引用本文： 孫學軍, 鄭見寶, 賀賽. 肝門部膽管癌的外科治療及預后影響因素分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(3): 273-277. doi: 10.7507/1007-9424.20140067 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國普外基礎與臨床雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
肝門部膽管癌是指發生于左右肝管及其匯合部的惡性腫瘤。1965年Klatskin [1]首次對其臨床病理學特征進行了系統的描述，故又稱為Klatskin瘤，約占肝外膽管癌的2/3。由于其特殊的解剖位置，肝門部膽管癌早期易侵犯肝門區血管、神經、淋巴組織及鄰近肝組織，故其手術難度較大、根治性切除率低、預后較差[2-4]。筆者所在醫院2000年1月至2010年12月期間收治了189例肝門部膽管癌患者，現對其臨床分型、治療情況及預后進行回顧性分析，報道如下。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
189例肝門部膽管癌患者中，男103例，女86例；年齡41～86歲，平均61.3歲；病程7 d～2年，平均6.8個月。主要表現為上腹部痛83例（43.9%），黃疸113例（59.8%），體質量下降96例（50.8%）。術前均行血液生化檢測：總膽紅素水平52～869μmol/L（112例升高），平均475μmol/L；堿性磷酸酶水平45～581 U/L（89例升高），平均235 U/L；CA19-9水平7～185 U/L（92例升高），平均66 U/L。
術前均行彩超、上腹部CT及磁共振胰膽管成像（MRCP）檢查獲得初步臨床診斷，其中18例行經皮肝穿刺膽管造影明確了梗阻部位。Bismuth-Corlette分型[5-6]：Ⅰ型25例（13.2%），Ⅱ型41例（21.7%），Ⅲa型30例（15.9%），Ⅲb型37例（19.6%），Ⅳ型56例（29.6%）。
1.2 治療
189例肝門部膽管癌患者中，行手術切除者116例，手術切除率為61.4%，其中包括根治性切除62例（32.8%），姑息性切除54例（28.6%）。根治性切除指手術標本的切緣在顯微鏡下無癌殘留（R0切除），其基本術式為距腫瘤上緣5 mm處切除肝外膽管，并行肝十二指腸韌帶“骨骼化”清掃；同時根據Bismuth-Corlette分型附加肝方葉切除加膽管空腸Roux-en-Y吻合術5例，左半肝切除加膽管空腸Roux-en-Y吻合術34例，右半肝切除加膽管空腸Roux-en-Y吻合術21例，尾狀葉切除加膽管空腸Roux-en-Y吻合術2例。姑息性切除包括術中無肉眼癌殘留而術后鏡下可見殘癌細胞28例（R1切除），術中肉眼可見殘癌17例（R2切除），部分患者術中發現腫瘤包繞血管而僅行腫塊部分切除及膽管空腸Roux-en-Y吻合術（9例）。術后病理學檢查結果：膽管細胞腺癌160例（84.7%），其中高分化腺癌52例，中分化腺癌58例，低分化腺癌50例；膽管細胞鱗癌18例（9.5%），黏液腺癌8例（4.2%），未分化癌3例（1.6%）。余73例患者行非切除性手術，其中包括內引流術38例，外引流術29例，單純活檢6例。
1.3 隨訪
通過門診復查、信訪、電話回訪或到當地戶籍處查詢等方法獲得完整的隨訪資料。生存時間按月計算，以手術日至末次隨訪所獲得的時間為準，隨訪截止時間為2010年12月31日。計算獲訪患者的1、3及5年生存率，并計算中位生存時間，以對治療效果進行評價。
1.4 統計學方法
采用SPSS 13.0統計軟件包進行統計學分析。計數資料分析采用χ2檢驗。采用生存分析方法探討患者性別、年齡、Bismuth-Corlette分型、腫瘤分化程度、術前血清總膽紅素水平、堿性磷酸酶水平、CA19-9水平、手術方式、淋巴結轉移、神經浸潤、肝臟浸潤、血管浸潤等與預后的關系。其中單因素分析采用log-rank檢驗，多因素分析采用Cox比例風險回歸模型。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 手術并發癥和隨訪結果
根治性切除組患者術后1周內死亡2例，分別因心肌梗塞及肺栓塞導致猝死；發生膽瘺6例，肝功能衰竭3例，切口感染10例，膽道感染5例。姑息性切除組術后因呼吸功能衰竭導致多臟器功能衰竭死亡1例，術后發生膽瘺4例，膽道感染6例。非切除性手術組無圍手術期死亡病例，術后發生膽瘺2例，切口感染3例。本組患者獲訪143例，隨訪率為75.7%。隨訪時間為1～62個月（中位數為18個月）。隨訪患者的1、3及5年生存率分別為59.4%、25.2%及9.8%。
2.2 肝門部膽管癌患者預后影響因素的單因素分析結果
肝門部膽管癌預后影響因素的單因素分析結果見表 1。由表 1可見，患者性別、年齡、體質量下降、上腹痛、黃疸、膽紅素水平、堿性磷酸酶水平、CA19-9水平、Bismuth-Corlette分型及肝臟浸潤對預后的影響均無統計學意義（P＞0.05），而腫瘤的手術方式、分化程度、淋巴結轉移、神經浸潤及血管浸潤均影響肝門部膽管癌患者的預后（P＜0.05）。
表1
143例肝門部膽管癌預后影響因素的單因素分析結果
Table1.
