版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國胸心血管外科臨床雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
膈肌功能不全（diaphragmatic dysfunction，DD）指患者深呼吸時膈肌移動減少或延遲，是心臟體外循環術后常見并發癥，不同規模心臟中心差異明顯。有研究表明，心臟術后永久性DD發生率為1.6%～23%，而暫時性DD發生率為7%～61%[1]；DD的發生與延遲拔管、延長患者ICU住院時間及總住院時間、增加肺部并發癥相關[2]。目前認為DD發生的原因可能為機械通氣導致的膈肌萎縮或損傷[3-4]，術中膈神經被冰水凍傷，乳內動脈遠端結扎后膈肌缺血也可能導致其功能障礙[5]。但對于DD的危險因素，國內外鮮有系統性研究。有綜述[6]匯總既往研究，認為機械通氣、感染、肺部疾病和特定心臟術式［如冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG）］可能與DD的發生相關，但并未給出明確結論。因此，本研究旨在分析體外循環輔助下心臟手術后DD的發病率、危險因素和預后。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析北京大學人民醫院心臟外科2023年1月—2024年3月行體外循環心臟外科手術患者的資料。患者在術后住ICU期間每日由超聲科醫師行床旁超聲檢查評估心臟及膈肌功能。床旁超聲技術測量患者雙側膈肌位移，膈肌厚度（diaphragm thickness，DT）和膈肌厚度分數（diaphragm thickening fraction，TF）。TF=（最大吸氣末DT?平靜呼氣末DT）/平靜呼氣末DT×100%。納入標準：所有行體外循環心臟外科手術的患者。排除標準：① 年齡<18歲；② 非停跳CABG、先天性心臟病介入封堵、經導管主動脈瓣置換術等非體外循環手術；③ 既往開胸手術史（術中粘連分解可能延長手術時間，同時有膈神經副損傷風險）；④ 術前存在各種疾病引起的腦功能障礙和/或脊髓損傷者。根據床旁膈肌超聲結果將患者分為兩組，DD組和對照組。DD的診斷標準：平靜呼吸下，膈肌移動度<1 cm，或TF<20%。對照組為納入研究后除DD組外剩余所有患者。
1.2 觀察指標
（1）基線資料：性別、年齡、歐洲心血管手術危險因素評分（EuroSCORE評分）、急性生理與慢性健康評分（APACHEⅡ評分）、體重指數（body mass index，BMI）、合并癥、基礎化驗等；（2）手術資料：手術方式、體外循環時間、主動脈阻斷時間、術中鼻咽溫度、術后乳酸、血糖值、白細胞值，術后需行主動脈內球囊反搏及連續性腎臟替代治療情況等；（4）觀察結局：主要終點為DD發生率，次要終點為機械通氣時間及ICU停留時間、術后死亡、呼吸系統并發癥發生情況。
1.3 統計學分析
采用SPSS 21.0統計軟件進行分析。對連續變量進行正態性檢驗，符合正態分布的變量用均數±標準差（x±s）描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗。不符合正態分布的變量采用中位數和上下四分位數［M（P25，P75）］描述，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。分類變量以頻數和百分比描述，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素logistic回歸模型，分析術后DD的危險因素。雙側檢驗水準α=0.05。
1.4 倫理審查
