引用本文： 趙欣, 雷澤華, 高峰畏, 謝青云, 蔣康怡, 龔杰. 動脈優先入路與標準入路胰十二指腸切除術近遠期療效比較的 meta 分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(7): 920-929. doi: 10.7507/1007-9424.202009101 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國普外基礎與臨床雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
自 Whipple 等[1]首次報道胰十二指腸切除術（pancreaticoduodenectomy，PD）以來，圍繞著 PD 的諸多問題一直存在部分爭議。雖然 PD 的切除范圍廣，但對于惡性腫瘤而言，其復發率卻居高不下，嚴重影響著患者的遠期預后[2-3]。惡性腫瘤的 R0 切除是決定其復發率及遠期療效的關鍵因素，因此提高 PD 的 R0 切除率一直是國內外胰腺外科研究的熱點[4-5]。標準入路 PD（standard approach PD，S-PD）由門靜脈-腸系膜上靜脈入路，在處理腸系膜上動脈（superior mesenteric artery，SMA）根部時往往容易導致切緣陽性。國外學者通過對 S-PD 進行改良，發明了動脈優先入路 PD（artery-first approach PD，AF-PD），即由 SMA 入路，首先判斷腫瘤與 SMA 的關系，相比于 S-PD 具有早期判斷可切除性、動脈異常時暴露更佳、術中出血量更少、R0 切除率更高等優勢[6-7]，但部分報道卻指出兩者在術中出血量、R0 切除率、遠期生存率等方面并無差異[8-9]。為了探討目前兩種不同入路 PD 在近遠期療效上存在的差異，本研究通過 meta 分析的方法進行了評價，旨在為臨床實踐提供一定的循證醫學依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）與設計良好的非 RCT 研究，文獻質量評價為中-低度風險偏倚以及改良紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評分≥5 分者；文獻為原始文獻并且是已發表的一次文獻；語種限定為中、英文。
1.1.2 研究對象
行 AF-PD（AF-PD 組）或 S-PD（S-PD 組）的患者。
1.1.3 結局指標
主要結局指標包括：R0 切除率、術后總體并發癥發生率和胰瘺發生率。次要結局指標包括：手術時間、術中出血量、術中輸血率、術后住院時間、總體生存（OS）率、術后腫瘤局部復發率和術后腫瘤轉移率。
1.1.4 排除標準
排除標準：① 排除摘要、個案報道、綜述、會議紀要等資料；② 排除無對照組的研究和缺乏觀察結局指標的研究；③ 排除 Cochrane 偏倚風險評估表評估提示高度偏倚及 NOS 評分<5 分的研究。
1.2 文獻檢索及方法
計算機檢索 PubMed、EMbase、TheCochrane Library、Web of Science、CBM、WanFang 和 CNKI 數據庫，收集比較 AF-PD 與 S-DP 近期與遠期療效的 RCT 和非 RCT 研究，檢索時限均從建庫至 2019 年 12 月 30 日。中文檢索詞包括：動脈優先、動脈、標準、傳統、入路、胰十二指腸切除術等；英文檢索詞包括：artery-first、artery、superior mesenteric artery first、SMA-first、artery-first approach、standard approach、traditional approach、conservative approach、PD、pancreaticoduodenectomy、Whipple procedure 等。根據檢索后獲得的參考文獻進行第二次擴展檢索，以提高符合條件的文獻檢出率。以 PubMed 數據庫為例，其檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究員按照預先設置的提取表格，重復提取數據，如情況不一致，復核數據，如果存在爭議由第 3 位研究者參與討論并作決定。提取的數據：① 一般資料，包括文題、作者、發表日期、國家等；② 研究對象的一般資料，包括 AF-PD 組和 S-PD 組的病例數量，男女患者數量、年齡和病因；③ 納入分析的結局指標，包括手術時間、術中出血量、術中輸血率、R0 切除率、術后總體并發癥發生率、胰瘺發生率、術后住院時間、腫瘤局部復發率、腫瘤轉移率以及 1、2、3 、5 年 OS 率。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究員按照納入研究類型，非 RCT 研究采用改良 NOS 量表[10]進行質量評價，RCT 研究采用 Cochrane 系統評價員手冊 Version5.1.0 版本推薦的偏倚風險評估表[11]。評價出現分歧時由第 3 位研究員進行再次評價，協商解決。
