引用本文： 顧延仲, 楊睿, 吳紅吉, 鄭海濤. 甲狀腺髓樣癌頸側區淋巴結清掃的診治進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(10): 1273-1280. doi: 10.7507/1007-9424.202305038 復制
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甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）是一種罕見的神經內分泌腫瘤，起源于濾泡旁細胞。超過80%的MTC患者早期則出現中央區和頸側區淋巴結轉移[1]。甲狀腺全切除術（total thyroidectomy，TT）和中央區淋巴結清掃（central cervical lymph node dissection，CCLND）仍然是MTC初始治療的主要方法[2]。然而，在沒有頸側區淋巴結轉移證據的MTC患者是否需要進行預防性頸側區淋巴結清掃（lateral cervical lymph node dissection，LCLND），以及進行預防性LCLND的指征是一個治療難題。自2015年美國甲狀腺協會（American Thyroid Association，ATA） MTC診斷和治療指南[3]發布以來，包括美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）和歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）在內的最新指南[4-5]已經更新。相關指南和文獻更新了MTC預防性LCLND方面的最新研究進展。筆者現就近期指南和文獻中針對MTC的預防性LCLND的最新研究進展和相關指征作一綜述。
1 MTC的概況
MTC 是一種罕見的神經內分泌腫瘤，起源于甲狀腺濾泡旁C細胞，產生并釋放降鈣素，降鈣素是一種通過抑制破骨細胞來影響鈣穩態的激素。MTC約占所有甲狀腺惡性腫瘤的1%～5%[6-9]。2022年，世界衛生組織提出了第5版甲狀腺癌分類[10]，分為了8類腫瘤，其中甲狀腺C細胞衍生癌是一個獨特的類型，MTC是其唯一的亞組。
75% 的MTC病例呈散發，25% 的病例具有家族遺傳性。散發病例最常由RET基因的體細胞突變引起， RAS基因的體細胞突變較少見。MTC 也可能為常染色體顯性遺傳性多發性內分泌腫瘤（multiple endocrine neoplasia，MEN）綜合征2a和2b或孤立的家族性 MTC 綜合征。這些綜合征也是由RET基因突變引起的，但它們發生在種系細胞中。散發性 MTC 的發病年齡為50～60歲，而遺傳性 MTC 通常更早出現[6-9]。MTC的轉移率高，30%～60%的MTC患者在診斷時已經存在淋巴結轉移，有高達50%的患者復發。MTC 的臨床表現為非特異性的，最常見的癥狀之一是可觸及的頸部腫塊。MTC腫塊可能引起主訴癥狀（即吞咽困難、疼痛、呼吸困難或言語障礙），也可能無癥狀。手術是 MTC 的主要治療方法，以治愈為目的的腫瘤和轉移淋巴結的完全手術切除仍然是治療的主要手段[6-9]。然而，由于現有指南缺乏關于MTC淋巴結轉移的診斷和治療共識，這導致了臨床實踐的巨大差異[11-13]。
2 MTC的淋巴引流
原發性 MTC 腫瘤可能侵犯鄰近結構，包括喉、氣管、喉返神經和食管。家族性MTC的腫瘤通常是雙側和多灶的。一旦原發腫瘤確診，區域淋巴結的轉移較分化型甲狀腺癌更早發生[14-15]。Fialkowski等[16]報道，淋巴結通常受累順序的描述如下：6區和7區是最先和最常見的淋巴結受累區，其次受累的是同側的2～5區，最后受累的是對側的2～5區的淋巴結。此外，腫瘤位于甲狀腺上葉時可能會發生跳躍性轉移，即中央區頸部淋巴結未受累而頸側區淋巴結則已受累[17]。
3 MTC淋巴結轉移的術前評估
診斷MTC淋巴結轉移的常見方法包括影像學方法、核醫學、細針穿刺（fine-needle aspiration，FNA）細胞學檢測和洗脫液檢測。
3.1 影像學方法評估MTC淋巴結轉移
根據2019年的ESMO指南[5]和2015年的ATA指南[3]，甲狀腺腫瘤的首選檢查方法是超聲（ultrasound，US）。 此外，US可作為術前評估MTC頸部局部淋巴結轉移的初始檢查方法[5, 18]。根據Brammen等[18]的研究，US檢測淋巴結轉移的敏感度較低（45%），對頸側區和中央區淋巴結轉移檢測的敏感度分別為56%和6%。 然而，US陰性結果并不排除轉移的存在。計算機斷層掃描（computed tomography，CT）在MTC主要用于評估頸部和縱隔淋巴結以及肺和肝臟的轉移情況[19-20]。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）不作為MTC淋巴結轉移的標準檢查方法，但MRI是評估肝轉移和骨轉移較為準確的方法[3, 5]。
3.2 FNA評估MTC淋巴結轉移
Marques等[21]的研究檢測了FNA洗脫液中降鈣素水平，并評估了FNA活檢淋巴結樣本中降鈣素水平在診斷轉移性MTC中的效能，結果顯示細胞學檢測的敏感度和特異度分別為81.8%和97.9%，穿刺洗脫液中降鈣素檢測的敏感度和特異度分別為100%和97.9%。該結果提示穿刺洗脫液中的降鈣素是診斷MTC淋巴結轉移的有效指標。Ciarletto等[22]的研究認為，通過對FNA活檢樣本進行成對microRNA表達分析可準確診斷MTC，其中miR-375和miR-183的過表達與死亡率和淋巴結轉移傾向相關。在FNA的進一步發展中microRNA分析可能會顯著提高MTC淋巴結轉移的診斷率。
