引用本文： 劉碩, 朱麗慧, 廖天一, 張翔, 蔡輝. 血清總膽固醇與胃癌發病風險的關系： 系統評價和meta分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(10): 1232-1238. doi: 10.7507/1007-9424.202306042 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國普外基礎與臨床雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
胃癌已對人類的生命安全構成嚴重威脅[1]。胃癌的發病涉及到多種因素，如生活方式、感染、遺傳等。目前比較公認的因素是幽門螺旋桿菌感染[2]，還有如EB病毒感染、高鹽飲食、吸煙等[3]。近年的證據[4]還顯示，包括腹型肥胖、糖代謝異常、血壓升高和血脂異常在內的代謝綜合征與胃癌發病風險有關。代謝綜合征作為一種慢性炎癥性疾病，它可能提供了一個有利的促癌環境，與非代謝綜合征患者相比，其患胃癌的風險增高26%[5]。作為代謝綜合征的組成部分之一，血清總膽固醇（total cholesterol，TC）代謝失調也被認為與癌癥的發生及發展有關。有研究[6]表明，膽固醇作為幾種生化途徑的合成前體（如維生素D和類固醇激素），它生成的增加將有可能促進腸道腫瘤干細胞的過度增殖。相反，在有關乳腺癌的研究[7]中，發現血清TC水平升高是一個微弱的保護因素，這與在其他癌癥中的研究結果不同。因此，探究血清TC水平在不同惡性腫瘤中的影響，將有可能對揭示惡性腫瘤發生的機制提供幫助[8]。同樣有許多研究探討了血清TC水平異常與胃癌之間的關系，但其結果存在爭議。如在一些回顧性研究[9-10]中，發現血清TC水平的升高會增加罹患胃癌的風險；而另一些研究[11-13]則報告了相反或不顯著的關聯。因此，本研究對以往發表的血清TC水平相關觀察性研究進行了系統評價和meta分析，以全面評估血清TC水平與胃癌發病之間的關系。
1 資料與方法
1.1 文獻納入和排除標準
納入標準：① 研究對象為胃癌患者；② 干預措施為血清TC水平；③ 胃癌發病率為感興趣的結局指標；④ 文中報道了比值比（odds ratio，OR）、相對危險度（relative risk，RR）或風險比（hazard ratio，HR）及其相應的95%可信區間（95% confidence interval，95%CI）；⑤ 研究類型為隊列研究和病例對照研究。排除標準：① 重復發表的研究；② 無可用全文；③ 出版的語言為非英語；④ 文中無可用數據。
1.2 數據來源和檢索策略
本研究過程全部遵循系統評價和meta分析首選報告項目（PRISMA）指南[14]。候選研究通過檢索PubMed、Web of Science、Cochrane Library和Embase數據庫確定，檢索時間從建庫至2023年3月5日。檢索的關鍵詞包括：dyslipidemia，total cholesterol，epicholesterol，stomach neoplasm*，gastric cancer*，stomach cancer*，gastric neoplasm*（*為通配符號）。以下是PubMed數據庫的檢索策略，見框1。
1.3 數據提取和質量評價
1.3.1 數據提取
由兩名訓練有素的研究人員（劉碩和朱麗慧）根據納入和排除標準獨立篩選論文并嚴格提取數據，且對結果進行交叉檢查，分歧由第三位研究人員（廖天一）一起協商解決。根據預先建立的數據提取表提取以下信息并進行整理，其中包括：① 研究的基本特征，如第一作者、出版年份、國家和研究類型；② 患者特征，如總樣本量、胃癌樣本量和胃癌患者的性別和年齡；③ 干預措施（TC水平）；④ 結局指標——胃癌發病 ［OR（95%CI）］；⑤ 偏倚風險評估的關鍵要素即調整因素。
