引用本文： 李賢, 佴永軍, 呂成余. 胃癌肝轉移分子機制與治療的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2024, 31(1): 115-122. doi: 10.7507/1007-9424.202308064 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國普外基礎與臨床雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
胃癌是全球第5大常見的惡性腫瘤，盡管由于早癌篩查的普及和更有效的治療措施，其發病率和死亡率有所下降，但胃癌仍然是第3大癌癥相關死亡原因[1]。胃癌血行轉移常見的部位是肝臟，其次是肺、胰、骨骼等[2]。胃癌肝轉移是一種全身性疾病，通常還伴有其他遠處轉移，如腹膜表面、遠處淋巴結等[3]，所以預后非常差，3年總生存率低于10%[4]。腫瘤細胞轉移過程十分復雜，主要包括腫瘤細胞在循環中的生長、轉化、血管生成、侵襲、播散和生存，以及隨后在次級器官或組織的黏附、定植等過程[5]，并且轉移過程的不同階段有不同的分子機制參與。由于胃癌在生物學上具有異質性并表現出各種基因改變，以及肝臟特殊的結構特點，使得胃癌肝轉移的機制更加復雜。對于胃癌肝轉移發生和發展機制的探索，將有利于改善胃癌肝轉移患者的診斷、治療和預后。筆者將從非編碼RNA（non-coding RNAs，ncRNAs）、循環腫瘤細胞（circulating tumor cells，CTCs）、外泌體、腫瘤微環境（tumor microenvironment，TME）、信號通路等方面總結目前胃癌肝轉移的分子機制，并總結目前的臨床治療策略。
1 胃癌肝轉移的分子機制
1.1 ncRNAs
隨著檢測技術和生物信息學的迅速發展，各種ncRNAs如微小RNA（microRNAs，miRNAs）、長鏈非編碼RNA（long non-coding RNAs，lncRNAs）、環狀RNA（circular RNAs，circRNAs）等不斷被發現。胃癌的發生、侵襲和轉移與ncRNAs表達的改變密切有關[6]。最近，對這些ncRNAs及其功能失調如何影響胃癌的肝轉移進程進行了大量研究，它們將來可能成為胃癌肝轉移的新治療靶點和工具。筆者主要從轉錄因子活性、癌基因、腫瘤抑制因子表達等方面進行總結。
1.1.1 miRNAs
miRNAs是一類小型ncRNAs，其對基因表達的調控主要表現在轉錄后水平上，可通過互補序列調節mRNAs的降解[7]來調控腫瘤的生長、進展和轉移。在胃癌腫瘤進展的晚期階段，miRNAs既可作為轉移的激活因子也可作為抑制因子發揮作用。
首先，miRNAs作為激活因子參與胃癌肝轉移。與正常的胃組織相比，胃癌組織中的miRNA-107表達上調，并與胃癌轉移顯著相關。Li等[8]發現，miRNA-107的下游靶基因切丁酶1, 核糖核酸酶Ⅲ（dicer 1, ribonuclease Ⅲ，DICER1）能夠編碼具有核糖核酸酶活性的蛋白質，通過抑制基因的表達以抑制胃癌的侵襲和轉移，而miRNA-107可以通過結合到DICER1的3′-非翻譯區（3′-untranslated region，3′-UTR）的一個位點來顯著降低DICER1蛋白的表達水平，進而促進胃癌肝轉移進程。同樣地，CSMD1作為一種具有補體抑制活性的腫瘤抑制因子，也是miRNA-10b的下游效應靶點[9]。miRNA-10b可以通過下調CSMD1的表達來促進胃癌細胞的肝轉移[10]。miRNAs還可以受lncRNAs的調控，例如miRNA-582在其上游lncRNA GATA6-AS1沉默的誘導下可下調其下游的效應基因叉頭框蛋白O3的表達并激活磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（又名AKT）/Snail信號通路，促進胃癌細胞的生長和肝轉移[11]。此外，外泌體包裹的miRNAs也可參與促進胃癌轉移的進程，相關內容將在下文詳述。