3.3 核醫學方法評估MTC淋巴結轉移
在核醫學方面，有許多常規的和先進的核醫學技術可用于MTC患者的術前評估。關于核醫學技術在MTC中的常規使用還沒有普遍的共識[3, 23]。其中單光子發射計算機斷層成像術/計算機斷層掃描（single-photon emission computed tomography/computed tomograph，SPECT/CT）、正電子發射斷層成像術/計算機斷層掃描（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）和正電子發射斷層成像術/磁共振成像（positron emission tomography/magnetic resonance imaging，PET/MRI）的混合成像技術與獨立的核醫學成像或傳統成像方法相比，在對同一成像中提供的功能和形態學信息，具有明顯的優勢[24-26]。目前常見的放射性藥物有18 氟（18F）標記的 18F-二羥基苯丙氨酸（18F-fluorine-dihydroxyphenylalanine，18F-FDOPA）和 18F-脫氧葡糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）以及 68 鎵（68Ga）標記的生長抑素類似物 68Ga-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸-D-苯丙氨酸1-酪氨酸3-蘇氨酸8-OC （1，4，7，10-tetraazacyclododecane-1，4，7，10-tetraacetic acid-D-Phe1-Tyr3-Thr8-OC，DOTA-TATE）等[27]。
使用 18F-FDOPA PET/CT是全身MTC轉移檢測的最佳方法[28]，18F-FDOPA PET/CT特別適用于檢測小的轉移淋巴結（直徑約6 mm）[29]。在Brammen等[18]的研究中 18F-FDOPA PET/CT檢測中央區淋巴結的敏感度僅為28%，特異度為100%，檢測頸側區淋巴結的敏感度較高（為75%），特異度為100%。 用 18F-FDG PET/CT成像是臨床上最常用的PET示蹤劑，18F-FDG 主要在以葡萄糖為能量來源的增殖腫瘤細胞中積累。然而，包括MTC在內的神經內分泌腫瘤常表現為惰性病程，對 18F-FDG的攝取率較低，其在MTC評估中的作用更為有限[30]。只有當血清降鈣素水平高于1 000 pg/mL時，才會出現最佳的敏感度[31]。因此 18F-FDG PET/CT不應作為MTC患者的一線診斷影像學檢查方法。使用 1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸（1，4，7，10-tetraazacyclododecane-1，4，7，10-tetraacetic acid，DOTA）作為螯合劑，通過 68Ga標記的生長抑素受體（somatostatin receptor，SSTR）化合物的PET/CT（68Ga-DOTA-TATE-PET/CT）檢測MTC患者頸部淋巴結的敏感度為56%，骨轉移的敏感度為100%[32]。使用 68Ga標記的IMP288肽（68Ga-IMP288）的抗癌胚抗原抗體進行免疫-PET的新技術對檢測MTC的應用得到進一步驗證。 有研究[33]發現，免疫-PET檢測淋巴結轉移的敏感度較 CT 和 18F-FDOPA-PET/CT高（分別為 98%、82%和72%）。
綜上所述，總結各診斷方法術前評估MTC淋巴結轉移的敏感度情況見表1。甲狀腺US仍然是術前診斷的首選方法，FNA細胞學檢測和FNA洗脫液中降鈣素檢測同樣是術前評估MTC淋巴結轉移的有效方法。此外，不同放射性藥物PET/CT對檢測MTC淋巴結轉移有明顯差異，其中 18F-FDOPA-PET/CT和 68Ga-IMP288-PET/CT是較為有效的檢測手段，但價格昂貴。
表1
各診斷方法術前評估MTC淋巴結轉移的敏感度
4 MTC預防性LCLND的指征探討
4.1 國內外共識
MTC是一種少見的惡性腫瘤，其早期便具有淋巴結和遠處轉移的趨勢。目前手術是其最有效的治療方法。早在2008年和2010年，Machens等[34-35]的研究則表明，根據中央區淋巴結受累情況和降鈣素水平可指導頸側區淋巴結的清掃：中央區淋巴結未受累、1～3個淋巴結受累以及4個或更多個淋巴結受累者，其同側頸側區淋巴結受累的概率分別為10%、77%和98%；在中央區淋巴結未受累、1～9個淋巴結受累和9個以上淋巴結受累者，其對側頸側區淋巴結受累的概率分別為4.9%、38%和77%[34]。術前降鈣素水平 <20 pg/mL時，淋巴結轉移的風險極低，隨著降鈣素水平的升高，淋巴結轉移的風險也隨之增加，在降鈣素水平 >20、>50、>200和 >500 pg/mL時，先后涉及的淋巴結轉移區域包括同側中央區和頸側區、對側中央區、對側頸側區和上縱隔；當術前降鈣素水平 <1 000 pg/mL時，超過50%的患者可通過雙側頸部淋巴結清掃術來實現生化治愈；而當術前降鈣素水平 >10 000 pg/mL時，無論清掃范圍多大，治愈都不可實現[35]。在過去較為一致觀點是，家族性MTC和高降鈣素水平的患者或有明顯甲狀腺結節的患者應該接受TT、CCLND和雙側預防性LCLND的治療。散發性MTC腫瘤直徑大于2 cm并有中央區淋巴結轉移的患者可采用TT、CCLND和同側預防性LCLND治療[36]。
4.2 降鈣素水平作為清掃指征的相關研究進展