1.3.2 質量評價
在質量評估時采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS），根據量表中的每一項對納入的所有研究進行評估，該過程由兩位評審員獨立進行。NOS量表評估了選擇、可比性和結果3個方面，分別包含4個、1個和3個問題，得分為7分及以上的研究被定義為高質量[15]。
1.4 統計學方法
由于胃癌發病率男性為（7.2~18.9）/100 000，女性為（4.0~8.0）/100 000，故可使用HR和RR來估算OR。當原文中有多組不同TC水平與胃癌發病率的數據時，選取最高和（或）最低TC水平分組作為納入數據來計算OR。當原文中只有男、女胃癌的發病率而未給出總發病率時，采用固定效應模型先對男、女胃癌的發病率進行效應量合并后再作為結局指標納入。每個原始研究中的分組閾值由其研究者根據預定義的截斷值來確定。
采用Stata 12.0版本統計軟件分析結局事件的meta分析結果。使用χ2檢驗估計研究間的異質性并用I2統計進行量化。如果P＜0.1或I2＞50%，則認為所包括的研究之間存在異質性且采用隨機效應模型進行meta分析，否則采用固定效應模型進行meta分析。采用敏感性分析探索異質性的來源，先單獨排除每項研究，再觀察剩余研究合并的結果，若此時的結果與主要分析結果一致，則提示敏感性低，結果較為穩定可信；否則提示敏感性較高，在解釋結果和下結論時需謹慎。隨后，為探索不同條件下TC水平對胃癌發病的影響，分別以研究類型、研究地區、總樣本量、胃癌樣本量、隨訪時間、性別、飲酒和吸煙作為分層條件進行亞組分析，并進一步通過meta回歸驗證異質性。然后，通過Begg檢驗、Egger檢驗和漏斗圖來評估發表偏倚[16-17]。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及檢索結果
根據檢索策略及文獻納入和排除標準，文獻篩選過程及結果見圖1。本系統評價和meta分析納入了12項研究[9-13, 18-24]，納入研究的詳細信息見表1。12項研究總樣本量5 143 671名和胃癌樣本量40 551例。其中9項研究報道的是血清TC水平升高的數據，5項研究報道的是血清TC水平降低的數據。納入的這12項研究中控制了年齡、性別、吸煙史或其他混雜因素。與臨床上血清TC水平的正常范圍110～230 mg/dL（2.86～5.98 mmol/L）相比，納入研究中的血清TC水平升高的范圍除1篇為193 mg/dL（5.00 mmol/L）外，其余均在224～294 mg/dL（5.80～7.62 mmol/L）之間；血清TC水平 降低的范圍則為135~221.5 mg/dL（3.49~5.73 mmol/L）。所有研究的質量評估結果（附補充表1）為6～9分，其中6分文獻1篇[12]，7分文獻7篇[10-11, 13, 18, 21-22, 24]，8分文獻4篇[9, 19-20, 23]。
圖1
示文獻篩選流程及結果圖
表1
納入研究的基本信息
2.2 meta分析結果
有9項研究[9-13, 18, 21-23]報道了血清TC水平升高與胃癌發病風險關系的結果。異質性檢驗（I2=86.1%，P<0.05）存在較高的異質性，采用隨機效應模型，合并結果的OR（95%CI）為0.91（0.85，0.98），其森林圖見圖2。Egger（P=0.053）和Begg（P=0.348）檢驗證明不存在發表偏倚，漏斗圖沒有發現不對稱（附補充圖1）。
圖2
示血清TC水平升高與胃癌發病風險之間關系分析的森林圖