本研究經北京大學人民醫院倫理委員會批準，批準號為2019PHB214-01。
2 結果
2.1 患者一般資料
本研究共入組281例患者，其中CABG 155例，瓣膜手術82例，主動脈手術35例，其他先天性心臟病手術9例。術后32例（11.3%）患者存在DD，其中31例（96.8%）為左側DD，1例（3.2%）為雙側DD。所有DD均通過膈肌超聲確診。兩組患者在性別、EuroSCORE及APACHEⅡ評分、合并糖尿病、術前血紅蛋白及白蛋白等方面差異均無統計學意義，但DD組年齡明顯大于對照組［（64.0±13.5）歲 vs.（58.0±11.2）歲，P=0.031］，BMI明顯低于對照組［（18.4±1.5）kg/m2 vs. （21.9±1.8）kg/m2，P=0.004］。合并癥方面，DD組患者合并高血壓、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、心功能不全、腎功能不全患者比例均高于對照組（P<0.05）。術前患者特征見表1。
表1
患者術前基線資料比較［例（%）/x±s］
2.2 手術及術后資料
兩組患者手術類別、體外循環時間、主動脈阻斷時間及體外循環時鼻咽溫度差異均無統計學意義（P>0.05），而術后DD組術后血糖峰值顯著高于正常組［（19.5±3.7）mmol/L vs.（12.7±4.2）mmol/L，P=0.001］，術后需行連續性腎臟替代治療輔助的概率也明顯增加（P=0.001）。兩組術后乳酸、白細胞峰值及行IABP輔助等指標差異均無統計學意義（P>0.05）；見表2。
表2
兩組患者術中及術后資料［例（%）/x±s］
2.3 臨床結局
與對照組相比，DD組術后二次插管、氣管切開發生率明顯增加（P=0.012），總機械通氣時間（P<0.001）和ICU停留時間（P=0.016）均顯著延長。但肺炎發生率及術后30 d內死亡率兩組差異無統計學意義（P>0.05）；見表3。
表3
兩組患者術后臨床結局［例（%）/x±s］
2.4 膈肌功能不全的影響因素分析
多因素logistic回歸分析顯示，低BMI和低左心室射血分數、術前透析及術后高血糖患者更易出現DD；見表4。
表4
多變量分析膈肌功能不全預測因素
3 討論
本研究中，DD發生率為11.4%，相對于正常組，DD組出現不良事件的概率明顯增加。為預防DD的發生，既往許多研究著眼于DD的發生機制。早在上個世紀90年代，Robicsek等[8]就發現術中低溫可導致膈神經功能異常；而分離乳內動脈，胸骨牽開器牽拉，及術中電刀熱損傷也被認為是導致膈神經損傷的人為因素[9]。有研究[10]表明，CABG后患者DD發生率最高。但在本研究中，CABG并非導致DD的重要因素。可能由于本中心術者在獲取乳內動脈方面經驗較為豐富，降低了因獲取乳內動脈損傷膈肌血供導致功能障礙的風險。而冰水、冰屑在術中翻動體位時更易在左側囤積，易導致左側膈神經凍傷，這可能是左膈肌更易出現功能不全的原因。
除了手術影響外，患者自身特點也是影響DD發生率的重要因素。COPD是老年患者常見的合并癥，研究表明該疾病對膈肌的影響是多維度的：一方面由于肺順應性下降，殘氣量增加，導致膈肌處于持續緊繃狀態，致使收縮能力下降，DT及靈活性降低，加速呼吸肌疲勞[11]，另一方面，常年過度通氣改變了患者胸壁結構，增加了膈肌的曲率半徑，減少了膈肌的活動范圍[12]。此外，近年來的多項研究[13-14]也表明，COPD是一種全身性疾病，涉及慢性炎癥反應和全身蛋白質代謝改變，導致并加重了膈肌萎縮。而開胸手術進一步破壞了膈肌的適應性平衡，因此更易發生DD。而高血壓患者在心臟術中及術后循環波動較大，易影響膈神經供血，也增加了DD的發生率[15]。而Scarlata等[16]的隨機對照研究表明，左心功能不全患者膈肌活動度比對照組低，并與心力衰竭嚴重程度（紐約心臟協會心功能分級）存在明顯負相關。