在TTR四聚體的解離和淀粉樣變性過程中，TTR單體蛋白的穩定性受到影響，進而影響其在血液中的水平和功能。因此，TTR四聚體的濃度及穩定性可以作為ATTR-CA的一個潛在生物標志物。通過檢測TTR四聚體的濃度及穩定性，我們可以了解患者的疾病進程和治療效果。
此外，TTR四聚體的濃度及穩定性還與疾病的預后有關。研究表明，TTR四聚體的濃度及穩定性較高的患者，其疾病進展較慢，預后較好。相反，TTR四聚體的濃度及穩定性較低的患者，其疾病進展較快，預后較差。因此，通過檢測TTR四聚體的濃度及穩定性，我們可以預測患者的預后，為臨床治療提供依據。盡管TTR四聚體的濃度及穩定性作為ATTR-CA的生物標志物具有潛在的重要價值，但目前的研究還處于初步階段，需要更多的科學研究，包括臨床試驗和基礎實驗，以詳細揭示該生物標志物在ATTR-CA的診斷、治療方案制定以及預后判斷中的潛在影響。同時，由于TTR四聚體的濃度及穩定性受到多種因素的影響，如遺傳背景、環境因素等，因此在臨床應用中需要綜合考慮患者的具體情況。
總之，TTR四聚體的濃度及穩定性作為ATTR-CA的生物標志物具有重要的科學價值，但目前的研究仍需要進一步深入。期待著未來的研究能夠進一步明確TTR四聚體在ATTR-CA診斷、治療及預后評估中的作用，為患者的健康和生活質量帶來更多的希望。
利益沖突：無。
作者貢獻：曹云峰、王婷婷、王影參與論文設計；王婷婷負責文獻整理、分析，初稿撰寫；曹云峰、王影負責論文審閱并修改。