有5項研究[9, 19-21, 24]報道了血清TC水平降低與胃癌發病風險關系的結果。異質性檢驗（I2=91.0%，P<0.05）存在較高的異質性，采用隨機效應模型，合并結果的OR（95%CI）為1.93（1.17，3.18），其森林圖見圖3。Egger（P=0.308）和Begg（P=0.221）檢驗證明不存在發表偏倚，漏斗圖沒有發現不對稱（附補充圖2）。
圖3
示血清TC水平降低與胃癌發病風險之間關系分析的森林圖
2.3 敏感性分析
通過敏感性分析探討異質性的具體來源和研究結果的穩定性。對于血清TC水平升高的研究分析，排除掉Gong等[12]的研究后（附補充圖3），異質性顯著降低（I2=34.9%，P=0.149），合并結果的OR（95%CI）為0.89（0.84，0.94），附補充圖4。對于血清TC水平降低的研究分析，排除掉Kang等[24]的研究后（附補充圖5），異質性顯著降低（I2=41.0%，P=0.166），合并結果的OR（95%CI）為1.39（1.13，1.71），附補充圖6。
2.4 亞組分析結果
為進一步探索不同條件下血清TC水平對胃癌發病的影響及其異質性來源，根據預先設計的分層條件對血清TC水平升高的研究進行亞組分析和meta回歸分析（表2）。亞組分析結果顯示，在隊列研究 ［OR=0.89，95%CI（0.87，0.92）］、≥400 000的總樣本量 ［OR=0.90，95%CI（0.87，0.94）］、≥1 000的胃癌樣本量 ［OR=0.90，95%CI（0.87，0.93）］和≥10年的隨訪時間 ［OR=0.86，95%CI（0.82，0.90）］的分組中血清TC水平升高是胃癌發病的保護因素。在性別亞組中，男女差別不大，無異質性。meta回歸分析結果顯示，研究類型和隨訪時間是異質性的主要來源（P<0.05）。
表2
TC水平升高與胃癌發病風險的亞組分析
3 討論
在本系統評價和meta分析中，分別評估了血清TC水平升高和TC水平降低與胃癌發病之間的關系。共納入發表的12項研究，meta分析結果顯示，血清TC水平升高 ［OR=0.91，95%CI（0.85，0.98）］是胃癌發病的保護因素，而血清TC水平降低 ［OR=1.93，95%CI（1.17，3.18）］是胃癌發病的危險因素。雖然各研究間存在一些異質性，但敏感性分析、亞組分析以及發表偏倚結果均證實本研究結果基本穩定。這些結論有助于解決之前的爭議并對胃癌發病風險的研究提供一定的參考價值。
同時，本meta分析結果與最近一項大型隊列研究[13]的結果是一致的，即血清TC水平作為一種胃癌發病的保護因素，其代謝或營養變化可能參與胃癌的發病。通過亞組分析發現，與病例對照研究相比，隊列研究更能觀察到血清TC水平升高是一個微弱的保護因素，這個現象在更大的總樣本量以及更大的胃癌樣本量和更長的隨訪時間亞組同樣存在，這可能歸因于血清TC水平的代謝變化對胃癌患者的影響是一個隱匿的、長期的過程。在研究地區亞組中，相比于亞洲人群，較高的血清TC水平在北歐人群中體現出可降低罹患胃癌的風險，這可能與北歐人的飲食結構有關，更健康的飲食結構使得北歐人群中胃癌發病率更低[25-26]。令人意外的是，較高的血清TC水平在吸煙和飲酒的人群中觀察到了保護作用，這與常識是相悖的。除此之外，男女之間并無明顯差異，這或許排除了血清TC水平作為雌激素合成前體通過雌激素間接影響胃癌發生的可能性[27-28]。
血清TC水平在細胞結構和功能中扮演著重要的角色，是維持生物膜結構和活性所必需的[29]，其水平變化可以影響細胞各種功能，包括酶活性、內吞作用和受體功能[30]。在一些惡性腫瘤中，血清TC水平的升高會促進腫瘤進展，如睪丸癌、前列腺癌和結直腸癌[31-32]；但在另一些惡性腫瘤中，血清TC水平的降低可促進腫瘤進展[33]，如胃癌、肝細胞癌、肝內膽管癌和胰腺癌[34]。以上研究結果提示，血清TC水平在惡性腫瘤發生和發展中的作用是復雜的，它可作為幾種生化途徑的前體合成重要的信號分子，如維生素D和類固醇激素，這被認為與某些惡性腫瘤的病因有關[23, 35-36]。同時還有研究[20, 30]表明，長期血清TC的缺乏會誘導核因子κB的激活，而核因子κB是一種重要的轉錄因子，參與調節免疫、炎癥、細胞凋亡、致癌等多種刺激過程。除此之外，血清TC水平還可能在腫瘤微環境中耗竭CD8+ T細胞，這將導致免疫系統保護能力的減弱[37-38]。上述原因可解釋血清TC水平與胃癌的負相關關系，但其詳細的作用機制仍有待進一步研究。
