引用本文： 王利康, 姜雷, 王軍, 于姣姣, 周永寧, 姚南. EpCAM 與結直腸癌臨床病理特征關系的 meta 分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(5): 571-579. doi: 10.7507/1007-9424.202009018 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國普外基礎與臨床雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
結直腸癌已成為世界上第四大致命的惡性腫瘤，每年有近 90 萬人死于該病[1]。由于結直腸癌通常在晚期才會出現癥狀，因此，全球正在實施有組織的篩查計劃，目的是早期發現結直腸癌并以此降低其發病率和病死率。上皮細胞黏附分子（epithelial cell adhesion molecule，EpCAM）是 1979 年在對結直腸腫瘤細胞抗原的單克隆抗體篩選中所發現的一種細胞表面蛋白[2]。一般情況下，EpCAM 在正常上皮細胞的基底外側膜中以基礎水平表達，在各種原發性腫瘤和轉移灶中表達上調[3-4]。EpCAM 高表達與一些腫瘤患者的預后相關，如在膽囊癌[5]、乳腺癌[6]中高表達對應著較差的預后，而在卵巢癌[7]中高表達則預示著預后好。關于結直腸癌，近期有多項研究[8-10]表明 EpCAM 的表達差異與結直腸癌的癌變、臨床病理特征密切相關。EpCAM 可通過血液、組織活檢等來獲取檢測結果[11]，因此，若能將 EpCAM 作為判斷結直腸癌的臨床病理特征的檢測指標則具有較大的實用性。然而關于 EpCAM 與結直腸癌患者的臨床病理特征的關系現存在兩種觀點：一種是 EpCAM 的高表達促進了結直腸癌的淋巴結轉移和遠處轉移[8-9, 12]；另一種觀點為 EpCAM 的高表達抑制了結直腸癌的淋巴結轉移和遠處轉移[10, 13]。為此，本研究通過運用 meta 分析的方法定量評價 EpCAM 的表達水平與結直腸癌患者臨床病理特征參數之間的相關性，為臨床實踐提供一些高級別的循證醫學依據。
1 研究方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 病理結果診斷為結直腸癌；② 對 EpCAM 表達程度有明確的界定標準；③ 為評估結直腸癌與良性腫瘤患者或正常者組織中 EpCAM 表達的相關性提供了足夠的信息；④ 為評估 EpCAM 表達與結直腸癌患者臨床病理特征的關系提供了充足的數據；⑤ 有充足的信息能夠直接提取或間接計算出OR 值及其 95%CI。
1.1.2 排除標準
重復發表的文獻；會議匯編和綜述類文獻；未給出具體數據或聯系作者也未能獲得有用數據的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中國知網（CNKI）、萬方、維普等數據庫，檢索時間從各數據庫建庫至 2020 年 7 月 28 日。英文檢索詞包括： “Colorectal Neoplasm” “Colorectal Carcinoma” “Colorectal Cancer” “Colorectal Tumor” “Epithelial Cell Adhesion Molecule” “EpCAM” “CD326” “ESA Antigen” “GA733 Antigen”；中文檢索詞包括： “結直腸腫瘤” “結直腸癌” “上皮細胞黏附分子” “抗原 CD326、D326 蛋白” “EpCAM” “上皮特異性抗原” “ESA 抗原” 。未進行任何檢索限制。將檢索所得文獻題錄導入文獻管理工具 EndNote X9 中。以 PubMed 數據庫為例，其檢索策略見框 1。
圖框 1
1.3 數據提取