進一步的研究[17-18]發現，心力衰竭的存在使膈肌細胞在DNA水平上誘導了細胞氧化，增加了膈肌內脂肪和結締組織的占比，降低了最大吸氣壓力。此外，慢性心功能不全患者體內細胞因子（腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6、白細胞介素-1β等）水平升高，抑制蛋白質合成，加速蛋白質分解，加重膈肌萎縮[19]。并且此類患者術后由于呼吸機輔助時間相對較長，膈肌更易出現失用性功能障礙[20]。雖然目前沒有充分證據說明糖尿病患者更易發生DD，但已有研究[21]表明，高血糖對包括膈肌在內的呼吸肌功能有損害作用，且適當的胰島素降糖治療可明顯改善呼吸肌力。有學者認為高血糖可影響膈神經功能，從而導致膈肌麻痹[22-23]。而研究[24-25]發現，高血糖也可使膈肌線粒體發生氧化應激，致使線粒體功能損傷，在影響供能的同時，產生更多自由基，降低肌球蛋白重鏈水平，最終導致膈肌萎縮。而腎衰竭需長期透析患者常合并貧血、蛋白質/能量失衡、低鈣血癥等，這些因素與膈肌營養不良、退行性變密切相關[26]。有研究[27-28]表明，長期透析患者在深呼吸時，TF和活動度較對照組明顯下降，更易發生呼吸困難、呼吸肌疲勞和打嗝等不適。此外，對于已經發生DD的透析患者，研究[29]發現其心血管事件和全因死亡概率顯著增加。而如果腎衰竭患者接受了腎移植術，膈肌功能較前明顯改善，生存時間明顯延長[30]。因此，DD組COPD和高血壓病發生率較高，而合并心功能不全、術后高血糖和術前腎衰竭的患者更易出現DD，本研究結論也證實了這一點。
既往多項研究[10, 31]發現，高BMI患者更易發生DD，Rodrigues等[32]通過動物模型也證實肥胖使膈肌氧耗增加，肌纖維表型產生變化，出現氧化損傷，導致DD更易發生。Buras團隊[33]則發現肥胖小鼠體內血栓素-1含量增加，誘導膈肌中間充質細胞分化為脂肪細胞和成纖維細胞，導致膈肌收縮力降低。同樣有臨床研究[10, 34]表明，由于高BMI患者在開胸后需要更大力量牽開胸骨，更易導致膈神經的牽拉受損，從而引起DD。但在本研究中，DD患者的BMI較對照組低，多變量分析提示較高BMI為DD發生的保護性因素，與既往研究結論不符。分析可能的原因：（1）本研究中DD組患者合并慢性疾病的比例更高，術前營養狀態普遍較差，營養不良可導致膈肌肌肉含量下降，肌肉萎縮[35]，影響膈肌功能；（2）本研究對象為體外循環手術患者，BMI較高患者膈神經周圍脂肪組織相對較多，可在一定程度上減輕因冰水凍傷導致的膈神經功能障礙；（3）低BMI患者術后更易出現血流動力學不穩定，影響膈肌供血，導致功能障礙。而是否營養不良或營養過剩都會增加DD發生率，BMI在哪個區間內DD發生率最低，則需進一步研究。
本研究仍具有一定局限性：首先本研究為一項回顧性研究，可能存在數據不全和選擇偏倚的問題，影響結果的準確性和普適性。本研究只討論了圍手術期DD患者的指標，缺乏對DD組患者長期隨訪數據，并未全面評估膈肌功能恢復情況。在多變量分析中，某些亞組的樣本量可能不足，影響結果的統計學顯著性和可靠性，未來可擴大到多中心進行研究。另外，本研究未考慮心包縱隔引流管對通氣及膈肌運動幅度的不良影響，疼痛也會導致患者呼吸受限[36]，可能導致高估DD的發生率。
綜上所述，心臟體外循環術后出現DD受多種因素影響，其中低BMI和低左心室射血分數、術前透析及術后發生高血糖為體外循環術后DD的危險因素，術后盡早排查并及時干預，對改善此類患者預后具有一定指導意義。
利益沖突：無。