從本系統評價和meta分析結果得出，血清TC水平升高可能是胃癌的一個潛在保護因素，在更大的總樣本量和更長隨訪時間的亞組分析中均得出血清TC水平降低可能與胃癌發病風險增高有關。但對本meta分析的結論仍需要客觀看待，因為本研究的一些局限性可能會影響對結果的解釋。首先，由于符合研究條件的研究數量有限，無法進行劑量-反應分析，這使得缺乏進一步的研究來探索降低胃癌發病風險的最佳血清TC水平；第二，數據選擇過程中可能引入了異質性，如在原始研究中，血清TC水平升高或降低的定義不同，這些研究使用了不同的分界值，將血清TC水平的指標分為了兩類或五類，而本研究中選擇其中最高和（或）最低的類別納入進行結果合并；第三，納入的大部分研究都是通過一次基線測量來測定血清TC水平，由于長期隨訪期內血清TC水平的個體內差異，單一的測量可能導致錯誤分類，這可能削弱了血清TC水平對胃癌發病風險的影響；第四，僅納入以英語語種發表的相關研究，因此不能完全排除發表偏倚；第五，在亞組分析時，部分組別納入的研究較少（僅2項），對結果可能有影響。今后進一步的研究應該闡明潛在的病理生理機制，并詳細報道針對不同研究對象得出的結果，如性別、年齡、合并癥等；此外，考慮到血清TC成分的臨床應用價值，有必要進行深入的臨床試驗，以確定改變血清中TC的水平是否可以降低胃癌的發病風險，并探索最優TC水平的應用區間。
重要聲明
利益沖突聲明：本研究中的全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：劉碩和朱麗慧負責總體構思、數據分析和撰寫文章；廖天一和張翔進行了文獻檢索、篩選和質量評估；蔡輝負責監督指導和審核。所有作者都對最終文本進行了更正和校對并認可終稿。
胃癌已對人類的生命安全構成嚴重威脅[1]。胃癌的發病涉及到多種因素，如生活方式、感染、遺傳等。目前比較公認的因素是幽門螺旋桿菌感染[2]，還有如EB病毒感染、高鹽飲食、吸煙等[3]。近年的證據[4]還顯示，包括腹型肥胖、糖代謝異常、血壓升高和血脂異常在內的代謝綜合征與胃癌發病風險有關。代謝綜合征作為一種慢性炎癥性疾病，它可能提供了一個有利的促癌環境，與非代謝綜合征患者相比，其患胃癌的風險增高26%[5]。作為代謝綜合征的組成部分之一，血清總膽固醇（total cholesterol，TC）代謝失調也被認為與癌癥的發生及發展有關。有研究[6]表明，膽固醇作為幾種生化途徑的合成前體（如維生素D和類固醇激素），它生成的增加將有可能促進腸道腫瘤干細胞的過度增殖。相反，在有關乳腺癌的研究[7]中，發現血清TC水平升高是一個微弱的保護因素，這與在其他癌癥中的研究結果不同。因此，探究血清TC水平在不同惡性腫瘤中的影響，將有可能對揭示惡性腫瘤發生的機制提供幫助[8]。同樣有許多研究探討了血清TC水平異常與胃癌之間的關系，但其結果存在爭議。如在一些回顧性研究[9-10]中，發現血清TC水平的升高會增加罹患胃癌的風險；而另一些研究[11-13]則報告了相反或不顯著的關聯。因此，本研究對以往發表的血清TC水平相關觀察性研究進行了系統評價和meta分析，以全面評估血清TC水平與胃癌發病之間的關系。
1 資料與方法
1.1 文獻納入和排除標準