由兩名研究人員獨立審查這些文獻，以排除不相關和重疊研究。采用統一的數據收集表用于確保符合上述納入標準數據的準確性。比較兩名研究人員數據收集的結果，對任何不一致者進行充分討論以達成共識。納入研究中提取的信息有：第一作者姓名、發表年份、國家、患者人種、年齡、EpCAM 檢測方法、EpCAM 陽性表達的截取值、EpCAM 表達程度結果，結直腸癌、良性腫瘤及正常者的組織和樣本量，臨床病理特征，紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）對文獻質量的評分。EpCAM 表達程度的定義：表達，陽性染色細胞占比>0%；高表達，陽性染色細胞占比>70%；表達缺失，陽性染色細胞占比≤0%。
1.4 統計學方法
使用 Review Manager（RevMan）5.3 統計學軟件進行 meta 分析。本研究中所有變量為二分類變量，采用 OR 為效應分析統計量，計算合并 OR 值及其相應的 95%CI，以評估 EpCAM 高表達與結直腸癌變、分化程度、腫瘤位置、Dukes 分期、TNM 分期、腫瘤大小（直徑）、腫瘤出芽、腫瘤侵犯深度、腫瘤邊緣狀態、血管侵襲、淋巴結轉移、遠處轉移之間的關系。通過 χ2 檢驗對納入研究進行異質性檢驗，同時結合 I2 值判斷各研究間異質性的大小。當 I2≥50%、P<0.10 時表明各研究間異質性較高，采用隨機效應模型進行 meta 分析，反之則采用固定效應模型分析。若存在明顯異質性，通過敏感性分析依次排除單個研究以尋找差異來源，排除異質性較大的研究或通過亞組分析找出異質性來源，再次進行 meta 分析合并效應值。通過倒漏斗圖分析發表偏倚。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果及納入研究的基本特征
通過數據庫共檢索到文獻 792 篇，首先剔除 93 篇重復文獻。通過瀏覽文題、摘要后排除 630 篇，剩余文獻經通讀全文后嚴格按照納入和排除標準，最終 17 篇文獻[8-10, 12-25]納入研究，均為觀察性研究。文獻篩選流程及結果見圖 1。納入文獻的基本特征見表 1。從表 1 可見，文獻發表年限為 2005–2020 年；有 12 項研究給出了 EpCAM 陽性表達所取的截取值；納入文獻 NOS 質量評分結果均>5 分；納入研究中共 5 396 例結直腸癌患者、155 例良性腫瘤患者及 344 例正常者；8 項研究對 492 例結直腸癌患者與 344 例正常者的 EpCAM 表達率進行了研究，7 項研究對 409 例結直腸癌患者與 155 例良性腫瘤患者的 EpCAM 表達率進行了研究，12 項研究對 EpCAM 高表達與結直腸癌患者臨床病理特征的關系進行了研究。
表1
納入文獻的基本特征
圖1
示文獻篩選流程及結果
2.2 meta 分析結果
結果見表 2 及圖 2–12。① 結直腸癌患者的癌組織或血液中 EpCAM 表達率相比于正常者或良性腫瘤患者增高（P<0.05），見圖 2、3。② 結直腸癌 Dukes 分期 C+D 期（圖 4）、腫瘤直徑>3 cm（圖 5）、腫瘤邊緣為浸潤狀態（圖 6）、有淋巴結（圖 7）和遠處轉移（圖 8）患者的癌組織或血液中 EpCAM 高表達率高于 A+B 期、腫瘤直徑≤3 cm、腫瘤邊緣為擴張狀態、無淋巴結和遠處轉移者（P<0.05）；腫瘤分化程度為高-中分化與低分化（圖 9）、結腸與直腸（圖 10）、TNM 分期Ⅰ+Ⅱ期與Ⅲ+Ⅳ期（圖 11）、pT1+pT2 期與 pT3+pT4 期（圖 12）患者的癌組織或血液中 EpCAM 高表達率比較差異均無統計學意義（P>0.05）。
表2
結局指標的 meta 分析結果
圖2
示結直腸癌患者的癌組織或血液與正常者的結直腸組織或血液中 EpCAM 表達率比較的森林圖
圖3
示結直腸癌患者與良性腫瘤患者的組織中 EpCAM 表達率比較的森林圖
圖4
示不同 Dukes 分期結直腸癌組織中 EpCAM 高表達率比較的森林圖
圖5
示不同腫瘤大小結直腸癌組織中 EpCAM 高表達率比較的森林圖
圖6
示不同邊緣形態結直腸癌組織中 EpCAM 高表達率比較的森林圖