Results of univariate analysis of prognosis in 143 patients with hilar cholangiocarcinoma
2.3 肝門部膽管癌患者預后影響因素的多因素分析結果
將單因素分析結果中有統計學意義的指標納入Cox比例風險模型進行多因素分析，結果顯示，與預后有關的獨立因素包括：手術方式、分化程度、淋巴結轉移、神經浸潤和血管浸潤（表 2）。在控制其他因素的影響后，行根治性手術（RR=0.165，P=0.000）、高-中分化程度（RR=2.692，P=0.013）、無淋巴結轉移（RR=3.014，P=0.003）、無神經浸潤（RR=2.857，P=0.016）及無血管浸潤（RR=2.365，P=0.021）者的預后較好。
表2
肝門部膽管癌預后影響因素的Cox比例風險模型結果
Table2.
Result of multiple factor analysis through the Cox propor-tional hazard model on prognosis of hilar cholangiocarcinoma
3 討論
肝門部膽管癌是膽道常見的惡性腫瘤，在梗阻性黃疸出現前常無特異性臨床表現，多為納差、食欲下降、厭油膩、消化不良、體質量減輕、上腹隱痛不適等非特異癥狀，不易引起患者及外科醫生的重視，不易早期診斷，往往被誤診，延誤最佳手術治療時機。因此，肝門部膽管癌的早期診斷尤為重要。腹部B超、CT、MRI和MRCP檢查及總膽紅素、堿性磷酸酶、CA19-9水平等生化檢測均有助于臨床診斷。其中CT及MRI檢查均能清晰顯示肝門部膽管的情況，以便了解腫瘤侵犯肝實質、周圍血管浸潤及淋巴結轉移情況。MRCP檢查能顯示肝內外膽管的情況，且屬無創性檢查，是理想的檢查手段；其還可進行Bismuth-Corlette分型，為手術方式的選擇提供幫助。目前，臨床仍缺乏肝門部膽管癌相關的特異性腫瘤標志物，且其易受其他疾病及因素的影響。本組病例中，CA19-9陽性率為48.7%。若行多項腫瘤標志物聯合檢測并結合影像學檢查，將有助于提高肝門部膽管癌的早期診斷率。
手術切除是肝門部膽管癌的首選治療手段。近年來，由于肝門部膽管癌早期診斷率的提高和外科手術技術的進步，其手術切除率及遠期生存率逐步提高。國內[7]肝門部膽管癌的手術切除率為54.3%～83.3%，根治性切除率僅為30%～50%，根治性切除術后5年生存率為25%～40%；日本[8]肝門部膽管癌的根治性切除率高達50%～80%，根治性切除術后5年生存率可達50%。國內黃志強院士[9]曾報道，肝門部膽管癌的手術切除率可達77%。本組患者的手術切除率為61.4%，根治性切除率為32.8%，根治性切除術后5年生存率為27.3%。手術方式的選擇應根據術前影像學及術中探查所得的Bismuth-Corlette分型決定[10-12]。Ⅰ型行腫瘤局部切除＋肝十二指腸韌帶“骨骼化”＋膽管空腸Roux-en-Y吻合術；Ⅱ型可在腫瘤局部切除的基礎上，根據具體情況附加尾狀葉切除或肝葉切除；Ⅲ型行腫瘤局部切除＋左半肝切除或右半肝切除＋尾狀葉切除[13-15]，Ⅳ型只能選擇姑息引流或全肝切除＋肝移植[16-18]。本組數據提示，Ⅰ型肝門膽管癌的中位生存時間長于Ⅱ、Ⅲa、Ⅲb及Ⅳ型，可能是因為Ⅰ型侵犯肝臟少所致。因此，聯合肝葉或肝段切除在肝門膽管癌的根治性切除中具有重要的意義。此外，Ⅳ型患者的中位生存時間短于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲa及Ⅲb型，因為此型患者發現時已屬晚期、腫瘤位置高、梗阻性黃疸重、腫瘤往往已侵犯肝臟，故手術根治的難度較大，術后的生存時間短。