納入標準：① 研究對象為胃癌患者；② 干預措施為血清TC水平；③ 胃癌發病率為感興趣的結局指標；④ 文中報道了比值比（odds ratio，OR）、相對危險度（relative risk，RR）或風險比（hazard ratio，HR）及其相應的95%可信區間（95% confidence interval，95%CI）；⑤ 研究類型為隊列研究和病例對照研究。排除標準：① 重復發表的研究；② 無可用全文；③ 出版的語言為非英語；④ 文中無可用數據。
1.2 數據來源和檢索策略
本研究過程全部遵循系統評價和meta分析首選報告項目（PRISMA）指南[14]。候選研究通過檢索PubMed、Web of Science、Cochrane Library和Embase數據庫確定，檢索時間從建庫至2023年3月5日。檢索的關鍵詞包括：dyslipidemia，total cholesterol，epicholesterol，stomach neoplasm*，gastric cancer*，stomach cancer*，gastric neoplasm*（*為通配符號）。以下是PubMed數據庫的檢索策略，見框1。
1.3 數據提取和質量評價
1.3.1 數據提取
由兩名訓練有素的研究人員（劉碩和朱麗慧）根據納入和排除標準獨立篩選論文并嚴格提取數據，且對結果進行交叉檢查，分歧由第三位研究人員（廖天一）一起協商解決。根據預先建立的數據提取表提取以下信息并進行整理，其中包括：① 研究的基本特征，如第一作者、出版年份、國家和研究類型；② 患者特征，如總樣本量、胃癌樣本量和胃癌患者的性別和年齡；③ 干預措施（TC水平）；④ 結局指標——胃癌發病 ［OR（95%CI）］；⑤ 偏倚風險評估的關鍵要素即調整因素。
1.3.2 質量評價
在質量評估時采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS），根據量表中的每一項對納入的所有研究進行評估，該過程由兩位評審員獨立進行。NOS量表評估了選擇、可比性和結果3個方面，分別包含4個、1個和3個問題，得分為7分及以上的研究被定義為高質量[15]。
1.4 統計學方法
由于胃癌發病率男性為（7.2~18.9）/100 000，女性為（4.0~8.0）/100 000，故可使用HR和RR來估算OR。當原文中有多組不同TC水平與胃癌發病率的數據時，選取最高和（或）最低TC水平分組作為納入數據來計算OR。當原文中只有男、女胃癌的發病率而未給出總發病率時，采用固定效應模型先對男、女胃癌的發病率進行效應量合并后再作為結局指標納入。每個原始研究中的分組閾值由其研究者根據預定義的截斷值來確定。
采用Stata 12.0版本統計軟件分析結局事件的meta分析結果。使用χ2檢驗估計研究間的異質性并用I2統計進行量化。如果P＜0.1或I2＞50%，則認為所包括的研究之間存在異質性且采用隨機效應模型進行meta分析，否則采用固定效應模型進行meta分析。采用敏感性分析探索異質性的來源，先單獨排除每項研究，再觀察剩余研究合并的結果，若此時的結果與主要分析結果一致，則提示敏感性低，結果較為穩定可信；否則提示敏感性較高，在解釋結果和下結論時需謹慎。隨后，為探索不同條件下TC水平對胃癌發病的影響，分別以研究類型、研究地區、總樣本量、胃癌樣本量、隨訪時間、性別、飲酒和吸煙作為分層條件進行亞組分析，并進一步通過meta回歸驗證異質性。然后，通過Begg檢驗、Egger檢驗和漏斗圖來評估發表偏倚[16-17]。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及檢索結果