圖7
示有無淋巴結轉移結直腸癌組織中 EpCAM 高表達率比較的森林圖
圖8
示有無遠處轉移結直腸癌組織中 EpCAM 高表達率比較的森林圖
圖9
示不同分化程度結直腸癌組織中 EpCAM 高表達率比較的森林圖
圖10
示不同部位結直腸癌組織中 EpCAM 高表達率比較的森林圖
圖11
示不同 TNM 分期結直腸癌組織中 EpCAM 高表達率比較的森林圖
圖12
示不同侵犯深度結直腸癌組織中 EpCAM 高表達率比較的森林圖
2.3 發表偏倚評估
將有統計學意義且納入文獻數>7 篇的研究進行發表偏倚評估，結果顯示，關于淋巴結轉移的研究多數位于倒漏斗圖中軸附近或相對對稱地分布于兩側（圖 13a），EpCAM 在結直腸癌組織和正常結直腸組織中的研究分布比較對稱（圖 13b）。結果提示，本 meta 分析發表偏倚不明顯，結果可信度較高。
圖13
示 EpCAM 表達與淋巴結轉移的關系研究（a），以及結直腸癌和正常組織中 EpCAM 表達率比較研究（b）的發表偏倚不明顯
3 討論
有研究[26]表明，EpCAM 表達通過上調原癌基因 c-myc 而促進細胞分化和增殖，產生致癌作用。本研究納入了 17 篇研究共 5 396 例結直腸癌患者進行系統分析發現，EpCAM 表達率為 89.5%（4 831/5 396）；EpCAM 表達率在結直腸癌組織中高于正常者 ［OR=53.98，95%CI（20.72，140.60），P<0.000 01］和良性腫瘤者 ［OR=19.11，95%CI（5.40，67.59），P<0.000 01］，提示 EpCAM 表達可能與結直腸癌變有關。
關于 EpCAM 高表達與結直腸癌患者臨床病理特征關系的相關研究結果目前存在著一些爭議。① Kim 等[14]和 Goossens-Beumer 等[21]的研究認為隨著結直腸癌 TNM 分期的降低（Ⅰ+Ⅱ期），與之對應的 EpCAM 的表達程度逐漸降低，Chai 等[22]和Zhou等[23]的研究認為隨著結直腸癌患者 TNM 分期的增高，與之相應的 EpCAM 的表達程度也逐漸增高；而 Gosens等[18]的研究認為 EpCAM 的高表達與結腸直腸癌患者的 TNM 分期無關。本 meta 分析未發現結直腸癌患者的 TNM 分期與 EpCAM 高表達有關 ［OR=1.20，95%CI（0.52，2.76），P=0.67］，這與 Gosens等[18]的研究結論一致。以上研究結果提示，EpCAM 高表達與臨床 TNM 分期的結論還需要進一步驗證。② 張子志[8]、吳迪等[9]、張秋菊等[12]的研究結果提示，EpCAM 高表達與Dukes 分期呈正相關；本 meta 分析結果顯示，EpCAM 高表達促進結直腸癌淋巴結轉移 ［OR=0.64，95%CI（0.50，0.82），P=0.0004］且 Dukes 分期較晚 ［OR=0.33，95%CI（0.16，0.67），P=0.002］。以上研究結果提示，EpCAM 高表達有可能促進結直腸癌細胞的轉移，但是仍未達成一致結論，需要進一步的研究結果論證。③ Went等[16]、Kim等[14]、Gosens等[18]的研究認為，隨著結直腸癌的分化程度降低對應的 EpCAM 高表達程度也降低；張子志[8]、吳迪等[9]、張秋菊等[12]的研究結果提示病理分級越低，EpCAM表達越強；本 meta 分析未發現 EpCAM 高表達與結直腸癌分化程度有關 ［OR=1.74，95%CI（0.76，3.98），P=0.19］。④ 本 meta 分析發現EpCAM 高表達促進結直腸癌的遠處轉移 ［OR=0.35，95%CI（0.23，0.55），P<0.00001］，這與Kim等[14]、Lugli等[13]的研究結果相一致；同時與結直腸癌直徑增大有關 ［OR=0.50，95%CI（0.33，0.75），P=0.001 0］，這與吳迪等[9]、張秋菊等[12]的研究結果相一致。⑤ 本 meta 分析還發現 EpCAM 高表達與結直腸癌邊緣浸潤有關 ［OR=0.57，95%CI（0.39，0.83），P=0.004］，這與Gosens等[18]、Lugli等[13]的研究結果相一致。⑥ 本 meta 分析未發現 EpCAM 高表達與腫瘤位置及腫瘤侵犯深度有關，這還需要進一步研究進行驗證。