如今以降鈣素水平作為頸部淋巴結清掃指征這一觀點得到了更細致的補充，同時也存在爭議。有學者[3, 37]認為，在沒有頸部淋巴結轉移證據時，降鈣素水平仍是決定是否進行預防性LCLND的重要指征。在ATA指南[3]和日本內分泌外科醫生協會指南[38]中，提到僅根據降鈣素水平值這一項指標來決定是否進行LCLND。 ATA指南[3]建議降鈣素水平 >20 pg/mL，則對同側中央區和同側頸側區淋巴結進行預防性清掃，如果 >200 pg/mL，則建議對未受累的對側頸側區淋巴結進行預防性清掃。相比之下，ESMO指南[5]更為詳細，其建議根據降鈣素分界值來決定是否進行LCLND：若降鈣素濃度為20～50 pg/mL時，進行雙側CCLND，若降鈣素濃度為50～200 pg/mL時，則進行同側LCLND，若降鈣素濃度為200～500 pg/mL時，則需進行對側LCLND（表2）。目前這一指征各文獻報道的差異太大，無法支持使用特定的降鈣素分界值作為唯一指標。于是有研究者[39]認為最佳的實踐建議是將降鈣素水平與臨床和影像學因素相結合來綜合考量。
表2
ESMO 指南推薦的不同降鈣素水平下MTC的手術范圍
4.3 腫瘤大小和家族性MTC作為清掃指征的相關研究進展
Kim等[11]的研究對于腫瘤直徑 <1 cm的單側MTC ，建議實施TT+CCLND；對于雙側或腫瘤直徑 ≥1 cm的MTC，建議實施TT+雙側CCLND；對于多發性內分泌瘤2a型（multiple endocrine neoplasia type 2a，MEN2a）和家族性MTC且腫瘤直徑 >1 cm或中央區淋巴結轉移的患者，建議實施TT+CCLND+LCLND。Viola等[40]的研究表明，無論腫瘤直徑是 <1 cm還是 >4 cm，預估中央區淋巴結轉移的發生率均高達50%～75%，因此建議對MTC患者以TT+CCLND作為初始治療方法。
4.4 多因素考量LCLND的相關研究進展
有文獻和指南指出，根據腫瘤大小、血液降鈣素水平、淋巴結受累以及腫瘤T分期情況的不同來綜合決定是否進行LCLND[38, 41-42]。 甲狀腺髓樣癌診斷和治療中國專家共識（2020版）[43]建議結合中央區淋巴結轉移情況、血清降鈣素水平和原發灶負荷因素來綜合考慮是否行預防性LCLND。有研究[44-45]則建議將評估術前降鈣素水平和腫瘤大小作為決定是否有必要行LCLND的標準。 對于腫瘤直徑超過 3 mm 且降鈣素水平在 20～200 pg/mL 之間的患者，建議進行同側LCLND，以提高生化治愈率。雙側LCLND僅適用于腫瘤直徑超過1 cm或降鈣素水平超過200 pg/mL的病例，生化治愈率為33.3%[46]。英國國家多學科指南[42]建議，由于高達70%的患者會出現頸側區淋巴結轉移，因此在存在中央區淋巴結轉移的情況下，建議進行同側預防性頸部清掃術；所有經證實MTC 腫瘤直徑 >5 mm的患者應進行TT+CCLND；所有 T2～T4 期腫瘤也應進行Ⅱa～Ⅴb區的預防性雙側頸部淋巴結清掃術。
國內學者[47]研究開發和驗證用于預測MTC 頸側區淋巴結轉移的列線圖，研究結果表明，男性、腫瘤直徑 >38 mm、多灶性、甲狀腺外侵犯和遠處轉移是預測MTC患者頸側區淋巴結轉移的重要危險因素，該列線圖可以作為預測MTC患者頸側區淋巴結轉移的預測指標，也可能用于術前評估來決定是否行預防性LCLND。同樣，Jin等[48]通過開發了一種多變量邏輯回歸模型來預測頸側區淋巴結轉移， 研究結果表明，術前基礎降鈣素水平較高、男性、多灶性病變和US 懷疑頸側區淋巴結受累是頸側區淋巴結轉移的危險因素，該模型和列線圖可客觀準確地用于預測MTC患者的頸側區淋巴結轉移情況。
4.5 促纖維增生基質反應評估LCLND的研究進展
除上述指征外，有研究建議根據腫瘤的促纖維增生基質反應（desmoplastic stromal reaction，DSR）評估來決定是否進行LCLND。 DSR被定義為癌變相關的、圍繞侵襲性上皮細胞周圍新形成的間質，術中可在最初切除MTC時的冰凍切片上辨認出來，以指導手術治療[49-50]。Niederle等[50]提出了這種全新的方法，建議使用 DSR 評估來決定手術范圍。他們對360例MTC患者進行研究，結果顯示：DSR陰性患者未發現頸部淋巴結轉移或遠處轉移，相比之下，在DSR陽性患者中31.4%有淋巴結轉移，6.4%有遠處轉移（相對于DSR陰性患者，P<0.001、P=0.031）。同樣，Opsahl等[51]建議將DSR作為頸側區淋巴結轉移的可能的預測因子；同時他們認為，降鈣素不是評估LCLND需求的最佳生物學標志物，因為降鈣素沒有公認的最佳分界值來決定是否進行LCLND。
綜上所述，目前關于MTC患者行LCLND的指征存在很多爭議。在不同的指南和文獻中，將降鈣素水平、腫瘤大小、淋巴結受累情況以及腫瘤的T分期分別或相互組合來決定是否行LCLND。其中降鈣素水平、腫瘤大小和淋巴結受累情況是較為可靠的評估指標。 此外，一些研究表明，DSR可以用來預測MTC患者是否存在淋巴結轉移和遠處轉移，可將DSR評估作為是否行LCLND的指標。在未來的指南中可能會將DSR作為MTC患者行LCLND的有效指征。列線圖未來也有望應用于MTC患者。
5 MTC預防性LCLND的爭議
5.1 支持觀點
關于預防性LCLND有很多爭議。值得注意的是，預防性LCLND有很多優點和缺點。支持預防性LCLND的原因包括側頸區淋巴結隱匿性轉移率高，淋巴結轉移影響預后，預防性LCLND能降低局部區域復發率，降低再手術風險。