作者貢獻：楊栩鵬負責研究設計，數據整理分析，撰寫及修改論文等；裴鋒博、章思夢負責對研究設計提出修改意見，指導統計學方法等；馬浩、韓增強、趙舟、高卿負責數據整理等；王璇、范桄溥負責監督研究過程；史藝負責指導論文設計、審閱及修改等。
膈肌功能不全（diaphragmatic dysfunction，DD）指患者深呼吸時膈肌移動減少或延遲，是心臟體外循環術后常見并發癥，不同規模心臟中心差異明顯。有研究表明，心臟術后永久性DD發生率為1.6%～23%，而暫時性DD發生率為7%～61%[1]；DD的發生與延遲拔管、延長患者ICU住院時間及總住院時間、增加肺部并發癥相關[2]。目前認為DD發生的原因可能為機械通氣導致的膈肌萎縮或損傷[3-4]，術中膈神經被冰水凍傷，乳內動脈遠端結扎后膈肌缺血也可能導致其功能障礙[5]。但對于DD的危險因素，國內外鮮有系統性研究。有綜述[6]匯總既往研究，認為機械通氣、感染、肺部疾病和特定心臟術式［如冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG）］可能與DD的發生相關，但并未給出明確結論。因此，本研究旨在分析體外循環輔助下心臟手術后DD的發病率、危險因素和預后。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析北京大學人民醫院心臟外科2023年1月—2024年3月行體外循環心臟外科手術患者的資料。患者在術后住ICU期間每日由超聲科醫師行床旁超聲檢查評估心臟及膈肌功能。床旁超聲技術測量患者雙側膈肌位移，膈肌厚度（diaphragm thickness，DT）和膈肌厚度分數（diaphragm thickening fraction，TF）。TF=（最大吸氣末DT?平靜呼氣末DT）/平靜呼氣末DT×100%。納入標準：所有行體外循環心臟外科手術的患者。排除標準：① 年齡<18歲；② 非停跳CABG、先天性心臟病介入封堵、經導管主動脈瓣置換術等非體外循環手術；③ 既往開胸手術史（術中粘連分解可能延長手術時間，同時有膈神經副損傷風險）；④ 術前存在各種疾病引起的腦功能障礙和/或脊髓損傷者。根據床旁膈肌超聲結果將患者分為兩組，DD組和對照組。DD的診斷標準：平靜呼吸下，膈肌移動度<1 cm，或TF<20%。對照組為納入研究后除DD組外剩余所有患者。
1.2 觀察指標
（1）基線資料：性別、年齡、歐洲心血管手術危險因素評分（EuroSCORE評分）、急性生理與慢性健康評分（APACHEⅡ評分）、體重指數（body mass index，BMI）、合并癥、基礎化驗等；（2）手術資料：手術方式、體外循環時間、主動脈阻斷時間、術中鼻咽溫度、術后乳酸、血糖值、白細胞值，術后需行主動脈內球囊反搏及連續性腎臟替代治療情況等；（4）觀察結局：主要終點為DD發生率，次要終點為機械通氣時間及ICU停留時間、術后死亡、呼吸系統并發癥發生情況。
1.3 統計學分析
采用SPSS 21.0統計軟件進行分析。對連續變量進行正態性檢驗，符合正態分布的變量用均數±標準差（x±s）描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗。不符合正態分布的變量采用中位數和上下四分位數［M（P25，P75）］描述，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。分類變量以頻數和百分比描述，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素logistic回歸模型，分析術后DD的危險因素。雙側檢驗水準α=0.05。
1.4 倫理審查
本研究經北京大學人民醫院倫理委員會批準，批準號為2019PHB214-01。
2 結果
2.1 患者一般資料