通過單因素分析發現，腫瘤的手術方式、分化程度、淋巴結轉移、神經浸潤和血管浸潤均影響肝門部膽管癌患者的預后。盡管這些分析結果對判斷膽管癌的預后具有一定的臨床意義，但是，單因素分析結果會受許多混雜因素的干擾[19]。而應用Cox比例風險模型進行多因素分析能有效地控制混雜因素對檢驗結果的影響，為選擇合理的治療方案提供依據。Puhalla等[20]對88例肝門部膽管癌患者的臨床資料進行多因素分析后發現，手術切除是唯一影響預后的獨立因素；而其他研究[21-23]提示，除手術方式之外，腫瘤的病理學類型及分化程度、淋巴浸潤、神經浸潤等可能也是預后的影響因素。本組資料結果顯示，肝門部膽管癌的手術方式、分化程度、淋巴結轉移、神經浸潤和血管浸潤均與預后有關。腫瘤分化程度決定了腫瘤細胞生長及增殖的能力，其分化程度越低，越易侵襲周圍的組織和脈管，因而預后也較差。關于肝門部膽管癌轉移途徑的研究[24-25]發現，癌灶早期即可沿膽管周圍淋巴管、血管、神經周圍間隙、纖維結締組織等多種途徑浸潤轉移，提示淋巴轉移、神經浸潤及血管浸潤均可能對肝門部膽管癌的發展及預后產生影響。因此，手術中應盡可能徹底地將肝十二指腸韌帶內的脂肪、淋巴管、淋巴結、神經纖維以及結締組織一并清除，達到有效的肝十二指腸韌帶“骨骼化”，以減少術后腫瘤的局部復發；同時配合術后輔助治療，有望改善其遠期療效。
肝門部膽管癌是指發生于左右肝管及其匯合部的惡性腫瘤。1965年Klatskin [1]首次對其臨床病理學特征進行了系統的描述，故又稱為Klatskin瘤，約占肝外膽管癌的2/3。由于其特殊的解剖位置，肝門部膽管癌早期易侵犯肝門區血管、神經、淋巴組織及鄰近肝組織，故其手術難度較大、根治性切除率低、預后較差[2-4]。筆者所在醫院2000年1月至2010年12月期間收治了189例肝門部膽管癌患者，現對其臨床分型、治療情況及預后進行回顧性分析，報道如下。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
189例肝門部膽管癌患者中，男103例，女86例；年齡41～86歲，平均61.3歲；病程7 d～2年，平均6.8個月。主要表現為上腹部痛83例（43.9%），黃疸113例（59.8%），體質量下降96例（50.8%）。術前均行血液生化檢測：總膽紅素水平52～869μmol/L（112例升高），平均475μmol/L；堿性磷酸酶水平45～581 U/L（89例升高），平均235 U/L；CA19-9水平7～185 U/L（92例升高），平均66 U/L。
術前均行彩超、上腹部CT及磁共振胰膽管成像（MRCP）檢查獲得初步臨床診斷，其中18例行經皮肝穿刺膽管造影明確了梗阻部位。Bismuth-Corlette分型[5-6]：Ⅰ型25例（13.2%），Ⅱ型41例（21.7%），Ⅲa型30例（15.9%），Ⅲb型37例（19.6%），Ⅳ型56例（29.6%）。
1.2 治療