其次，miRNAs作為抑制因子抑制胃癌肝轉移。核受體亞家族2（nuclear receptor subfamily 2，NR2F2）是間充質-上皮相互作用的關鍵分子，可以通過抑制轉化生長因子-β（transforming growth factor-beta，TGF-β）誘導的生長進而促進腫瘤的生長和轉移，被發現在乳腺癌、結直腸癌等多種腫瘤細胞系中表達[12-13]。Feng等[14]發現，NR2F2也是胃癌的致癌基因之一，并在其3′-UTR中發現了miRNA-27b的結合位點，而胃癌組織中miRNA-27b表達水平與NR2F2表達水平呈負相關，這提示miRNA-27b可能通過抑制NR2F2的表達來抑制胃癌細胞的生長和肝轉移。還有研究[15]發現，miRNA-125a-5p低表達與胃癌肝轉移的增強相關，該分子可能通過下調人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的表達并抑制其下游分子AKT的磷酸化來抑制腫瘤的惡性進展。HER2是HER2陽性晚期胃癌的一個關鍵的治療靶點[16]，同時也是曲妥珠單抗的作用靶點，這為miRNA-125a-5p聯合曲妥珠單抗治療晚期胃癌提供了新的思路。后續研究[17]發現其伙伴鏈miRNA-125a-3p也發揮相似的腫瘤抑制機制。此外，miRNA-337-3p的表達也在轉移性胃癌細胞中下調，并且其過表達可以導致胃癌細胞的侵襲能力降低，減少肝臟和肺部的轉移[18]。因此，miRNAs可以作為腫瘤抑制因子參與胃癌肝轉移的診斷和治療，更多相關miRNAs有待發現和研究。
1.1.2 lncRNAs
過去認為lncRNAs是基因組轉錄過程中的非功能性RNA序列，但近年來的研究[19]表明，lncRNAs在腫瘤的進展和轉移調控中發揮關鍵作用。lncRNAs不僅可以通過調控下游miRNA發揮促癌作用，還可以通過其他機制參與其中。lncRNA GMAN被發現在胃癌組織中的水平顯著升高，并與患者的生存時間縮短和肝轉移相關[20]。重組人肝配蛋白A1（Ephrin-A1，EFNA1）蛋白能夠顯著增加胃癌細胞的侵襲活性和轉移能力，lncRNA GMAN通過與反義GMAN RNA結合促進EFNA1 mRNA的翻譯進而促進胃癌細胞的侵襲和轉移。另外，lncRNA AC093818.1可以通過表觀遺傳作用增加磷酸肌醇依賴性蛋白激酶-1的水平并激活AKT/雷帕霉素靶蛋白通路，加速胃癌的轉移[21]。lncRNAs的其他作用機制還有待進一步研究。
1.1.3 circRNAs
circRNAs是一種特殊類型的ncRNAs，在真核生物中廣泛表達。與傳統的線性RNA分子不同，circRNAs分子呈封閉環狀結構，沒有5′-端和3′-端，不受RNA外切酶的影響，表達穩定且不易被降解[22]。許多證據[23]顯示circRNAs不僅參與正常的生理發育過程，還與各種疾病有關，尤其在腫瘤的發生、侵襲、轉移等方面。Zhang等[24]觀察到，與鄰近的正常組織相比，circ DLST（circ_0032627）在胃癌組織中過表達，并且可能通過海綿作用于miRNA-502-5p并激活NRAS（一種RAS基因家族成員）/絲裂原活化蛋白激酶激酶1（mitogen-activated protein kinase kinase 1，MEK1）/細胞外調節蛋白激酶（extracellular signal-regulated kinase 1，ERK）1/2信號通路促進胃癌的發生和肝轉移。Geng等[25]的研究表明，circCOL6A3_030可以通過編碼具有促進腫瘤轉移功能的小肽circCOL6A3_030_198a來促進胃癌細胞的肝轉移。然而，對于circRNAs參與胃癌肝轉移的機制的研究還需要更加全面而深入。