本研究共入組281例患者，其中CABG 155例，瓣膜手術82例，主動脈手術35例，其他先天性心臟病手術9例。術后32例（11.3%）患者存在DD，其中31例（96.8%）為左側DD，1例（3.2%）為雙側DD。所有DD均通過膈肌超聲確診。兩組患者在性別、EuroSCORE及APACHEⅡ評分、合并糖尿病、術前血紅蛋白及白蛋白等方面差異均無統計學意義，但DD組年齡明顯大于對照組［（64.0±13.5）歲 vs.（58.0±11.2）歲，P=0.031］，BMI明顯低于對照組［（18.4±1.5）kg/m2 vs. （21.9±1.8）kg/m2，P=0.004］。合并癥方面，DD組患者合并高血壓、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、心功能不全、腎功能不全患者比例均高于對照組（P<0.05）。術前患者特征見表1。
表1
患者術前基線資料比較［例（%）/x±s］
2.2 手術及術后資料
兩組患者手術類別、體外循環時間、主動脈阻斷時間及體外循環時鼻咽溫度差異均無統計學意義（P>0.05），而術后DD組術后血糖峰值顯著高于正常組［（19.5±3.7）mmol/L vs.（12.7±4.2）mmol/L，P=0.001］，術后需行連續性腎臟替代治療輔助的概率也明顯增加（P=0.001）。兩組術后乳酸、白細胞峰值及行IABP輔助等指標差異均無統計學意義（P>0.05）；見表2。
表2
兩組患者術中及術后資料［例（%）/x±s］
2.3 臨床結局
與對照組相比，DD組術后二次插管、氣管切開發生率明顯增加（P=0.012），總機械通氣時間（P<0.001）和ICU停留時間（P=0.016）均顯著延長。但肺炎發生率及術后30 d內死亡率兩組差異無統計學意義（P>0.05）；見表3。
表3
兩組患者術后臨床結局［例（%）/x±s］
2.4 膈肌功能不全的影響因素分析
多因素logistic回歸分析顯示，低BMI和低左心室射血分數、術前透析及術后高血糖患者更易出現DD；見表4。
表4
多變量分析膈肌功能不全預測因素
3 討論
本研究中，DD發生率為11.4%，相對于正常組，DD組出現不良事件的概率明顯增加。為預防DD的發生，既往許多研究著眼于DD的發生機制。早在上個世紀90年代，Robicsek等[8]就發現術中低溫可導致膈神經功能異常；而分離乳內動脈，胸骨牽開器牽拉，及術中電刀熱損傷也被認為是導致膈神經損傷的人為因素[9]。有研究[10]表明，CABG后患者DD發生率最高。但在本研究中，CABG并非導致DD的重要因素。可能由于本中心術者在獲取乳內動脈方面經驗較為豐富，降低了因獲取乳內動脈損傷膈肌血供導致功能障礙的風險。而冰水、冰屑在術中翻動體位時更易在左側囤積，易導致左側膈神經凍傷，這可能是左膈肌更易出現功能不全的原因。
除了手術影響外，患者自身特點也是影響DD發生率的重要因素。COPD是老年患者常見的合并癥，研究表明該疾病對膈肌的影響是多維度的：一方面由于肺順應性下降，殘氣量增加，導致膈肌處于持續緊繃狀態，致使收縮能力下降，DT及靈活性降低，加速呼吸肌疲勞[11]，另一方面，常年過度通氣改變了患者胸壁結構，增加了膈肌的曲率半徑，減少了膈肌的活動范圍[12]。此外，近年來的多項研究[13-14]也表明，COPD是一種全身性疾病，涉及慢性炎癥反應和全身蛋白質代謝改變，導致并加重了膈肌萎縮。而開胸手術進一步破壞了膈肌的適應性平衡，因此更易發生DD。而高血壓患者在心臟術中及術后循環波動較大，易影響膈神經供血，也增加了DD的發生率[15]。而Scarlata等[16]的隨機對照研究表明，左心功能不全患者膈肌活動度比對照組低，并與心力衰竭嚴重程度（紐約心臟協會心功能分級）存在明顯負相關。