從以上研究結果推測：① EpCAM 表達可能與結直腸癌變有關；② EpCAM 高表達可能提示著結直腸癌 Dukes 分期較晚、有淋巴結轉移和遠處轉移，而這些臨床病理特征為腫瘤預后的關鍵因素，提示 EpCAM 高表達可能預示結直腸癌較差的預后，這可能與 EpCAM 參與調節生物過程如細胞增殖、分化、遷移和侵襲有關。因此可以預想，將來通過大量的臨床研究驗證 EpCAM 高表達預示結直腸癌細胞發生了轉移、血管浸潤等，臨床上可將此類患者列為轉移高風險患者，可延長其化療或放療時間，從而改善預后，但是目前缺乏相關的臨床研究，還需要進行大樣本的研究來確定 EpCAM 表達與結直腸癌轉移的關系。本 meta 分析仍存在一定的局限性：① 納入研究的檢測方法多為 IHC 法，其結果具有一定主觀性，加上各研究組選取的 EpCAM 的截取值不同及選取的研究標本有組織和血液兩種，可能導致整體結果的異質性；② 納入的研究多為回顧性研究，缺少隨機對照試驗；③ 納入文獻所研究的對象大多數為白種人（78.6%），黃種人（21.4%）較少，缺乏其他人種（如黑種人），造成研究結果缺乏普遍的適應性；④ 因納入文獻相關數據的局限性，未能進一步研究 EpCAM 與結直腸癌患者預后的關系。
總之，EpCAM 高表達可能促進結直腸細胞的癌變及結直腸癌細胞的轉移，以此推測，EpCAM 有可能成為預測臨床中結直腸癌早期癌變的一種新的檢測指標，并可根據其在不同臨床病理特征癌組織中的差異表達預測疾病進展及預后。因此，目前仍需要更多大規模結直腸癌的臨床前瞻性研究來進一步全面評價 EpCAM 與結直腸癌之間的關系，使其更好地服務于臨床。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：王利康是本研究設計者和執行人、完成數據分析提取及論文初稿寫作；于姣姣參與研究設計和結果分析；姚南、姜雷、王軍、周永寧直接參與實施研究、獲取研究經費并具有支持性貢獻。
結直腸癌已成為世界上第四大致命的惡性腫瘤，每年有近 90 萬人死于該病[1]。由于結直腸癌通常在晚期才會出現癥狀，因此，全球正在實施有組織的篩查計劃，目的是早期發現結直腸癌并以此降低其發病率和病死率。上皮細胞黏附分子（epithelial cell adhesion molecule，EpCAM）是 1979 年在對結直腸腫瘤細胞抗原的單克隆抗體篩選中所發現的一種細胞表面蛋白[2]。一般情況下，EpCAM 在正常上皮細胞的基底外側膜中以基礎水平表達，在各種原發性腫瘤和轉移灶中表達上調[3-4]。EpCAM 高表達與一些腫瘤患者的預后相關，如在膽囊癌[5]、乳腺癌[6]中高表達對應著較差的預后，而在卵巢癌[7]中高表達則預示著預后好。關于結直腸癌，近期有多項研究[8-10]表明 EpCAM 的表達差異與結直腸癌的癌變、臨床病理特征密切相關。EpCAM 可通過血液、組織活檢等來獲取檢測結果[11]，因此，若能將 EpCAM 作為判斷結直腸癌的臨床病理特征的檢測指標則具有較大的實用性。然而關于 EpCAM 與結直腸癌患者的臨床病理特征的關系現存在兩種觀點：一種是 EpCAM 的高表達促進了結直腸癌的淋巴結轉移和遠處轉移[8-9, 12]；另一種觀點為 EpCAM 的高表達抑制了結直腸癌的淋巴結轉移和遠處轉移[10, 13]。為此，本研究通過運用 meta 分析的方法定量評價 EpCAM 的表達水平與結直腸癌患者臨床病理特征參數之間的相關性，為臨床實踐提供一些高級別的循證醫學依據。