1.2 CTCs
CTCs是由原發腫瘤釋放到血液的腫瘤細胞，是進行遠處轉移的關鍵[26]。一項meta分析[27]顯示，晚期胃癌的CTCs檢測陽性率高于早期胃癌，但CTCs并不只是晚期癌癥轉移特有的標志。早在2008年就有研究[28]發現，癌細胞在早期就可能已向遠處擴散，這提示CTCs可能很早就進入循環系統，在癌癥進展的早期階段進行CTCs檢測也顯得尤為重要。CTCs在循環系統中并不僅僅以單個形式存在，當兩個或兩個以上的CTCs群集在一起時會形成循環腫瘤微栓子（circulating tumor microemboli，CTM），且在癌癥轉移期間常與單個的CTC共存于外周血中[29]。最新的研究[30]發現，在胃癌患者中，治療前CTM陽性（≥1個CTM/6 mL）與肝轉移顯著相關，特別是當CTM≥5（CTM由≥5個CTCs聚集）時，在促進HER2陽性的胃癌細胞在肝臟定植中發揮著重要作用；此外，該研究還證明，CTM 3～4（CTM由3～4個CTCs聚集）是化療或靶向治療耐藥的潛在指標[30]，這提示及時檢測和捕獲CTCs及其聚合體對于預防胃癌復發、轉移以及實現早期診斷至關重要。
1.3 外泌體
外泌體是由多種類型細胞分泌的一種小膜囊泡，主要是細胞間信號轉導的工具，可以包裹許多生物成分如核酸、某些蛋白質等[31-32]至靶細胞，進而調節這些細胞的生物學功能。有研究[33]發現，來自腫瘤細胞的外泌體可以介導其轉移前微環境的形成，以促進腫瘤的進展和轉移。例如，Zhang等[32]發現，由胃癌細胞分泌的表皮生長因子受體可以以外泌體的形式轉運至肝臟，最終整合在肝基質細胞的胞膜上，通過抑制這些細胞miRNA-26a/b的表達來激活肝細胞生長因子，并與轉移的胃癌細胞上的細胞間質上皮轉換因子受體相結合，為“種子”提供了肥沃的“土壤”，有利于胃癌細胞在肝臟的著床和增殖。Qiu等[34]發現外泌體miRNA-519a-3p可以通過激活MAPK/ERK途徑引起巨噬細胞的M2樣極化，誘導血管生成和促進胃癌肝內轉移前生態位的形成。另外，胃癌患者的血漿外泌體最近也引起了研究者們的關注。有研究發現，伴有肝轉移的胃癌患者血液中血漿外泌體miRNA-23b[35]、miRNA-143-5p[36]升高，這表明血漿外泌體miRNAs可能成為預測胃癌患者肝轉移的潛在生物標志物。
1.4 TME
TME是一個非常復雜的生態位，是由細胞外基質、腫瘤相關成纖維細胞（cancer-associated fibroblast，CAFs）、免疫細胞等組成的動態網絡。了解腫瘤細胞與TME各組分之間的相互作用將有利于更有效地尋找診斷和治療胃癌肝轉移的靶點。
1.4.1 CAFs
CAFs是TME中最豐富的細胞，能夠分泌包括TGF-β、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、趨化因子基質細胞衍生因子12、細胞因子白細胞介素6等在內的多種生物介質[37]。有新的證據表明，由CAFs營養支持的腫瘤細胞與缺乏營養的腫瘤細胞相比表現出更強的侵襲性[38]，而且腫瘤細胞可反向轉化和誘導CAFs聚集，從而在腫瘤細胞與CAFs間形成雙向信號傳導的正反饋回路，有助于CAFs自身的永久激活。在肝臟中肝星狀細胞是CAFs的主要細胞來源[39]。Li等[40]發現，循環系統中的胃癌細胞定植于肝臟后，會分泌TGF-β1激活靜止狀態的肝星狀細胞轉變為CAFs，接著CAFs會通過產生賴氨酸氧化酶（lysine oxidase，LOX）增強其外生能力并進一步促進轉移前生態位的擴張，最終形成胃癌在肝臟的大轉移灶。在某些情況下，TGF-β1與LOX的表達呈雙上調表現，這提示CAFs與胃癌細胞之間可能通過正反饋回路以達到雙重適應的效果。同時還有研究[41]發現，在胃癌進展過程中，具有平足蛋白表達的CAFs亞群與癌癥干細胞之間也存在正反饋循環，且與胃癌患者的肝轉移和低生存率相關。這提示除胃癌細胞自身的特點外，肝臟自身的結構特征也是胃癌發生肝轉移的重要因素。CAFs有望成為胃癌肝轉移治療的選擇性靶點。