進一步的研究[17-18]發現，心力衰竭的存在使膈肌細胞在DNA水平上誘導了細胞氧化，增加了膈肌內脂肪和結締組織的占比，降低了最大吸氣壓力。此外，慢性心功能不全患者體內細胞因子（腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6、白細胞介素-1β等）水平升高，抑制蛋白質合成，加速蛋白質分解，加重膈肌萎縮[19]。并且此類患者術后由于呼吸機輔助時間相對較長，膈肌更易出現失用性功能障礙[20]。雖然目前沒有充分證據說明糖尿病患者更易發生DD，但已有研究[21]表明，高血糖對包括膈肌在內的呼吸肌功能有損害作用，且適當的胰島素降糖治療可明顯改善呼吸肌力。有學者認為高血糖可影響膈神經功能，從而導致膈肌麻痹[22-23]。而研究[24-25]發現，高血糖也可使膈肌線粒體發生氧化應激，致使線粒體功能損傷，在影響供能的同時，產生更多自由基，降低肌球蛋白重鏈水平，最終導致膈肌萎縮。而腎衰竭需長期透析患者常合并貧血、蛋白質/能量失衡、低鈣血癥等，這些因素與膈肌營養不良、退行性變密切相關[26]。有研究[27-28]表明，長期透析患者在深呼吸時，TF和活動度較對照組明顯下降，更易發生呼吸困難、呼吸肌疲勞和打嗝等不適。此外，對于已經發生DD的透析患者，研究[29]發現其心血管事件和全因死亡概率顯著增加。而如果腎衰竭患者接受了腎移植術，膈肌功能較前明顯改善，生存時間明顯延長[30]。因此，DD組COPD和高血壓病發生率較高，而合并心功能不全、術后高血糖和術前腎衰竭的患者更易出現DD，本研究結論也證實了這一點。
既往多項研究[10, 31]發現，高BMI患者更易發生DD，Rodrigues等[32]通過動物模型也證實肥胖使膈肌氧耗增加，肌纖維表型產生變化，出現氧化損傷，導致DD更易發生。Buras團隊[33]則發現肥胖小鼠體內血栓素-1含量增加，誘導膈肌中間充質細胞分化為脂肪細胞和成纖維細胞，導致膈肌收縮力降低。同樣有臨床研究[10, 34]表明，由于高BMI患者在開胸后需要更大力量牽開胸骨，更易導致膈神經的牽拉受損，從而引起DD。但在本研究中，DD患者的BMI較對照組低，多變量分析提示較高BMI為DD發生的保護性因素，與既往研究結論不符。分析可能的原因：（1）本研究中DD組患者合并慢性疾病的比例更高，術前營養狀態普遍較差，營養不良可導致膈肌肌肉含量下降，肌肉萎縮[35]，影響膈肌功能；（2）本研究對象為體外循環手術患者，BMI較高患者膈神經周圍脂肪組織相對較多，可在一定程度上減輕因冰水凍傷導致的膈神經功能障礙；（3）低BMI患者術后更易出現血流動力學不穩定，影響膈肌供血，導致功能障礙。而是否營養不良或營養過剩都會增加DD發生率，BMI在哪個區間內DD發生率最低，則需進一步研究。
本研究仍具有一定局限性：首先本研究為一項回顧性研究，可能存在數據不全和選擇偏倚的問題，影響結果的準確性和普適性。本研究只討論了圍手術期DD患者的指標，缺乏對DD組患者長期隨訪數據，并未全面評估膈肌功能恢復情況。在多變量分析中，某些亞組的樣本量可能不足，影響結果的統計學顯著性和可靠性，未來可擴大到多中心進行研究。另外，本研究未考慮心包縱隔引流管對通氣及膈肌運動幅度的不良影響，疼痛也會導致患者呼吸受限[36]，可能導致高估DD的發生率。
綜上所述，心臟體外循環術后出現DD受多種因素影響，其中低BMI和低左心室射血分數、術前透析及術后發生高血糖為體外循環術后DD的危險因素，術后盡早排查并及時干預，對改善此類患者預后具有一定指導意義。
利益沖突：無。
作者貢獻：楊栩鵬負責研究設計，數據整理分析，撰寫及修改論文等；裴鋒博、章思夢負責對研究設計提出修改意見，指導統計學方法等；馬浩、韓增強、趙舟、高卿負責數據整理等；王璇、范桄溥負責監督研究過程；史藝負責指導論文設計、審閱及修改等。