支持者認為，50%的血清降鈣素水平 ≤1 000 pg/mL的患者在實施預防性LCLND后達到了生化治愈（降鈣素 <10 pg/mL）[35]。由于生化治愈與10年內98%的生存率相關，復發的概率只有3%～4%。支持者認為，由經驗豐富的外科醫生進行預防性LCLND術的益處大于手術并發癥[52-54]。包括ATA、NCCN、ESMO在內的一些指南[3-5]均建議根據相關指征進行預防性LCLND。 ATA指南[3]未能就MTC的預防性LCLND達成共識，業內大多數專家建議行預防性LCLND，而有一部分內分泌學家和外科醫生，認為術前 US 檢測淋巴結轉移若為陰性，則不主張進行預防性LCLND。 2022年的NCCN指南[4]認為，對于原發性腫瘤直徑 ≥1 cm（MEN2b型患者為 >5.2 cm）或中央區淋巴結轉移的患者，應考慮進行更廣泛的淋巴結清掃術（2～5區）。ESMO指南[5]與ATA指南稍有不同，該指南建議如果降鈣素水平為20～50 pg/mL，進行雙側CCLND，如果降鈣素水平為50～200 pg/mL，則進行同側LCLND，而如果降鈣素水平為200～500 pg/mL，那么進行對側LCLND。 ESMO指南和美國指南（ATA和NCCN）之間的另一個不同之處是LCLND的范圍。在美國指南中，建議對2～5區進行清掃，而根據ESMO指南，對2A、3和4區進行清掃就足夠了[3-5]。Ahn等[55]的研究表明，同側或雙側LCLND的頻率與疾病死亡率之間存在顯著的負相關關系，提示預防性LCLND對患者的生存有顯著影響。
5.2 反對觀點
反對者認為，對于那些有不完全生化反應但在影像學研究中沒有疾病跡象的患者來說，他們的長期生存情況非常好， 10年存活率為90%～100%。需要注意的是，如果術前MTC僅局限于甲狀腺內，其5年的存活率將達到99%～100%[53, 56-57]。此外，近幾年一些研究[1, 58-59]也同樣提出反對預防性LCLND的觀點。反對的原因包括預防性LCLND對生存率、復發率和遠處轉移沒有影響，而發生一過性甲狀旁腺功能減退和喉返神經麻痹的風險卻增高，以及疾病惰性（隱匿性轉移需要長時間才會進展成臨床可探測的疾病）。
Szabo Yamashita等[1]的研究表明，排除沒有臨床、影像學或實驗室異常，接受預防性LCLND與未接受預防性LCLND的患者相比，預防性LCLND對散發性MTC患者和遺傳性MTC患者的總體復發、局部復發甚至總體生存率沒有影響；此外，未進行預防性LCLND組中的大多數患者符合ATA指南提到的行預防性LCLND的指征；在未接受預防性LCLND治療的患者中，僅有一小部分患者屬于需要行LCLND治療的晚期癌癥患者，但對總體生存率沒有任何影響。 Pena等[58]對66例散發性MTC患者進行了研究，其中觀察組44例（67%），LCLND組22例（33%），觀察組44例患者中有2例（5%）在之后出現了同側頸側區淋巴結轉移，該研究結果顯示，LCLND對生化治愈（觀察組比LCLND組為82%比85%，P>0.99）、局部復發（觀察組比LCLND組為5%比5%，P>0.99）、遠處轉移（觀察組比LCLND組為9%比5%，P>0.05）和10年總生存率（觀察組比LCLND組為84%比93%，P=0.156）均沒有影響；然而，進行預防性LCLND卻與手術時間、成本和術后并發癥的增加相關。
Spanheimer等[59]的研究發現，無臨床或影像學異常淋巴結的LCLND與提高MTC患者的存活率無關。該研究分析了89例患者，其中45例行同側LCLND，另44例未行同側LCLND，2組術前均未發現頸淋巴結轉移，術前降鈣素水平 >200 pg/mL；2組在腫瘤大小和術前降鈣素水平方面的差異無統計學意義，10年后頸部累積復發率（20.9%比30.4%，P=0.46）、遠處轉移率（18.3%比18.4%，P=0.97）、特定疾病生存率（86%比93%，P=0.53）和總生存率（82%比90%，P=0.60）2組比較差異均無統計學意義；在初次手術后的前5年，2組頸部復發率非常相似，之后，未行LCLND組的復發率才開始增高。該研究結果支持了一種疾病模型，即預防性LCLND消除了微小的、生長緩慢的病灶，該病灶需要許多年后才能在臨床上變得明顯。van Beek等[60]的研究發現，接受LCLND+TT的患者比不接受LCLND+TT的患者發生一過性甲狀旁腺功能減退（31.1%比19%）和喉返神經麻痹（14.2%比2%）的風險更高；此外，與單獨接受TT+CCLND的患者相比，接受TT+CCLND+LCLND的患者更容易發生一過性喉返神經麻痹（21.2% 比8.1%）；2組患者發生一過性甲狀旁腺功能減退的比率差異沒有統計學意義。
6 小結
綜上所述，目前對于是否進行預防性LCLND存在很大的爭議。各國最新指南對MTC的預防性LCLND總體持支持態度，而最新的一些研究卻反對進行預防性LCLND。爭議的焦點主要集中在接受預防性LCLND患者的生存、復發、遠處轉移和術后并發癥方面。反對者認為，預防性LCLND對患者的生存率、復發率和遠處轉移沒有顯著影響，反而會延長手術時間、增加成本和術后并發癥發生的概率。支持者則認為，由經驗豐富的醫生根據MTC患者的臨床指征進行個體化治療是較為有效的。此外，對有關MTC的預防性LCLND及其清掃指征存在很大爭議。 MTC淋巴結轉移與更差的預后相關，為了降低局部復發率和提高生存率，對沒有淋巴結轉移證據者應根據降鈣素水平、腫瘤大小、中央區淋巴結轉移程度等多種指征綜合考量來決定是否行預防性LCLND手術。盡管由有經驗的外科醫生進行頸淋巴結清掃術可降低并發癥發生率，但是在不同的外科醫生之間并發癥發病率存在相當大的差異。此外，DSR評估在未來有望成為更好的生物學標志物并以此來決定是否進行預防性LCLND和指導手術切除范圍。因此，對考慮進行LCLND的患者應盡可能以降鈣素水平、腫瘤大小、中央區淋巴結轉移程度等為指標經由經驗豐富的醫生綜合判斷，以達到最優的臨床結果。此外，在LCLND的清掃范圍更有爭議。國際指南的重點目前正從MTC的預防性CCLND轉向MTC的預防性LCLND。
重要聲明