189例肝門部膽管癌患者中，行手術切除者116例，手術切除率為61.4%，其中包括根治性切除62例（32.8%），姑息性切除54例（28.6%）。根治性切除指手術標本的切緣在顯微鏡下無癌殘留（R0切除），其基本術式為距腫瘤上緣5 mm處切除肝外膽管，并行肝十二指腸韌帶“骨骼化”清掃；同時根據Bismuth-Corlette分型附加肝方葉切除加膽管空腸Roux-en-Y吻合術5例，左半肝切除加膽管空腸Roux-en-Y吻合術34例，右半肝切除加膽管空腸Roux-en-Y吻合術21例，尾狀葉切除加膽管空腸Roux-en-Y吻合術2例。姑息性切除包括術中無肉眼癌殘留而術后鏡下可見殘癌細胞28例（R1切除），術中肉眼可見殘癌17例（R2切除），部分患者術中發現腫瘤包繞血管而僅行腫塊部分切除及膽管空腸Roux-en-Y吻合術（9例）。術后病理學檢查結果：膽管細胞腺癌160例（84.7%），其中高分化腺癌52例，中分化腺癌58例，低分化腺癌50例；膽管細胞鱗癌18例（9.5%），黏液腺癌8例（4.2%），未分化癌3例（1.6%）。余73例患者行非切除性手術，其中包括內引流術38例，外引流術29例，單純活檢6例。
1.3 隨訪
通過門診復查、信訪、電話回訪或到當地戶籍處查詢等方法獲得完整的隨訪資料。生存時間按月計算，以手術日至末次隨訪所獲得的時間為準，隨訪截止時間為2010年12月31日。計算獲訪患者的1、3及5年生存率，并計算中位生存時間，以對治療效果進行評價。
1.4 統計學方法
采用SPSS 13.0統計軟件包進行統計學分析。計數資料分析采用χ2檢驗。采用生存分析方法探討患者性別、年齡、Bismuth-Corlette分型、腫瘤分化程度、術前血清總膽紅素水平、堿性磷酸酶水平、CA19-9水平、手術方式、淋巴結轉移、神經浸潤、肝臟浸潤、血管浸潤等與預后的關系。其中單因素分析采用log-rank檢驗，多因素分析采用Cox比例風險回歸模型。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 手術并發癥和隨訪結果
根治性切除組患者術后1周內死亡2例，分別因心肌梗塞及肺栓塞導致猝死；發生膽瘺6例，肝功能衰竭3例，切口感染10例，膽道感染5例。姑息性切除組術后因呼吸功能衰竭導致多臟器功能衰竭死亡1例，術后發生膽瘺4例，膽道感染6例。非切除性手術組無圍手術期死亡病例，術后發生膽瘺2例，切口感染3例。本組患者獲訪143例，隨訪率為75.7%。隨訪時間為1～62個月（中位數為18個月）。隨訪患者的1、3及5年生存率分別為59.4%、25.2%及9.8%。
2.2 肝門部膽管癌患者預后影響因素的單因素分析結果
肝門部膽管癌預后影響因素的單因素分析結果見表 1。由表 1可見，患者性別、年齡、體質量下降、上腹痛、黃疸、膽紅素水平、堿性磷酸酶水平、CA19-9水平、Bismuth-Corlette分型及肝臟浸潤對預后的影響均無統計學意義（P＞0.05），而腫瘤的手術方式、分化程度、淋巴結轉移、神經浸潤及血管浸潤均影響肝門部膽管癌患者的預后（P＜0.05）。
表1
143例肝門部膽管癌預后影響因素的單因素分析結果
Table1.
Results of univariate analysis of prognosis in 143 patients with hilar cholangiocarcinoma
2.3 肝門部膽管癌患者預后影響因素的多因素分析結果
將單因素分析結果中有統計學意義的指標納入Cox比例風險模型進行多因素分析，結果顯示，與預后有關的獨立因素包括：手術方式、分化程度、淋巴結轉移、神經浸潤和血管浸潤（表 2）。在控制其他因素的影響后，行根治性手術（RR=0.165，P=0.000）、高-中分化程度（RR=2.692，P=0.013）、無淋巴結轉移（RR=3.014，P=0.003）、無神經浸潤（RR=2.857，P=0.016）及無血管浸潤（RR=2.365，P=0.021）者的預后較好。
表2
肝門部膽管癌預后影響因素的Cox比例風險模型結果
Table2.