1 研究方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 病理結果診斷為結直腸癌；② 對 EpCAM 表達程度有明確的界定標準；③ 為評估結直腸癌與良性腫瘤患者或正常者組織中 EpCAM 表達的相關性提供了足夠的信息；④ 為評估 EpCAM 表達與結直腸癌患者臨床病理特征的關系提供了充足的數據；⑤ 有充足的信息能夠直接提取或間接計算出OR 值及其 95%CI。
1.1.2 排除標準
重復發表的文獻；會議匯編和綜述類文獻；未給出具體數據或聯系作者也未能獲得有用數據的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中國知網（CNKI）、萬方、維普等數據庫，檢索時間從各數據庫建庫至 2020 年 7 月 28 日。英文檢索詞包括： “Colorectal Neoplasm” “Colorectal Carcinoma” “Colorectal Cancer” “Colorectal Tumor” “Epithelial Cell Adhesion Molecule” “EpCAM” “CD326” “ESA Antigen” “GA733 Antigen”；中文檢索詞包括： “結直腸腫瘤” “結直腸癌” “上皮細胞黏附分子” “抗原 CD326、D326 蛋白” “EpCAM” “上皮特異性抗原” “ESA 抗原” 。未進行任何檢索限制。將檢索所得文獻題錄導入文獻管理工具 EndNote X9 中。以 PubMed 數據庫為例，其檢索策略見框 1。
圖框 1
1.3 數據提取
由兩名研究人員獨立審查這些文獻，以排除不相關和重疊研究。采用統一的數據收集表用于確保符合上述納入標準數據的準確性。比較兩名研究人員數據收集的結果，對任何不一致者進行充分討論以達成共識。納入研究中提取的信息有：第一作者姓名、發表年份、國家、患者人種、年齡、EpCAM 檢測方法、EpCAM 陽性表達的截取值、EpCAM 表達程度結果，結直腸癌、良性腫瘤及正常者的組織和樣本量，臨床病理特征，紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）對文獻質量的評分。EpCAM 表達程度的定義：表達，陽性染色細胞占比>0%；高表達，陽性染色細胞占比>70%；表達缺失，陽性染色細胞占比≤0%。
1.4 統計學方法
使用 Review Manager（RevMan）5.3 統計學軟件進行 meta 分析。本研究中所有變量為二分類變量，采用 OR 為效應分析統計量，計算合并 OR 值及其相應的 95%CI，以評估 EpCAM 高表達與結直腸癌變、分化程度、腫瘤位置、Dukes 分期、TNM 分期、腫瘤大小（直徑）、腫瘤出芽、腫瘤侵犯深度、腫瘤邊緣狀態、血管侵襲、淋巴結轉移、遠處轉移之間的關系。通過 χ2 檢驗對納入研究進行異質性檢驗，同時結合 I2 值判斷各研究間異質性的大小。當 I2≥50%、P<0.10 時表明各研究間異質性較高，采用隨機效應模型進行 meta 分析，反之則采用固定效應模型分析。若存在明顯異質性，通過敏感性分析依次排除單個研究以尋找差異來源，排除異質性較大的研究或通過亞組分析找出異質性來源，再次進行 meta 分析合并效應值。通過倒漏斗圖分析發表偏倚。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果及納入研究的基本特征
通過數據庫共檢索到文獻 792 篇，首先剔除 93 篇重復文獻。通過瀏覽文題、摘要后排除 630 篇，剩余文獻經通讀全文后嚴格按照納入和排除標準，最終 17 篇文獻[8-10, 12-25]納入研究，均為觀察性研究。文獻篩選流程及結果見圖 1。納入文獻的基本特征見表 1。從表 1 可見，文獻發表年限為 2005–2020 年；有 12 項研究給出了 EpCAM 陽性表達所取的截取值；納入文獻 NOS 質量評分結果均>5 分；納入研究中共 5 396 例結直腸癌患者、155 例良性腫瘤患者及 344 例正常者；8 項研究對 492 例結直腸癌患者與 344 例正常者的 EpCAM 表達率進行了研究，7 項研究對 409 例結直腸癌患者與 155 例良性腫瘤患者的 EpCAM 表達率進行了研究，12 項研究對 EpCAM 高表達與結直腸癌患者臨床病理特征的關系進行了研究。