利益沖突聲明：利益沖突聲明：全體作者間無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：顧延仲負責選題和撰寫文章；楊睿和吳紅吉負責文獻收集和支持性貢獻；鄭海濤指導文章寫作和對文章的知識性內容作批評性審閱。
甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）是一種罕見的神經內分泌腫瘤，起源于濾泡旁細胞。超過80%的MTC患者早期則出現中央區和頸側區淋巴結轉移[1]。甲狀腺全切除術（total thyroidectomy，TT）和中央區淋巴結清掃（central cervical lymph node dissection，CCLND）仍然是MTC初始治療的主要方法[2]。然而，在沒有頸側區淋巴結轉移證據的MTC患者是否需要進行預防性頸側區淋巴結清掃（lateral cervical lymph node dissection，LCLND），以及進行預防性LCLND的指征是一個治療難題。自2015年美國甲狀腺協會（American Thyroid Association，ATA） MTC診斷和治療指南[3]發布以來，包括美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）和歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）在內的最新指南[4-5]已經更新。相關指南和文獻更新了MTC預防性LCLND方面的最新研究進展。筆者現就近期指南和文獻中針對MTC的預防性LCLND的最新研究進展和相關指征作一綜述。
1 MTC的概況
MTC 是一種罕見的神經內分泌腫瘤，起源于甲狀腺濾泡旁C細胞，產生并釋放降鈣素，降鈣素是一種通過抑制破骨細胞來影響鈣穩態的激素。MTC約占所有甲狀腺惡性腫瘤的1%～5%[6-9]。2022年，世界衛生組織提出了第5版甲狀腺癌分類[10]，分為了8類腫瘤，其中甲狀腺C細胞衍生癌是一個獨特的類型，MTC是其唯一的亞組。
75% 的MTC病例呈散發，25% 的病例具有家族遺傳性。散發病例最常由RET基因的體細胞突變引起， RAS基因的體細胞突變較少見。MTC 也可能為常染色體顯性遺傳性多發性內分泌腫瘤（multiple endocrine neoplasia，MEN）綜合征2a和2b或孤立的家族性 MTC 綜合征。這些綜合征也是由RET基因突變引起的，但它們發生在種系細胞中。散發性 MTC 的發病年齡為50～60歲，而遺傳性 MTC 通常更早出現[6-9]。MTC的轉移率高，30%～60%的MTC患者在診斷時已經存在淋巴結轉移，有高達50%的患者復發。MTC 的臨床表現為非特異性的，最常見的癥狀之一是可觸及的頸部腫塊。MTC腫塊可能引起主訴癥狀（即吞咽困難、疼痛、呼吸困難或言語障礙），也可能無癥狀。手術是 MTC 的主要治療方法，以治愈為目的的腫瘤和轉移淋巴結的完全手術切除仍然是治療的主要手段[6-9]。然而，由于現有指南缺乏關于MTC淋巴結轉移的診斷和治療共識，這導致了臨床實踐的巨大差異[11-13]。
2 MTC的淋巴引流
原發性 MTC 腫瘤可能侵犯鄰近結構，包括喉、氣管、喉返神經和食管。家族性MTC的腫瘤通常是雙側和多灶的。一旦原發腫瘤確診，區域淋巴結的轉移較分化型甲狀腺癌更早發生[14-15]。Fialkowski等[16]報道，淋巴結通常受累順序的描述如下：6區和7區是最先和最常見的淋巴結受累區，其次受累的是同側的2～5區，最后受累的是對側的2～5區的淋巴結。此外，腫瘤位于甲狀腺上葉時可能會發生跳躍性轉移，即中央區頸部淋巴結未受累而頸側區淋巴結則已受累[17]。
3 MTC淋巴結轉移的術前評估
診斷MTC淋巴結轉移的常見方法包括影像學方法、核醫學、細針穿刺（fine-needle aspiration，FNA）細胞學檢測和洗脫液檢測。
3.1 影像學方法評估MTC淋巴結轉移
根據2019年的ESMO指南[5]和2015年的ATA指南[3]，甲狀腺腫瘤的首選檢查方法是超聲（ultrasound，US）。 此外，US可作為術前評估MTC頸部局部淋巴結轉移的初始檢查方法[5, 18]。根據Brammen等[18]的研究，US檢測淋巴結轉移的敏感度較低（45%），對頸側區和中央區淋巴結轉移檢測的敏感度分別為56%和6%。 然而，US陰性結果并不排除轉移的存在。計算機斷層掃描（computed tomography，CT）在MTC主要用于評估頸部和縱隔淋巴結以及肺和肝臟的轉移情況[19-20]。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）不作為MTC淋巴結轉移的標準檢查方法，但MRI是評估肝轉移和骨轉移較為準確的方法[3, 5]。
3.2 FNA評估MTC淋巴結轉移
Marques等[21]的研究檢測了FNA洗脫液中降鈣素水平，并評估了FNA活檢淋巴結樣本中降鈣素水平在診斷轉移性MTC中的效能，結果顯示細胞學檢測的敏感度和特異度分別為81.8%和97.9%，穿刺洗脫液中降鈣素檢測的敏感度和特異度分別為100%和97.9%。該結果提示穿刺洗脫液中的降鈣素是診斷MTC淋巴結轉移的有效指標。Ciarletto等[22]的研究認為，通過對FNA活檢樣本進行成對microRNA表達分析可準確診斷MTC，其中miR-375和miR-183的過表達與死亡率和淋巴結轉移傾向相關。在FNA的進一步發展中microRNA分析可能會顯著提高MTC淋巴結轉移的診斷率。
3.3 核醫學方法評估MTC淋巴結轉移