1.5 統計學方法
利用 Cochrane 中心提供的 Revman 5.3 版本軟件進行統計學分析。計數資料采用優勢比（odds ratio，OR）及其 95% 置信區間（confidence interval，CI）為指標，計量資料采用加權均數差（weighted mean difference，WMD）及其 95%CI 為指標。以 Q 檢驗和 I2 檢驗分析納入文獻的異質性，當納入各研究結果間不存在明顯異質性時（I2<50% 且P≥0.1），采用固定效應模型進行分析；當納入各研究結果間存在明顯異質性時（I2≥50% 或 P<0.1），采用隨機效應模型分析并行敏感性分析。對研究數量>10 篇的指標繪制漏斗圖進行發表偏倚評價。本研究為雙側檢驗，檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻基本特征及質量評價
本研究共檢索出 653 篇文獻，經篩選后納入 30 篇文獻[7-9, 12-38]，其中英文 27 篇，中文 3 篇，共 2 750 例患者（AF-PD 組 1 378 例，S-PD 組 1 372 例）。meta 分析的文獻篩選流程圖及結果見圖 1，納入文獻的基本特征見表 1。2 篇 RCT 研究的偏倚風險評估均為低度風險，28 篇非 RCT 研究的 NOS 評分詳見表 2。
圖1
示文獻檢索流程及結果圖
表1
納入文獻的一般特征
表2
納入文獻非 RCT 研究的 NOS 質量評價表
2.2 meta 分析結果
2.2.1 R0 切除率
納入文獻中共有 25 篇文獻報道了 R0 切除率[8-9, 13, 15-21, 23-25, 27-38]。異質性分析結果顯示，各文獻之間不存在高度異質性（I2=25%，P=0.13），采用固定效應模型分析。結果顯示，AF-PD 組的 R0 切除率為 73.68%（781/1 060），高于 S-PD 組的 60.67%（620/1 022），差異有統計學意義 ［OR=1.83，95%CI（1.48，2.27），P<0.001］，見圖 2。
圖2
示 2 組 R0 切除率比較的森林圖
2.2.2 術后總體并發癥發生率
納入文獻中共有 27 篇文獻報道了術后總體并發癥發生率[8-9, 12, 14-29, 31-38]。異質性分析結果顯示，各文獻之間存在異質性（I2=36%，P=0.03），采用隨機效應模型分析，結果顯示，AF-PD 組的術后總體并發癥發生率為 37.42%（488/1 304），S-PD 組為 38.08%（497/1 305），2 組比較差異無統計學意義 ［OR=0.98，95%CI（0.77，1.24），P=0.85］，見圖 3。
圖3
示 2 組術后總體并發癥發生率比較的森林圖
2.2.3 術后胰瘺發生率
納入文獻中共有 24 篇文獻報道了術后胰瘺發生率[8-9, 12, 14-16, 18-20, 22-23, 25-28, 30-38]。異質性分析結果顯示，各文獻之間不存在高度異質性（I2=0，P=0.75），采用固定效應模型分析。結果顯示，AF-PD 組的術后胰瘺發生率為 12.72%（153/1 203），S-PD 組為 16.33%（201/1 231），AF-PD 組的術后胰瘺發生率比 S-PD 組更低，差異有統計學意義 ［OR=0.71，95%CI（0.56，0.90），P=0.005］，見圖 4。
圖4
示 2 組術后胰瘺發生率比較的森林圖
2.2.4 手術時間
納入文獻中共有 25 篇文獻報道了手術時間[8, 12-19, 21-22, 24-28, 30-38]。異質性分析結果顯示，各文獻之間存在高度異質性（I2=96%，P<0.000 01），采用隨機效應模型分析。結果顯示，2 組的手術時間比較差異無統計學意義 ［WMD=–19.59，95%CI（–43.54，4.37），P=0.110］，見表 3。
表3
次要指標的 meta 分析結果
2.2.5 術中出血量
納入文獻中共有 24 篇文獻報道了術中出血量[7, 9, 12, 14-19, 21-22, 25-28, 30-38]。異質性分析結果顯示，各文獻之間存在高度異質性（I2=96%，P<0.000 01），采用隨機效應模型分析。結果顯示，AF-PD 組的術中出血量比 S-PD 組少，差異有統計學意義 ［WMD=–175.87，95%CI（–239.71，–112.04），P<0.001］，見表 3。