根據檢索策略及文獻納入和排除標準，文獻篩選過程及結果見圖1。本系統評價和meta分析納入了12項研究[9-13, 18-24]，納入研究的詳細信息見表1。12項研究總樣本量5 143 671名和胃癌樣本量40 551例。其中9項研究報道的是血清TC水平升高的數據，5項研究報道的是血清TC水平降低的數據。納入的這12項研究中控制了年齡、性別、吸煙史或其他混雜因素。與臨床上血清TC水平的正常范圍110～230 mg/dL（2.86～5.98 mmol/L）相比，納入研究中的血清TC水平升高的范圍除1篇為193 mg/dL（5.00 mmol/L）外，其余均在224～294 mg/dL（5.80～7.62 mmol/L）之間；血清TC水平 降低的范圍則為135~221.5 mg/dL（3.49~5.73 mmol/L）。所有研究的質量評估結果（附補充表1）為6～9分，其中6分文獻1篇[12]，7分文獻7篇[10-11, 13, 18, 21-22, 24]，8分文獻4篇[9, 19-20, 23]。
圖1
示文獻篩選流程及結果圖
表1
納入研究的基本信息
2.2 meta分析結果
有9項研究[9-13, 18, 21-23]報道了血清TC水平升高與胃癌發病風險關系的結果。異質性檢驗（I2=86.1%，P<0.05）存在較高的異質性，采用隨機效應模型，合并結果的OR（95%CI）為0.91（0.85，0.98），其森林圖見圖2。Egger（P=0.053）和Begg（P=0.348）檢驗證明不存在發表偏倚，漏斗圖沒有發現不對稱（附補充圖1）。
圖2
示血清TC水平升高與胃癌發病風險之間關系分析的森林圖
有5項研究[9, 19-21, 24]報道了血清TC水平降低與胃癌發病風險關系的結果。異質性檢驗（I2=91.0%，P<0.05）存在較高的異質性，采用隨機效應模型，合并結果的OR（95%CI）為1.93（1.17，3.18），其森林圖見圖3。Egger（P=0.308）和Begg（P=0.221）檢驗證明不存在發表偏倚，漏斗圖沒有發現不對稱（附補充圖2）。
圖3
示血清TC水平降低與胃癌發病風險之間關系分析的森林圖
2.3 敏感性分析
通過敏感性分析探討異質性的具體來源和研究結果的穩定性。對于血清TC水平升高的研究分析，排除掉Gong等[12]的研究后（附補充圖3），異質性顯著降低（I2=34.9%，P=0.149），合并結果的OR（95%CI）為0.89（0.84，0.94），附補充圖4。對于血清TC水平降低的研究分析，排除掉Kang等[24]的研究后（附補充圖5），異質性顯著降低（I2=41.0%，P=0.166），合并結果的OR（95%CI）為1.39（1.13，1.71），附補充圖6。
2.4 亞組分析結果
為進一步探索不同條件下血清TC水平對胃癌發病的影響及其異質性來源，根據預先設計的分層條件對血清TC水平升高的研究進行亞組分析和meta回歸分析（表2）。亞組分析結果顯示，在隊列研究 ［OR=0.89，95%CI（0.87，0.92）］、≥400 000的總樣本量 ［OR=0.90，95%CI（0.87，0.94）］、≥1 000的胃癌樣本量 ［OR=0.90，95%CI（0.87，0.93）］和≥10年的隨訪時間 ［OR=0.86，95%CI（0.82，0.90）］的分組中血清TC水平升高是胃癌發病的保護因素。在性別亞組中，男女差別不大，無異質性。meta回歸分析結果顯示，研究類型和隨訪時間是異質性的主要來源（P<0.05）。
表2
TC水平升高與胃癌發病風險的亞組分析
3 討論
在本系統評價和meta分析中，分別評估了血清TC水平升高和TC水平降低與胃癌發病之間的關系。共納入發表的12項研究，meta分析結果顯示，血清TC水平升高 ［OR=0.91，95%CI（0.85，0.98）］是胃癌發病的保護因素，而血清TC水平降低 ［OR=1.93，95%CI（1.17，3.18）］是胃癌發病的危險因素。雖然各研究間存在一些異質性，但敏感性分析、亞組分析以及發表偏倚結果均證實本研究結果基本穩定。這些結論有助于解決之前的爭議并對胃癌發病風險的研究提供一定的參考價值。