在核醫學方面，有許多常規的和先進的核醫學技術可用于MTC患者的術前評估。關于核醫學技術在MTC中的常規使用還沒有普遍的共識[3, 23]。其中單光子發射計算機斷層成像術/計算機斷層掃描（single-photon emission computed tomography/computed tomograph，SPECT/CT）、正電子發射斷層成像術/計算機斷層掃描（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）和正電子發射斷層成像術/磁共振成像（positron emission tomography/magnetic resonance imaging，PET/MRI）的混合成像技術與獨立的核醫學成像或傳統成像方法相比，在對同一成像中提供的功能和形態學信息，具有明顯的優勢[24-26]。目前常見的放射性藥物有18 氟（18F）標記的 18F-二羥基苯丙氨酸（18F-fluorine-dihydroxyphenylalanine，18F-FDOPA）和 18F-脫氧葡糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）以及 68 鎵（68Ga）標記的生長抑素類似物 68Ga-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸-D-苯丙氨酸1-酪氨酸3-蘇氨酸8-OC （1，4，7，10-tetraazacyclododecane-1，4，7，10-tetraacetic acid-D-Phe1-Tyr3-Thr8-OC，DOTA-TATE）等[27]。
使用 18F-FDOPA PET/CT是全身MTC轉移檢測的最佳方法[28]，18F-FDOPA PET/CT特別適用于檢測小的轉移淋巴結（直徑約6 mm）[29]。在Brammen等[18]的研究中 18F-FDOPA PET/CT檢測中央區淋巴結的敏感度僅為28%，特異度為100%，檢測頸側區淋巴結的敏感度較高（為75%），特異度為100%。 用 18F-FDG PET/CT成像是臨床上最常用的PET示蹤劑，18F-FDG 主要在以葡萄糖為能量來源的增殖腫瘤細胞中積累。然而，包括MTC在內的神經內分泌腫瘤常表現為惰性病程，對 18F-FDG的攝取率較低，其在MTC評估中的作用更為有限[30]。只有當血清降鈣素水平高于1 000 pg/mL時，才會出現最佳的敏感度[31]。因此 18F-FDG PET/CT不應作為MTC患者的一線診斷影像學檢查方法。使用 1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸（1，4，7，10-tetraazacyclododecane-1，4，7，10-tetraacetic acid，DOTA）作為螯合劑，通過 68Ga標記的生長抑素受體（somatostatin receptor，SSTR）化合物的PET/CT（68Ga-DOTA-TATE-PET/CT）檢測MTC患者頸部淋巴結的敏感度為56%，骨轉移的敏感度為100%[32]。使用 68Ga標記的IMP288肽（68Ga-IMP288）的抗癌胚抗原抗體進行免疫-PET的新技術對檢測MTC的應用得到進一步驗證。 有研究[33]發現，免疫-PET檢測淋巴結轉移的敏感度較 CT 和 18F-FDOPA-PET/CT高（分別為 98%、82%和72%）。
綜上所述，總結各診斷方法術前評估MTC淋巴結轉移的敏感度情況見表1。甲狀腺US仍然是術前診斷的首選方法，FNA細胞學檢測和FNA洗脫液中降鈣素檢測同樣是術前評估MTC淋巴結轉移的有效方法。此外，不同放射性藥物PET/CT對檢測MTC淋巴結轉移有明顯差異，其中 18F-FDOPA-PET/CT和 68Ga-IMP288-PET/CT是較為有效的檢測手段，但價格昂貴。
表1
各診斷方法術前評估MTC淋巴結轉移的敏感度
4 MTC預防性LCLND的指征探討
4.1 國內外共識
MTC是一種少見的惡性腫瘤，其早期便具有淋巴結和遠處轉移的趨勢。目前手術是其最有效的治療方法。早在2008年和2010年，Machens等[34-35]的研究則表明，根據中央區淋巴結受累情況和降鈣素水平可指導頸側區淋巴結的清掃：中央區淋巴結未受累、1～3個淋巴結受累以及4個或更多個淋巴結受累者，其同側頸側區淋巴結受累的概率分別為10%、77%和98%；在中央區淋巴結未受累、1～9個淋巴結受累和9個以上淋巴結受累者，其對側頸側區淋巴結受累的概率分別為4.9%、38%和77%[34]。術前降鈣素水平 <20 pg/mL時，淋巴結轉移的風險極低，隨著降鈣素水平的升高，淋巴結轉移的風險也隨之增加，在降鈣素水平 >20、>50、>200和 >500 pg/mL時，先后涉及的淋巴結轉移區域包括同側中央區和頸側區、對側中央區、對側頸側區和上縱隔；當術前降鈣素水平 <1 000 pg/mL時，超過50%的患者可通過雙側頸部淋巴結清掃術來實現生化治愈；而當術前降鈣素水平 >10 000 pg/mL時，無論清掃范圍多大，治愈都不可實現[35]。在過去較為一致觀點是，家族性MTC和高降鈣素水平的患者或有明顯甲狀腺結節的患者應該接受TT、CCLND和雙側預防性LCLND的治療。散發性MTC腫瘤直徑大于2 cm并有中央區淋巴結轉移的患者可采用TT、CCLND和同側預防性LCLND治療[36]。
4.2 降鈣素水平作為清掃指征的相關研究進展