2.2.6 術中輸血率
納入文獻中共有 14 篇文獻報道了術中輸血率[9, 14, 18-19, 21-23, 25, 28-29, 33-35, 38]。異質性分析結果顯示，各文獻之間存在高度異質性（I2=81%，P<0.000 01），采用隨機效應模型分析。結果顯示，AF-PD 組的術中輸血率為 15.23%（117/768），比 S-PD 組的 37.53%（316/842）更低，差異有統計學意義 ［OR=0.36，95%CI（0.18，0.70），P=0.002］，見表 3。
2.2.7 術后住院時間
納入文獻中共有 18 篇文獻報道了術后住院時間[9, 13, 15-16, 18-19, 21-22, 24-26, 28, 30-33, 35, 38]。異質性分析結果顯示，各文獻之間存在高度異質性（I2=93%，P<0.000 01），采用隨機效應模型分析。結果顯示，AF-PD 組的術后住院時間比 S-PD 組更短，差異有統計學意義 ［WMD=–2.69，95%CI（–4.63，–0.75），P=0.007］，見表 3。
2.2.8 術后腫瘤局部復發率
納入文獻中共有 9 篇文獻報道了術后腫瘤局部復發率[13, 16, 18, 20, 23, 27, 29, 34-35]，異質性分析結果顯示，各文獻之間存在高度異質性（I2=54%，P=0.03），采用隨機效應模型分析。結果顯示，AF-PD 組的術后腫瘤局部復發率比 S-PD 組更低，差異有統計學意義 ［OR=0.43，95%CI（0.24，0.76），P=0.004］，見表 3。
2.2.9 術后腫瘤轉移率
納入文獻中有 7 篇文獻報道了腫瘤肝轉移率[13, 18, 20, 24, 27, 29, 35]，5 篇文獻報道了腫瘤腹膜轉移率[18, 20, 27, 29, 35]，3 篇文獻報道了腫瘤肺轉移率[18, 24, 29]，異質性分析結果顯示均不存在高度異質性（I2=0，P>0.10），采用固定效應模型分析。結果顯示，AF-PD 組的術后腫瘤肝轉移率比 S-PD 組更低，差異有統計學意義 ［OR=0.60，95%CI（0.40，0.90），P=0.010］，而 2 組的腫瘤腹膜轉移率 ［OR=0.77，95%CI（0.43，1.37），P=0.370］及肺轉移率 ［OR=0.70，95%CI（0.26，1.89），P=0.480］ 比較差異均無統計學意義，見表 3。
2.2.10 OS
納入文獻中共有 11 篇文獻報道了 1 年 OS 率[8, 13, 16, 18, 21, 23-24, 27, 29, 34-35]，8 篇文獻報道了 2 年 OS 率[8, 13, 16, 21, 23-24, 29, 34]，9 篇文獻[8, 13, 16, 21, 23-24, 27, 29, 35]報道了 3 年 OS 率，4 篇文獻報道了 5 年 OS 率[8, 16, 29, 35]。異質性分析結果顯示，在 1 年 OS 率方面各文獻之間存在高度異質性（I2=53%、P=0.03），采用隨機效應模型分析；2 、3 和 5 年 OS 率的異質性分析結果表明不存在高度異質性（I2=0、I2=24%，I2=0，P>0.10），采用固定效應模型分析。結果顯示，AF-PD 組的 1 年 ［OR=1.95，95%CI（1.20，3.18），P=0.007］、2 年 ［OR=2.04，95%CI（1.48，2.80），P<0.000 1］、3 年 ［OR=2.09，95%CI （1.35，3.24），P=0.001］及 5 年 ［OR=2.06，95%CI（1.28，3.33），P=0.003］ OS 率均優于 S-PD 組，差異均有統計學意義，見表 3。
2.3 敏感性分析及發表偏倚評估
對存在高度異質性結果，逐一剔除納入文獻，其中手術時間、術中出血量、術中輸血率、術后住院時間及 1 年 OS 率的結果趨于一致，提示以上分析結果穩定。而術后總體并發癥發生率在剔除李秀東等[27]研究后，異質性明顯降低為I2=15%；術后腫瘤局部復發率去除 Elwahab 等[35]研究后，異質性明顯降低為 I2=14%，再次以固定效應模型分析剔除后的研究，結果顯示，2 組術后總體并發癥發生率的差異仍無統計學意義 ［OR=0.89，95%CI（0.74，1.07），P<0.05］，而 AF-PD 組的術后腫瘤局部復發率仍低于 S-PD 組 ［OR=0.36，95%CI（0.24，0.54），P<0.05］，差異有統計學意義。繪制手術時間、術中出血量、術中輸血率、術后總體并發癥發生率、R0 切除率、術后胰瘺發生率、術后住院時間和 1 年 OS 率的漏斗圖以評價偏倚，發現散點在漏斗兩側的分布基本對稱，提示本 meta 分析無明顯發表偏倚。本研究主要指標的漏斗圖見圖 5。