表1
納入文獻的基本特征
圖1
示文獻篩選流程及結果
2.2 meta 分析結果
結果見表 2 及圖 2–12。① 結直腸癌患者的癌組織或血液中 EpCAM 表達率相比于正常者或良性腫瘤患者增高（P<0.05），見圖 2、3。② 結直腸癌 Dukes 分期 C+D 期（圖 4）、腫瘤直徑>3 cm（圖 5）、腫瘤邊緣為浸潤狀態（圖 6）、有淋巴結（圖 7）和遠處轉移（圖 8）患者的癌組織或血液中 EpCAM 高表達率高于 A+B 期、腫瘤直徑≤3 cm、腫瘤邊緣為擴張狀態、無淋巴結和遠處轉移者（P<0.05）；腫瘤分化程度為高-中分化與低分化（圖 9）、結腸與直腸（圖 10）、TNM 分期Ⅰ+Ⅱ期與Ⅲ+Ⅳ期（圖 11）、pT1+pT2 期與 pT3+pT4 期（圖 12）患者的癌組織或血液中 EpCAM 高表達率比較差異均無統計學意義（P>0.05）。
表2
結局指標的 meta 分析結果
圖2
示結直腸癌患者的癌組織或血液與正常者的結直腸組織或血液中 EpCAM 表達率比較的森林圖
圖3
示結直腸癌患者與良性腫瘤患者的組織中 EpCAM 表達率比較的森林圖
圖4
示不同 Dukes 分期結直腸癌組織中 EpCAM 高表達率比較的森林圖
圖5
示不同腫瘤大小結直腸癌組織中 EpCAM 高表達率比較的森林圖
圖6
示不同邊緣形態結直腸癌組織中 EpCAM 高表達率比較的森林圖
圖7
示有無淋巴結轉移結直腸癌組織中 EpCAM 高表達率比較的森林圖
圖8
示有無遠處轉移結直腸癌組織中 EpCAM 高表達率比較的森林圖
圖9
示不同分化程度結直腸癌組織中 EpCAM 高表達率比較的森林圖
圖10
示不同部位結直腸癌組織中 EpCAM 高表達率比較的森林圖
圖11
示不同 TNM 分期結直腸癌組織中 EpCAM 高表達率比較的森林圖
圖12
示不同侵犯深度結直腸癌組織中 EpCAM 高表達率比較的森林圖
2.3 發表偏倚評估
將有統計學意義且納入文獻數>7 篇的研究進行發表偏倚評估，結果顯示，關于淋巴結轉移的研究多數位于倒漏斗圖中軸附近或相對對稱地分布于兩側（圖 13a），EpCAM 在結直腸癌組織和正常結直腸組織中的研究分布比較對稱（圖 13b）。結果提示，本 meta 分析發表偏倚不明顯，結果可信度較高。
圖13
示 EpCAM 表達與淋巴結轉移的關系研究（a），以及結直腸癌和正常組織中 EpCAM 表達率比較研究（b）的發表偏倚不明顯
3 討論
有研究[26]表明，EpCAM 表達通過上調原癌基因 c-myc 而促進細胞分化和增殖，產生致癌作用。本研究納入了 17 篇研究共 5 396 例結直腸癌患者進行系統分析發現，EpCAM 表達率為 89.5%（4 831/5 396）；EpCAM 表達率在結直腸癌組織中高于正常者 ［OR=53.98，95%CI（20.72，140.60），P<0.000 01］和良性腫瘤者 ［OR=19.11，95%CI（5.40，67.59），P<0.000 01］，提示 EpCAM 表達可能與結直腸癌變有關。
關于 EpCAM 高表達與結直腸癌患者臨床病理特征關系的相關研究結果目前存在著一些爭議。① Kim 等[14]和 Goossens-Beumer 等[21]的研究認為隨著結直腸癌 TNM 分期的降低（Ⅰ+Ⅱ期），與之對應的 EpCAM 的表達程度逐漸降低，Chai 等[22]和Zhou等[23]的研究認為隨著結直腸癌患者 TNM 分期的增高，與之相應的 EpCAM 的表達程度也逐漸增高；而 Gosens等[18]的研究認為 EpCAM 的高表達與結腸直腸癌患者的 TNM 分期無關。