如今以降鈣素水平作為頸部淋巴結清掃指征這一觀點得到了更細致的補充，同時也存在爭議。有學者[3, 37]認為，在沒有頸部淋巴結轉移證據時，降鈣素水平仍是決定是否進行預防性LCLND的重要指征。在ATA指南[3]和日本內分泌外科醫生協會指南[38]中，提到僅根據降鈣素水平值這一項指標來決定是否進行LCLND。 ATA指南[3]建議降鈣素水平 >20 pg/mL，則對同側中央區和同側頸側區淋巴結進行預防性清掃，如果 >200 pg/mL，則建議對未受累的對側頸側區淋巴結進行預防性清掃。相比之下，ESMO指南[5]更為詳細，其建議根據降鈣素分界值來決定是否進行LCLND：若降鈣素濃度為20～50 pg/mL時，進行雙側CCLND，若降鈣素濃度為50～200 pg/mL時，則進行同側LCLND，若降鈣素濃度為200～500 pg/mL時，則需進行對側LCLND（表2）。目前這一指征各文獻報道的差異太大，無法支持使用特定的降鈣素分界值作為唯一指標。于是有研究者[39]認為最佳的實踐建議是將降鈣素水平與臨床和影像學因素相結合來綜合考量。
表2
ESMO 指南推薦的不同降鈣素水平下MTC的手術范圍
4.3 腫瘤大小和家族性MTC作為清掃指征的相關研究進展
Kim等[11]的研究對于腫瘤直徑 <1 cm的單側MTC ，建議實施TT+CCLND；對于雙側或腫瘤直徑 ≥1 cm的MTC，建議實施TT+雙側CCLND；對于多發性內分泌瘤2a型（multiple endocrine neoplasia type 2a，MEN2a）和家族性MTC且腫瘤直徑 >1 cm或中央區淋巴結轉移的患者，建議實施TT+CCLND+LCLND。Viola等[40]的研究表明，無論腫瘤直徑是 <1 cm還是 >4 cm，預估中央區淋巴結轉移的發生率均高達50%～75%，因此建議對MTC患者以TT+CCLND作為初始治療方法。
4.4 多因素考量LCLND的相關研究進展
有文獻和指南指出，根據腫瘤大小、血液降鈣素水平、淋巴結受累以及腫瘤T分期情況的不同來綜合決定是否進行LCLND[38, 41-42]。 甲狀腺髓樣癌診斷和治療中國專家共識（2020版）[43]建議結合中央區淋巴結轉移情況、血清降鈣素水平和原發灶負荷因素來綜合考慮是否行預防性LCLND。有研究[44-45]則建議將評估術前降鈣素水平和腫瘤大小作為決定是否有必要行LCLND的標準。 對于腫瘤直徑超過 3 mm 且降鈣素水平在 20～200 pg/mL 之間的患者，建議進行同側LCLND，以提高生化治愈率。雙側LCLND僅適用于腫瘤直徑超過1 cm或降鈣素水平超過200 pg/mL的病例，生化治愈率為33.3%[46]。英國國家多學科指南[42]建議，由于高達70%的患者會出現頸側區淋巴結轉移，因此在存在中央區淋巴結轉移的情況下，建議進行同側預防性頸部清掃術；所有經證實MTC 腫瘤直徑 >5 mm的患者應進行TT+CCLND；所有 T2～T4 期腫瘤也應進行Ⅱa～Ⅴb區的預防性雙側頸部淋巴結清掃術。
國內學者[47]研究開發和驗證用于預測MTC 頸側區淋巴結轉移的列線圖，研究結果表明，男性、腫瘤直徑 >38 mm、多灶性、甲狀腺外侵犯和遠處轉移是預測MTC患者頸側區淋巴結轉移的重要危險因素，該列線圖可以作為預測MTC患者頸側區淋巴結轉移的預測指標，也可能用于術前評估來決定是否行預防性LCLND。同樣，Jin等[48]通過開發了一種多變量邏輯回歸模型來預測頸側區淋巴結轉移， 研究結果表明，術前基礎降鈣素水平較高、男性、多灶性病變和US 懷疑頸側區淋巴結受累是頸側區淋巴結轉移的危險因素，該模型和列線圖可客觀準確地用于預測MTC患者的頸側區淋巴結轉移情況。
4.5 促纖維增生基質反應評估LCLND的研究進展
除上述指征外，有研究建議根據腫瘤的促纖維增生基質反應（desmoplastic stromal reaction，DSR）評估來決定是否進行LCLND。 DSR被定義為癌變相關的、圍繞侵襲性上皮細胞周圍新形成的間質，術中可在最初切除MTC時的冰凍切片上辨認出來，以指導手術治療[49-50]。Niederle等[50]提出了這種全新的方法，建議使用 DSR 評估來決定手術范圍。他們對360例MTC患者進行研究，結果顯示：DSR陰性患者未發現頸部淋巴結轉移或遠處轉移，相比之下，在DSR陽性患者中31.4%有淋巴結轉移，6.4%有遠處轉移（相對于DSR陰性患者，P<0.001、P=0.031）。同樣，Opsahl等[51]建議將DSR作為頸側區淋巴結轉移的可能的預測因子；同時他們認為，降鈣素不是評估LCLND需求的最佳生物學標志物，因為降鈣素沒有公認的最佳分界值來決定是否進行LCLND。
綜上所述，目前關于MTC患者行LCLND的指征存在很多爭議。在不同的指南和文獻中，將降鈣素水平、腫瘤大小、淋巴結受累情況以及腫瘤的T分期分別或相互組合來決定是否行LCLND。其中降鈣素水平、腫瘤大小和淋巴結受累情況是較為可靠的評估指標。 此外，一些研究表明，DSR可以用來預測MTC患者是否存在淋巴結轉移和遠處轉移，可將DSR評估作為是否行LCLND的指標。在未來的指南中可能會將DSR作為MTC患者行LCLND的有效指征。列線圖未來也有望應用于MTC患者。
5 MTC預防性LCLND的爭議
5.1 支持觀點
關于預防性LCLND有很多爭議。值得注意的是，預防性LCLND有很多優點和缺點。支持預防性LCLND的原因包括側頸區淋巴結隱匿性轉移率高，淋巴結轉移影響預后，預防性LCLND能降低局部區域復發率，降低再手術風險。