圖5
示主要結局指標的漏斗圖
a：R0 切除率；b：術后總體并發癥發生率；c：術后胰瘺發生率
3 討論
自 20 世紀 90 年代開始，Nakao 等[39]和 Leach 等[40]相繼對 AF-PD 進行了報道，期間國內外學者的大量研究顯示，AF-PD 在治療胰腺癌、壺腹部周圍癌等疾病的近遠期療效上具有一定的優勢[12-35]。目前動脈優先入路包括左后側入路、右后側入路、前方入路、上方入路等，其主要目的在于早期判斷腫瘤與 SMA 的關系，評估腫瘤的可切除性，通過充分清掃 SMA 右側來提高 R0 切除率[41-42]。此外，早期評估 SMA 的變異情況能夠降低 PD 術中血管醫源性損傷概率，減少術中出血，提高手術安全性[42-43]。但 AF-PD 自問世以來，其與 S-PD 近遠期療效的差異一直存在較大爭議。Negoi 等[44]納入 14 項研究的薈萃分析表明，AF-PD 與 S-PD 在 R0 切除率、肝轉移率以及 1、2、3 年 OS 率方面比較無差異；而 Ironside 等[45]的 meta 分析結果卻表明，AF-PD 在 R0 切除率、并發癥方面等更具優勢；最近 Sabater 等[9]的研究表明，兩種手術入路在術中出血量、R0 切除率、并發癥情況等方面并未發現差異。因此，本研究通過納入更多高質量的研究，利用 meta 分析來更加系統地評價 AF-PD 與 S-PD 在近遠期療效上存在的差異。
本 meta 分析結果顯示，在近期療效方面，AF-PD 組的術中出血量更少，并且術中輸血率更低。術中出血量及術中輸血率是影響 PD 預后的重要因素，AF-PD 能夠在結扎胰頭周圍靜脈之前，早期識別變異動脈并結扎胰十二指腸下動脈，這樣可以減少變異動脈的損傷和胰頭充血[46-48]。另一方面，動脈優先入路更容易結扎由胰頭部匯流到門靜脈與腸系膜上靜脈的細小靜脈，而這些細小靜脈在標準入路時更容易撕裂造成出血。因此，AF-PD 能夠減少術中出血量并相應降低輸血率。研究報道[49-50]表明，AF-PD 的手術難度比 S-PD 更大，原因在于動脈優先入路能夠實現 SMA 以及腹腔干右側組織的完全切除，充分清掃和骨骼化 SMA 起始部及右側。隨著清掃范圍的擴大不可避免會延長手術時間及增加術后并發癥的發生風險，但在本研究中兩組在手術時間以及術后總體并發癥發生率上的差異并無統計學意義。而在 R0 切除率方面，AF-PD 優于 S-PD，盡管納入文獻中部分研究包括良性病例，但這只占納入病例的極少數，另外本研究中對 R0 切除率進行的偏倚分析也并未得到明顯偏倚結果。在術后胰瘺發生率方面，AF-PD 組術后胰瘺發生率更低的具體機制尚不清楚，胰腺的質地、胰管的吻合方式等都是影響術后胰瘺的關鍵因素，但低胰瘺發生率加快了術后患者的恢復，縮短了其住院時間[51-52]。
在遠期療效方面，與 S-PD 組比較，AF-PD 組的 R0 切除率更高，腫瘤局部復發率更低，雖異質性較高，但敏感性分析仍然支持這一結論。在腫瘤轉移方面，動脈入路更能夠實現術中對腫瘤的“no touch”原則，避免對腫瘤的擠壓造成腫瘤轉移，而 S-PD 對腫瘤的壓迫增加了腫瘤在門靜脈系統內擴散的風險。本研究結果表明，AF-PD 組的肝轉移率更低，而在腹膜轉移和肺轉移率上 2 組差異不大。在 OS 率上，AF-PD 組的 1、2、3 和 5 年 OS 率均高于 S-PD 組，一方面在于 AF-PD 的 R0 切除率更高，而腫瘤局部復發和轉移率更低；另一方面早期發現 SMA 邊緣陽性可能會使外科醫生放棄手術，在患者的選擇上 AF-PD 或許更優于 S-PD，從而影響報道的遠期療效。綜上，本研究結果表明，AF-PD 的遠期療效優于 S-PD。
當然，本研究仍存在一定的局限性：第一，納入研究大多數為回顧性分析，RCT 研究納入少，并且部分原始文獻的樣本量小；第二，由于病因的混雜性，部分研究只納入了胰腺癌，而有的研究納入了胰腺癌和壺腹部周圍癌，極少數文獻病因還包括良性病變；第三，術前與術后的輔助治療的不一致性，部分研究行新輔助治療，而部分卻沒有，這可能會對結果帶來一定的偏倚影響；第四，在腫瘤復發率及轉移率方面，因各研究的隨訪時間不一致，無法對以上指標按時間進行分層亞組分析。因此，本研究結果仍需要多中心大型 RCT 研究加以佐證。