本 meta 分析未發現結直腸癌患者的 TNM 分期與 EpCAM 高表達有關 ［OR=1.20，95%CI（0.52，2.76），P=0.67］，這與 Gosens等[18]的研究結論一致。以上研究結果提示，EpCAM 高表達與臨床 TNM 分期的結論還需要進一步驗證。② 張子志[8]、吳迪等[9]、張秋菊等[12]的研究結果提示，EpCAM 高表達與Dukes 分期呈正相關；本 meta 分析結果顯示，EpCAM 高表達促進結直腸癌淋巴結轉移 ［OR=0.64，95%CI（0.50，0.82），P=0.0004］且 Dukes 分期較晚 ［OR=0.33，95%CI（0.16，0.67），P=0.002］。以上研究結果提示，EpCAM 高表達有可能促進結直腸癌細胞的轉移，但是仍未達成一致結論，需要進一步的研究結果論證。③ Went等[16]、Kim等[14]、Gosens等[18]的研究認為，隨著結直腸癌的分化程度降低對應的 EpCAM 高表達程度也降低；張子志[8]、吳迪等[9]、張秋菊等[12]的研究結果提示病理分級越低，EpCAM表達越強；本 meta 分析未發現 EpCAM 高表達與結直腸癌分化程度有關 ［OR=1.74，95%CI（0.76，3.98），P=0.19］。④ 本 meta 分析發現EpCAM 高表達促進結直腸癌的遠處轉移 ［OR=0.35，95%CI（0.23，0.55），P<0.00001］，這與Kim等[14]、Lugli等[13]的研究結果相一致；同時與結直腸癌直徑增大有關 ［OR=0.50，95%CI（0.33，0.75），P=0.001 0］，這與吳迪等[9]、張秋菊等[12]的研究結果相一致。⑤ 本 meta 分析還發現 EpCAM 高表達與結直腸癌邊緣浸潤有關 ［OR=0.57，95%CI（0.39，0.83），P=0.004］，這與Gosens等[18]、Lugli等[13]的研究結果相一致。⑥ 本 meta 分析未發現 EpCAM 高表達與腫瘤位置及腫瘤侵犯深度有關，這還需要進一步研究進行驗證。
從以上研究結果推測：① EpCAM 表達可能與結直腸癌變有關；② EpCAM 高表達可能提示著結直腸癌 Dukes 分期較晚、有淋巴結轉移和遠處轉移，而這些臨床病理特征為腫瘤預后的關鍵因素，提示 EpCAM 高表達可能預示結直腸癌較差的預后，這可能與 EpCAM 參與調節生物過程如細胞增殖、分化、遷移和侵襲有關。因此可以預想，將來通過大量的臨床研究驗證 EpCAM 高表達預示結直腸癌細胞發生了轉移、血管浸潤等，臨床上可將此類患者列為轉移高風險患者，可延長其化療或放療時間，從而改善預后，但是目前缺乏相關的臨床研究，還需要進行大樣本的研究來確定 EpCAM 表達與結直腸癌轉移的關系。本 meta 分析仍存在一定的局限性：① 納入研究的檢測方法多為 IHC 法，其結果具有一定主觀性，加上各研究組選取的 EpCAM 的截取值不同及選取的研究標本有組織和血液兩種，可能導致整體結果的異質性；② 納入的研究多為回顧性研究，缺少隨機對照試驗；③ 納入文獻所研究的對象大多數為白種人（78.6%），黃種人（21.4%）較少，缺乏其他人種（如黑種人），造成研究結果缺乏普遍的適應性；④ 因納入文獻相關數據的局限性，未能進一步研究 EpCAM 與結直腸癌患者預后的關系。
總之，EpCAM 高表達可能促進結直腸細胞的癌變及結直腸癌細胞的轉移，以此推測，EpCAM 有可能成為預測臨床中結直腸癌早期癌變的一種新的檢測指標，并可根據其在不同臨床病理特征癌組織中的差異表達預測疾病進展及預后。因此，目前仍需要更多大規模結直腸癌的臨床前瞻性研究來進一步全面評價 EpCAM 與結直腸癌之間的關系，使其更好地服務于臨床。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：王利康是本研究設計者和執行人、完成數據分析提取及論文初稿寫作；于姣姣參與研究設計和結果分析；姚南、姜雷、王軍、周永寧直接參與實施研究、獲取研究經費并具有支持性貢獻。