支持者認為，50%的血清降鈣素水平 ≤1 000 pg/mL的患者在實施預防性LCLND后達到了生化治愈（降鈣素 <10 pg/mL）[35]。由于生化治愈與10年內98%的生存率相關，復發的概率只有3%～4%。支持者認為，由經驗豐富的外科醫生進行預防性LCLND術的益處大于手術并發癥[52-54]。包括ATA、NCCN、ESMO在內的一些指南[3-5]均建議根據相關指征進行預防性LCLND。 ATA指南[3]未能就MTC的預防性LCLND達成共識，業內大多數專家建議行預防性LCLND，而有一部分內分泌學家和外科醫生，認為術前 US 檢測淋巴結轉移若為陰性，則不主張進行預防性LCLND。 2022年的NCCN指南[4]認為，對于原發性腫瘤直徑 ≥1 cm（MEN2b型患者為 >5.2 cm）或中央區淋巴結轉移的患者，應考慮進行更廣泛的淋巴結清掃術（2～5區）。ESMO指南[5]與ATA指南稍有不同，該指南建議如果降鈣素水平為20～50 pg/mL，進行雙側CCLND，如果降鈣素水平為50～200 pg/mL，則進行同側LCLND，而如果降鈣素水平為200～500 pg/mL，那么進行對側LCLND。 ESMO指南和美國指南（ATA和NCCN）之間的另一個不同之處是LCLND的范圍。在美國指南中，建議對2～5區進行清掃，而根據ESMO指南，對2A、3和4區進行清掃就足夠了[3-5]。Ahn等[55]的研究表明，同側或雙側LCLND的頻率與疾病死亡率之間存在顯著的負相關關系，提示預防性LCLND對患者的生存有顯著影響。
5.2 反對觀點
反對者認為，對于那些有不完全生化反應但在影像學研究中沒有疾病跡象的患者來說，他們的長期生存情況非常好， 10年存活率為90%～100%。需要注意的是，如果術前MTC僅局限于甲狀腺內，其5年的存活率將達到99%～100%[53, 56-57]。此外，近幾年一些研究[1, 58-59]也同樣提出反對預防性LCLND的觀點。反對的原因包括預防性LCLND對生存率、復發率和遠處轉移沒有影響，而發生一過性甲狀旁腺功能減退和喉返神經麻痹的風險卻增高，以及疾病惰性（隱匿性轉移需要長時間才會進展成臨床可探測的疾病）。
Szabo Yamashita等[1]的研究表明，排除沒有臨床、影像學或實驗室異常，接受預防性LCLND與未接受預防性LCLND的患者相比，預防性LCLND對散發性MTC患者和遺傳性MTC患者的總體復發、局部復發甚至總體生存率沒有影響；此外，未進行預防性LCLND組中的大多數患者符合ATA指南提到的行預防性LCLND的指征；在未接受預防性LCLND治療的患者中，僅有一小部分患者屬于需要行LCLND治療的晚期癌癥患者，但對總體生存率沒有任何影響。 Pena等[58]對66例散發性MTC患者進行了研究，其中觀察組44例（67%），LCLND組22例（33%），觀察組44例患者中有2例（5%）在之后出現了同側頸側區淋巴結轉移，該研究結果顯示，LCLND對生化治愈（觀察組比LCLND組為82%比85%，P>0.99）、局部復發（觀察組比LCLND組為5%比5%，P>0.99）、遠處轉移（觀察組比LCLND組為9%比5%，P>0.05）和10年總生存率（觀察組比LCLND組為84%比93%，P=0.156）均沒有影響；然而，進行預防性LCLND卻與手術時間、成本和術后并發癥的增加相關。
Spanheimer等[59]的研究發現，無臨床或影像學異常淋巴結的LCLND與提高MTC患者的存活率無關。該研究分析了89例患者，其中45例行同側LCLND，另44例未行同側LCLND，2組術前均未發現頸淋巴結轉移，術前降鈣素水平 >200 pg/mL；2組在腫瘤大小和術前降鈣素水平方面的差異無統計學意義，10年后頸部累積復發率（20.9%比30.4%，P=0.46）、遠處轉移率（18.3%比18.4%，P=0.97）、特定疾病生存率（86%比93%，P=0.53）和總生存率（82%比90%，P=0.60）2組比較差異均無統計學意義；在初次手術后的前5年，2組頸部復發率非常相似，之后，未行LCLND組的復發率才開始增高。該研究結果支持了一種疾病模型，即預防性LCLND消除了微小的、生長緩慢的病灶，該病灶需要許多年后才能在臨床上變得明顯。van Beek等[60]的研究發現，接受LCLND+TT的患者比不接受LCLND+TT的患者發生一過性甲狀旁腺功能減退（31.1%比19%）和喉返神經麻痹（14.2%比2%）的風險更高；此外，與單獨接受TT+CCLND的患者相比，接受TT+CCLND+LCLND的患者更容易發生一過性喉返神經麻痹（21.2% 比8.1%）；2組患者發生一過性甲狀旁腺功能減退的比率差異沒有統計學意義。
6 小結
綜上所述，目前對于是否進行預防性LCLND存在很大的爭議。各國最新指南對MTC的預防性LCLND總體持支持態度，而最新的一些研究卻反對進行預防性LCLND。爭議的焦點主要集中在接受預防性LCLND患者的生存、復發、遠處轉移和術后并發癥方面。反對者認為，預防性LCLND對患者的生存率、復發率和遠處轉移沒有顯著影響，反而會延長手術時間、增加成本和術后并發癥發生的概率。支持者則認為，由經驗豐富的醫生根據MTC患者的臨床指征進行個體化治療是較為有效的。此外，對有關MTC的預防性LCLND及其清掃指征存在很大爭議。 MTC淋巴結轉移與更差的預后相關，為了降低局部復發率和提高生存率，對沒有淋巴結轉移證據者應根據降鈣素水平、腫瘤大小、中央區淋巴結轉移程度等多種指征綜合考量來決定是否行預防性LCLND手術。盡管由有經驗的外科醫生進行頸淋巴結清掃術可降低并發癥發生率，但是在不同的外科醫生之間并發癥發病率存在相當大的差異。此外，DSR評估在未來有望成為更好的生物學標志物并以此來決定是否進行預防性LCLND和指導手術切除范圍。因此，對考慮進行LCLND的患者應盡可能以降鈣素水平、腫瘤大小、中央區淋巴結轉移程度等為指標經由經驗豐富的醫生綜合判斷，以達到最優的臨床結果。此外，在LCLND的清掃范圍更有爭議。國際指南的重點目前正從MTC的預防性CCLND轉向MTC的預防性LCLND。
重要聲明
利益沖突聲明：利益沖突聲明：全體作者間無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：顧延仲負責選題和撰寫文章；楊睿和吳紅吉負責文獻收集和支持性貢獻；鄭海濤指導文章寫作和對文章的知識性內容作批評性審閱。