總之，本 meta 分析結果顯示，AF-PD 比 S-PD 具有術中出血少、R0 切除率高、術后胰瘺發生率低、住院時間短、腫瘤局部復發率低、肝轉移率低及總體 OS 率高的優勢，但因納入研究的質量限制，以上結論仍需開展更多高質量的研究予以驗證。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：趙欣、雷澤華和高峰畏負責開題和課題設計；趙欣和謝青云負責資料匯總整理及論文書寫；蔣康怡和龔杰負責資料統計分析；雷澤華和高峰畏負責文章的審核校對。
自 Whipple 等[1]首次報道胰十二指腸切除術（pancreaticoduodenectomy，PD）以來，圍繞著 PD 的諸多問題一直存在部分爭議。雖然 PD 的切除范圍廣，但對于惡性腫瘤而言，其復發率卻居高不下，嚴重影響著患者的遠期預后[2-3]。惡性腫瘤的 R0 切除是決定其復發率及遠期療效的關鍵因素，因此提高 PD 的 R0 切除率一直是國內外胰腺外科研究的熱點[4-5]。標準入路 PD（standard approach PD，S-PD）由門靜脈-腸系膜上靜脈入路，在處理腸系膜上動脈（superior mesenteric artery，SMA）根部時往往容易導致切緣陽性。國外學者通過對 S-PD 進行改良，發明了動脈優先入路 PD（artery-first approach PD，AF-PD），即由 SMA 入路，首先判斷腫瘤與 SMA 的關系，相比于 S-PD 具有早期判斷可切除性、動脈異常時暴露更佳、術中出血量更少、R0 切除率更高等優勢[6-7]，但部分報道卻指出兩者在術中出血量、R0 切除率、遠期生存率等方面并無差異[8-9]。為了探討目前兩種不同入路 PD 在近遠期療效上存在的差異，本研究通過 meta 分析的方法進行了評價，旨在為臨床實踐提供一定的循證醫學依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）與設計良好的非 RCT 研究，文獻質量評價為中-低度風險偏倚以及改良紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評分≥5 分者；文獻為原始文獻并且是已發表的一次文獻；語種限定為中、英文。
1.1.2 研究對象
行 AF-PD（AF-PD 組）或 S-PD（S-PD 組）的患者。
1.1.3 結局指標
主要結局指標包括：R0 切除率、術后總體并發癥發生率和胰瘺發生率。次要結局指標包括：手術時間、術中出血量、術中輸血率、術后住院時間、總體生存（OS）率、術后腫瘤局部復發率和術后腫瘤轉移率。
1.1.4 排除標準
排除標準：① 排除摘要、個案報道、綜述、會議紀要等資料；② 排除無對照組的研究和缺乏觀察結局指標的研究；③ 排除 Cochrane 偏倚風險評估表評估提示高度偏倚及 NOS 評分<5 分的研究。
1.2 文獻檢索及方法
計算機檢索 PubMed、EMbase、TheCochrane Library、Web of Science、CBM、WanFang 和 CNKI 數據庫，收集比較 AF-PD 與 S-DP 近期與遠期療效的 RCT 和非 RCT 研究，檢索時限均從建庫至 2019 年 12 月 30 日。中文檢索詞包括：動脈優先、動脈、標準、傳統、入路、胰十二指腸切除術等；英文檢索詞包括：artery-first、artery、superior mesenteric artery first、SMA-first、artery-first approach、standard approach、traditional approach、conservative approach、PD、pancreaticoduodenectomy、Whipple procedure 等。根據檢索后獲得的參考文獻進行第二次擴展檢索，以提高符合條件的文獻檢出率。以 PubMed 數據庫為例，其檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究員按照預先設置的提取表格，重復提取數據，如情況不一致，復核數據，如果存在爭議由第 3 位研究者參與討論并作決定。提取的數據：① 一般資料，包括文題、作者、發表日期、國家等；② 研究對象的一般資料，包括 AF-PD 組和 S-PD 組的病例數量，男女患者數量、年齡和病因；③ 納入分析的結局指標，包括手術時間、術中出血量、術中輸血率、R0 切除率、術后總體并發癥發生率、胰瘺發生率、術后住院時間、腫瘤局部復發率、腫瘤轉移率以及 1、2、3 、5 年 OS 率。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究員按照納入研究類型，非 RCT 研究采用改良 NOS 量表[10]進行質量評價，RCT 研究采用 Cochrane 系統評價員手冊 Version5.1.0 版本推薦的偏倚風險評估表[11]。評價出現分歧時由第 3 位研究員進行再次評價，協商解決。