同時，本meta分析結果與最近一項大型隊列研究[13]的結果是一致的，即血清TC水平作為一種胃癌發病的保護因素，其代謝或營養變化可能參與胃癌的發病。通過亞組分析發現，與病例對照研究相比，隊列研究更能觀察到血清TC水平升高是一個微弱的保護因素，這個現象在更大的總樣本量以及更大的胃癌樣本量和更長的隨訪時間亞組同樣存在，這可能歸因于血清TC水平的代謝變化對胃癌患者的影響是一個隱匿的、長期的過程。在研究地區亞組中，相比于亞洲人群，較高的血清TC水平在北歐人群中體現出可降低罹患胃癌的風險，這可能與北歐人的飲食結構有關，更健康的飲食結構使得北歐人群中胃癌發病率更低[25-26]。令人意外的是，較高的血清TC水平在吸煙和飲酒的人群中觀察到了保護作用，這與常識是相悖的。除此之外，男女之間并無明顯差異，這或許排除了血清TC水平作為雌激素合成前體通過雌激素間接影響胃癌發生的可能性[27-28]。
血清TC水平在細胞結構和功能中扮演著重要的角色，是維持生物膜結構和活性所必需的[29]，其水平變化可以影響細胞各種功能，包括酶活性、內吞作用和受體功能[30]。在一些惡性腫瘤中，血清TC水平的升高會促進腫瘤進展，如睪丸癌、前列腺癌和結直腸癌[31-32]；但在另一些惡性腫瘤中，血清TC水平的降低可促進腫瘤進展[33]，如胃癌、肝細胞癌、肝內膽管癌和胰腺癌[34]。以上研究結果提示，血清TC水平在惡性腫瘤發生和發展中的作用是復雜的，它可作為幾種生化途徑的前體合成重要的信號分子，如維生素D和類固醇激素，這被認為與某些惡性腫瘤的病因有關[23, 35-36]。同時還有研究[20, 30]表明，長期血清TC的缺乏會誘導核因子κB的激活，而核因子κB是一種重要的轉錄因子，參與調節免疫、炎癥、細胞凋亡、致癌等多種刺激過程。除此之外，血清TC水平還可能在腫瘤微環境中耗竭CD8+ T細胞，這將導致免疫系統保護能力的減弱[37-38]。上述原因可解釋血清TC水平與胃癌的負相關關系，但其詳細的作用機制仍有待進一步研究。
從本系統評價和meta分析結果得出，血清TC水平升高可能是胃癌的一個潛在保護因素，在更大的總樣本量和更長隨訪時間的亞組分析中均得出血清TC水平降低可能與胃癌發病風險增高有關。但對本meta分析的結論仍需要客觀看待，因為本研究的一些局限性可能會影響對結果的解釋。首先，由于符合研究條件的研究數量有限，無法進行劑量-反應分析，這使得缺乏進一步的研究來探索降低胃癌發病風險的最佳血清TC水平；第二，數據選擇過程中可能引入了異質性，如在原始研究中，血清TC水平升高或降低的定義不同，這些研究使用了不同的分界值，將血清TC水平的指標分為了兩類或五類，而本研究中選擇其中最高和（或）最低的類別納入進行結果合并；第三，納入的大部分研究都是通過一次基線測量來測定血清TC水平，由于長期隨訪期內血清TC水平的個體內差異，單一的測量可能導致錯誤分類，這可能削弱了血清TC水平對胃癌發病風險的影響；第四，僅納入以英語語種發表的相關研究，因此不能完全排除發表偏倚；第五，在亞組分析時，部分組別納入的研究較少（僅2項），對結果可能有影響。今后進一步的研究應該闡明潛在的病理生理機制，并詳細報道針對不同研究對象得出的結果，如性別、年齡、合并癥等；此外，考慮到血清TC成分的臨床應用價值，有必要進行深入的臨床試驗，以確定改變血清中TC的水平是否可以降低胃癌的發病風險，并探索最優TC水平的應用區間。
重要聲明
利益沖突聲明：本研究中的全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：劉碩和朱麗慧負責總體構思、數據分析和撰寫文章；廖天一和張翔進行了文獻檢索、篩選和質量評估；蔡輝負責監督指導和審核。所有作者都對最終文本進行了更正和校對并認可終稿。