Result of multiple factor analysis through the Cox propor-tional hazard model on prognosis of hilar cholangiocarcinoma
3 討論
肝門部膽管癌是膽道常見的惡性腫瘤，在梗阻性黃疸出現前常無特異性臨床表現，多為納差、食欲下降、厭油膩、消化不良、體質量減輕、上腹隱痛不適等非特異癥狀，不易引起患者及外科醫生的重視，不易早期診斷，往往被誤診，延誤最佳手術治療時機。因此，肝門部膽管癌的早期診斷尤為重要。腹部B超、CT、MRI和MRCP檢查及總膽紅素、堿性磷酸酶、CA19-9水平等生化檢測均有助于臨床診斷。其中CT及MRI檢查均能清晰顯示肝門部膽管的情況，以便了解腫瘤侵犯肝實質、周圍血管浸潤及淋巴結轉移情況。MRCP檢查能顯示肝內外膽管的情況，且屬無創性檢查，是理想的檢查手段；其還可進行Bismuth-Corlette分型，為手術方式的選擇提供幫助。目前，臨床仍缺乏肝門部膽管癌相關的特異性腫瘤標志物，且其易受其他疾病及因素的影響。本組病例中，CA19-9陽性率為48.7%。若行多項腫瘤標志物聯合檢測并結合影像學檢查，將有助于提高肝門部膽管癌的早期診斷率。
手術切除是肝門部膽管癌的首選治療手段。近年來，由于肝門部膽管癌早期診斷率的提高和外科手術技術的進步，其手術切除率及遠期生存率逐步提高。國內[7]肝門部膽管癌的手術切除率為54.3%～83.3%，根治性切除率僅為30%～50%，根治性切除術后5年生存率為25%～40%；日本[8]肝門部膽管癌的根治性切除率高達50%～80%，根治性切除術后5年生存率可達50%。國內黃志強院士[9]曾報道，肝門部膽管癌的手術切除率可達77%。本組患者的手術切除率為61.4%，根治性切除率為32.8%，根治性切除術后5年生存率為27.3%。手術方式的選擇應根據術前影像學及術中探查所得的Bismuth-Corlette分型決定[10-12]。Ⅰ型行腫瘤局部切除＋肝十二指腸韌帶“骨骼化”＋膽管空腸Roux-en-Y吻合術；Ⅱ型可在腫瘤局部切除的基礎上，根據具體情況附加尾狀葉切除或肝葉切除；Ⅲ型行腫瘤局部切除＋左半肝切除或右半肝切除＋尾狀葉切除[13-15]，Ⅳ型只能選擇姑息引流或全肝切除＋肝移植[16-18]。本組數據提示，Ⅰ型肝門膽管癌的中位生存時間長于Ⅱ、Ⅲa、Ⅲb及Ⅳ型，可能是因為Ⅰ型侵犯肝臟少所致。因此，聯合肝葉或肝段切除在肝門膽管癌的根治性切除中具有重要的意義。此外，Ⅳ型患者的中位生存時間短于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲa及Ⅲb型，因為此型患者發現時已屬晚期、腫瘤位置高、梗阻性黃疸重、腫瘤往往已侵犯肝臟，故手術根治的難度較大，術后的生存時間短。
通過單因素分析發現，腫瘤的手術方式、分化程度、淋巴結轉移、神經浸潤和血管浸潤均影響肝門部膽管癌患者的預后。盡管這些分析結果對判斷膽管癌的預后具有一定的臨床意義，但是，單因素分析結果會受許多混雜因素的干擾[19]。而應用Cox比例風險模型進行多因素分析能有效地控制混雜因素對檢驗結果的影響，為選擇合理的治療方案提供依據。Puhalla等[20]對88例肝門部膽管癌患者的臨床資料進行多因素分析后發現，手術切除是唯一影響預后的獨立因素；而其他研究[21-23]提示，除手術方式之外，腫瘤的病理學類型及分化程度、淋巴浸潤、神經浸潤等可能也是預后的影響因素。本組資料結果顯示，肝門部膽管癌的手術方式、分化程度、淋巴結轉移、神經浸潤和血管浸潤均與預后有關。腫瘤分化程度決定了腫瘤細胞生長及增殖的能力，其分化程度越低，越易侵襲周圍的組織和脈管，因而預后也較差。關于肝門部膽管癌轉移途徑的研究[24-25]發現，癌灶早期即可沿膽管周圍淋巴管、血管、神經周圍間隙、纖維結締組織等多種途徑浸潤轉移，提示淋巴轉移、神經浸潤及血管浸潤均可能對肝門部膽管癌的發展及預后產生影響。因此，手術中應盡可能徹底地將肝十二指腸韌帶內的脂肪、淋巴管、淋巴結、神經纖維以及結締組織一并清除，達到有效的肝十二指腸韌帶“骨骼化”，以減少術后腫瘤的局部復發；同時配合術后輔助治療，有望改善其遠期療效。