1.5 統計學方法
利用 Cochrane 中心提供的 Revman 5.3 版本軟件進行統計學分析。計數資料采用優勢比（odds ratio，OR）及其 95% 置信區間（confidence interval，CI）為指標，計量資料采用加權均數差（weighted mean difference，WMD）及其 95%CI 為指標。以 Q 檢驗和 I2 檢驗分析納入文獻的異質性，當納入各研究結果間不存在明顯異質性時（I2<50% 且P≥0.1），采用固定效應模型進行分析；當納入各研究結果間存在明顯異質性時（I2≥50% 或 P<0.1），采用隨機效應模型分析并行敏感性分析。對研究數量>10 篇的指標繪制漏斗圖進行發表偏倚評價。本研究為雙側檢驗，檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻基本特征及質量評價
本研究共檢索出 653 篇文獻，經篩選后納入 30 篇文獻[7-9, 12-38]，其中英文 27 篇，中文 3 篇，共 2 750 例患者（AF-PD 組 1 378 例，S-PD 組 1 372 例）。meta 分析的文獻篩選流程圖及結果見圖 1，納入文獻的基本特征見表 1。2 篇 RCT 研究的偏倚風險評估均為低度風險，28 篇非 RCT 研究的 NOS 評分詳見表 2。
圖1
示文獻檢索流程及結果圖
表1
納入文獻的一般特征
表2
納入文獻非 RCT 研究的 NOS 質量評價表
2.2 meta 分析結果
2.2.1 R0 切除率
納入文獻中共有 25 篇文獻報道了 R0 切除率[8-9, 13, 15-21, 23-25, 27-38]。異質性分析結果顯示，各文獻之間不存在高度異質性（I2=25%，P=0.13），采用固定效應模型分析。結果顯示，AF-PD 組的 R0 切除率為 73.68%（781/1 060），高于 S-PD 組的 60.67%（620/1 022），差異有統計學意義 ［OR=1.83，95%CI（1.48，2.27），P<0.001］，見圖 2。
圖2
示 2 組 R0 切除率比較的森林圖
2.2.2 術后總體并發癥發生率
納入文獻中共有 27 篇文獻報道了術后總體并發癥發生率[8-9, 12, 14-29, 31-38]。異質性分析結果顯示，各文獻之間存在異質性（I2=36%，P=0.03），采用隨機效應模型分析，結果顯示，AF-PD 組的術后總體并發癥發生率為 37.42%（488/1 304），S-PD 組為 38.08%（497/1 305），2 組比較差異無統計學意義 ［OR=0.98，95%CI（0.77，1.24），P=0.85］，見圖 3。
圖3
示 2 組術后總體并發癥發生率比較的森林圖
2.2.3 術后胰瘺發生率
納入文獻中共有 24 篇文獻報道了術后胰瘺發生率[8-9, 12, 14-16, 18-20, 22-23, 25-28, 30-38]。異質性分析結果顯示，各文獻之間不存在高度異質性（I2=0，P=0.75），采用固定效應模型分析。結果顯示，AF-PD 組的術后胰瘺發生率為 12.72%（153/1 203），S-PD 組為 16.33%（201/1 231），AF-PD 組的術后胰瘺發生率比 S-PD 組更低，差異有統計學意義 ［OR=0.71，95%CI（0.56，0.90），P=0.005］，見圖 4。
圖4
示 2 組術后胰瘺發生率比較的森林圖
2.2.4 手術時間
納入文獻中共有 25 篇文獻報道了手術時間[8, 12-19, 21-22, 24-28, 30-38]。異質性分析結果顯示，各文獻之間存在高度異質性（I2=96%，P<0.000 01），采用隨機效應模型分析。結果顯示，2 組的手術時間比較差異無統計學意義 ［WMD=–19.59，95%CI（–43.54，4.37），P=0.110］，見表 3。
表3
次要指標的 meta 分析結果
2.2.5 術中出血量
納入文獻中共有 24 篇文獻報道了術中出血量[7, 9, 12, 14-19, 21-22, 25-28, 30-38]。異質性分析結果顯示，各文獻之間存在高度異質性（I2=96%，P<0.000 01），采用隨機效應模型分析。結果顯示，AF-PD 組的術中出血量比 S-PD 組少，差異有統計學意義 ［WMD=–175.87，95%CI（–239.71，–112.04），P<0.001］，見表 3。
2.2.6 術中輸血率
納入文獻中共有 14 篇文獻報道了術中輸血率[9, 14, 18-19, 21-23, 25, 28-29, 33-35, 38]。異質性分析結果顯示，各文獻之間存在高度異質性（I2=81%，P<0.000 01），采用隨機效應模型分析。結果顯示，AF-PD 組的術中輸血率為 15.23%（117/768），比 S-PD 組的 37.53%（316/842）更低，差異有統計學意義 ［OR=0.36，95%CI（0.18，0.70），P=0.002］，見表 3。
2.2.7 術后住院時間
納入文獻中共有 18 篇文獻報道了術后住院時間[9, 13, 15-16, 18-19, 21-22, 24-26, 28, 30-33, 35, 38]。異質性分析結果顯示，各文獻之間存在高度異質性（I2=93%，P<0.000 01），采用隨機效應模型分析。結果顯示，AF-PD 組的術后住院時間比 S-PD 組更短，差異有統計學意義 ［WMD=–2.69，95%CI（–4.63，–0.75），P=0.007］，見表 3。
2.2.8 術后腫瘤局部復發率
納入文獻中共有 9 篇文獻報道了術后腫瘤局部復發率[13, 16, 18, 20, 23, 27, 29, 34-35]，異質性分析結果顯示，各文獻之間存在高度異質性（I2=54%，P=0.03），采用隨機效應模型分析。結果顯示，AF-PD 組的術后腫瘤局部復發率比 S-PD 組更低，差異有統計學意義 ［OR=0.43，95%CI（0.24，0.76），P=0.004］，見表 3。
2.2.9 術后腫瘤轉移率
納入文獻中有 7 篇文獻報道了腫瘤肝轉移率[13, 18, 20, 24, 27, 29, 35]，5 篇文獻報道了腫瘤腹膜轉移率[18, 20, 27, 29, 35]，3 篇文獻報道了腫瘤肺轉移率[18, 24, 29]，異質性分析結果顯示均不存在高度異質性（I2=0，P>0.10），采用固定效應模型分析。結果顯示，AF-PD 組的術后腫瘤肝轉移率比 S-PD 組更低，差異有統計學意義 ［OR=0.60，95%CI（0.40，0.90），P=0.010］，而 2 組的腫瘤腹膜轉移率 ［OR=0.77，95%CI（0.43，1.37），P=0.370］及肺轉移率 ［OR=0.70，95%CI（0.26，1.89），P=0.480］ 比較差異均無統計學意義，見表 3。
2.2.10 OS
納入文獻中共有 11 篇文獻報道了 1 年 OS 率[8, 13, 16, 18, 21, 23-24, 27, 29, 34-35]，8 篇文獻報道了 2 年 OS 率[8, 13, 16, 21, 23-24, 29, 34]，9 篇文獻[8, 13, 16, 21, 23-24, 27, 29, 35]報道了 3 年 OS 率，4 篇文獻報道了 5 年 OS 率[8, 16, 29, 35]。異質性分析結果顯示，在 1 年 OS 率方面各文獻之間存在高度異質性（I2=53%、P=0.03），采用隨機效應模型分析；2 、3 和 5 年 OS 率的異質性分析結果表明不存在高度異質性（I2=0、I2=24%，I2=0，P>0.10），采用固定效應模型分析。結果顯示，AF-PD 組的 1 年 ［OR=1.95，95%CI（1.20，3.18），P=0.007］、2 年 ［OR=2.04，95%CI（1.48，2.80），P<0.000 1］、3 年 ［OR=2.09，95%CI （1.35，3.24），P=0.001］及 5 年 ［OR=2.06，95%CI（1.28，3.33），P=0.003］ OS 率均優于 S-PD 組，差異均有統計學意義，見表 3。
2.3 敏感性分析及發表偏倚評估
對存在高度異質性結果，逐一剔除納入文獻，其中手術時間、術中出血量、術中輸血率、術后住院時間及 1 年 OS 率的結果趨于一致，提示以上分析結果穩定。而術后總體并發癥發生率在剔除李秀東等[27]研究后，異質性明顯降低為I2=15%；術后腫瘤局部復發率去除 Elwahab 等[35]研究后，異質性明顯降低為 I2=14%，再次以固定效應模型分析剔除后的研究，結果顯示，2 組術后總體并發癥發生率的差異仍無統計學意義 ［OR=0.89，95%CI（0.74，1.07），P<0.05］，而 AF-PD 組的術后腫瘤局部復發率仍低于 S-PD 組 ［OR=0.36，95%CI（0.24，0.54），P<0.05］，差異有統計學意義。繪制手術時間、術中出血量、術中輸血率、術后總體并發癥發生率、R0 切除率、術后胰瘺發生率、術后住院時間和 1 年 OS 率的漏斗圖以評價偏倚，發現散點在漏斗兩側的分布基本對稱，提示本 meta 分析無明顯發表偏倚。本研究主要指標的漏斗圖見圖 5。
圖5
示主要結局指標的漏斗圖
a：R0 切除率；b：術后總體并發癥發生率；c：術后胰瘺發生率
3 討論
自 20 世紀 90 年代開始，Nakao 等[39]和 Leach 等[40]相繼對 AF-PD 進行了報道，期間國內外學者的大量研究顯示，AF-PD 在治療胰腺癌、壺腹部周圍癌等疾病的近遠期療效上具有一定的優勢[12-35]。目前動脈優先入路包括左后側入路、右后側入路、前方入路、上方入路等，其主要目的在于早期判斷腫瘤與 SMA 的關系，評估腫瘤的可切除性，通過充分清掃 SMA 右側來提高 R0 切除率[41-42]。此外，早期評估 SMA 的變異情況能夠降低 PD 術中血管醫源性損傷概率，減少術中出血，提高手術安全性[42-43]。但 AF-PD 自問世以來，其與 S-PD 近遠期療效的差異一直存在較大爭議。Negoi 等[44]納入 14 項研究的薈萃分析表明，AF-PD 與 S-PD 在 R0 切除率、肝轉移率以及 1、2、3 年 OS 率方面比較無差異；而 Ironside 等[45]的 meta 分析結果卻表明，AF-PD 在 R0 切除率、并發癥方面等更具優勢；最近 Sabater 等[9]的研究表明，兩種手術入路在術中出血量、R0 切除率、并發癥情況等方面并未發現差異。因此，本研究通過納入更多高質量的研究，利用 meta 分析來更加系統地評價 AF-PD 與 S-PD 在近遠期療效上存在的差異。
本 meta 分析結果顯示，在近期療效方面，AF-PD 組的術中出血量更少，并且術中輸血率更低。術中出血量及術中輸血率是影響 PD 預后的重要因素，AF-PD 能夠在結扎胰頭周圍靜脈之前，早期識別變異動脈并結扎胰十二指腸下動脈，這樣可以減少變異動脈的損傷和胰頭充血[46-48]。另一方面，動脈優先入路更容易結扎由胰頭部匯流到門靜脈與腸系膜上靜脈的細小靜脈，而這些細小靜脈在標準入路時更容易撕裂造成出血。因此，AF-PD 能夠減少術中出血量并相應降低輸血率。研究報道[49-50]表明，AF-PD 的手術難度比 S-PD 更大，原因在于動脈優先入路能夠實現 SMA 以及腹腔干右側組織的完全切除，充分清掃和骨骼化 SMA 起始部及右側。隨著清掃范圍的擴大不可避免會延長手術時間及增加術后并發癥的發生風險，但在本研究中兩組在手術時間以及術后總體并發癥發生率上的差異并無統計學意義。而在 R0 切除率方面，AF-PD 優于 S-PD，盡管納入文獻中部分研究包括良性病例，但這只占納入病例的極少數，另外本研究中對 R0 切除率進行的偏倚分析也并未得到明顯偏倚結果。在術后胰瘺發生率方面，AF-PD 組術后胰瘺發生率更低的具體機制尚不清楚，胰腺的質地、胰管的吻合方式等都是影響術后胰瘺的關鍵因素，但低胰瘺發生率加快了術后患者的恢復，縮短了其住院時間[51-52]。
在遠期療效方面，與 S-PD 組比較，AF-PD 組的 R0 切除率更高，腫瘤局部復發率更低，雖異質性較高，但敏感性分析仍然支持這一結論。在腫瘤轉移方面，動脈入路更能夠實現術中對腫瘤的“no touch”原則，避免對腫瘤的擠壓造成腫瘤轉移，而 S-PD 對腫瘤的壓迫增加了腫瘤在門靜脈系統內擴散的風險。本研究結果表明，AF-PD 組的肝轉移率更低，而在腹膜轉移和肺轉移率上 2 組差異不大。在 OS 率上，AF-PD 組的 1、2、3 和 5 年 OS 率均高于 S-PD 組，一方面在于 AF-PD 的 R0 切除率更高，而腫瘤局部復發和轉移率更低；另一方面早期發現 SMA 邊緣陽性可能會使外科醫生放棄手術，在患者的選擇上 AF-PD 或許更優于 S-PD，從而影響報道的遠期療效。綜上，本研究結果表明，AF-PD 的遠期療效優于 S-PD。
當然，本研究仍存在一定的局限性：第一，納入研究大多數為回顧性分析，RCT 研究納入少，并且部分原始文獻的樣本量小；第二，由于病因的混雜性，部分研究只納入了胰腺癌，而有的研究納入了胰腺癌和壺腹部周圍癌，極少數文獻病因還包括良性病變；第三，術前與術后的輔助治療的不一致性，部分研究行新輔助治療，而部分卻沒有，這可能會對結果帶來一定的偏倚影響；第四，在腫瘤復發率及轉移率方面，因各研究的隨訪時間不一致，無法對以上指標按時間進行分層亞組分析。因此，本研究結果仍需要多中心大型 RCT 研究加以佐證。
總之，本 meta 分析結果顯示，AF-PD 比 S-PD 具有術中出血少、R0 切除率高、術后胰瘺發生率低、住院時間短、腫瘤局部復發率低、肝轉移率低及總體 OS 率高的優勢，但因納入研究的質量限制，以上結論仍需開展更多高質量的研究予以驗證。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：趙欣、雷澤華和高峰畏負責開題和課題設計；趙欣和謝青云負責資料匯總整理及論文書寫；蔣康怡和龔杰負責資料統計分析；雷澤華和高峰畏負責文章的審核校對。