1.4.2 腫瘤浸潤性中性粒細胞（tumor infiltrating neutrophils，TINs）
胃癌TME中的嗜中性粒細胞非常豐富，許多晚期胃癌患者存在中性粒細胞增多的表現，而中性粒細胞/淋巴細胞比值較低的胃癌肝轉移患者的生存期相對更長[42]，這提示TINs的密度可能與胃癌肝轉移患者的預后相關。在腫瘤的炎性微環境中，TINs可以分泌多種促炎因子以激活胃癌細胞中的ERK通路，同時誘導發生上皮-間充質轉化[43]，增強胃癌細胞的侵襲和轉移能力。例如，由TINs分泌的白細胞介素-17a能夠通過非受體型酪氨酸蛋白激酶2（Janus kinase 2，JAK2）/信號傳導和轉錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）信號通路促進胃癌細胞的上皮-間充質轉化[44]。在免疫抑制中，TINs也扮演著重要的角色。胃癌細胞通過分泌粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子激活JAK/STAT3信號通路，有效地誘導TINs高表達程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1），在體外表現為抑制T細胞免疫，在體內則促進胃癌的進展和抗腫瘤免疫的抑制[45]，這提示TINs可能參與PD-L1相關的腫瘤免疫反應，為免疫治療提供了新的思路。
1.4.3 缺氧誘導因子（hypoxia inducible factor，HIF）
缺氧是塑造TME的關鍵因素，有證據[46]表明，腫瘤缺氧微環境與腫瘤轉移密切相關。當腫瘤細胞脫離原發腫瘤部位進入循環系統時，會受到門靜脈缺氧的影響，HIF可以誘導腫瘤細胞適應這種環境[47]。HIF目前主要包括HIF-1、HIF-2和HIF-3 3種類型，其中HIF-1是由HIF-1α和HIF-1β組成的異源二聚體。在正常氧分壓下，HIF-1α的表達被抑制，當出現供氧不足時，HIF-1α的濃度會升高，通過形成異源二聚體，促進VEGF、葡萄糖轉運體1等轉錄[48]，幫助腫瘤細胞快速適應缺氧環境進而促進轉移的進展。過表達HIF-1α的胃癌患者更易發生肝轉移[49]，這提示HIF-1α可能在胃癌的轉移中發揮著重要作用。
1.5 信號通路
胃癌進展過程中存在許多信號通路如：Wnt信號通路、PI3K/AKT通路、p53通路、核因子-κB通路等的調控異常，并且這些異常通路可以與TME相互作用，促進腫瘤的形成、發展和轉移。研究這些通路在胃癌轉移中的作用可能會發現有用的生物標志物，并有助于開發針對性的靶向治療藥物。接下來主要對胃癌肝轉移中研究較多的Wnt和PI3K信號通路進行詳述。
1.5.1 Wnt信號通路
Wnt信號通路除了在胚胎發育和成人組織內穩態中發揮重要作用外，還參與癌癥的發生和發展。Wnt信號通路主要包括兩條細胞內信號通路：典型通路和非典型通路[50]。非典型通路的組分之一—Wnt5a的異常激活被認為與許多惡性腫瘤的侵襲和轉移相關。Yamamoto等[51]首次發現Wnt5a在胃癌尤其是彌漫型胃癌中的高表達與不良預后有關，并且下調Wnt5a可以降低裸鼠胃癌細胞的轉移能力，這提示Wnt5a及其通路可能是治療胃癌轉移的重要靶點。Hanaki等[52]還通過體外侵襲實驗篩選出抗Wnt5a抗體來抑制胃癌細胞的轉移能力，這對于臨床治療Wnt5a過表達的胃癌肝轉移具有重要意義。層黏連蛋白γ2是Wnt5a信號傳導的靶標之一，在動物實驗中，將胃癌細胞引入裸鼠的脾臟后發現層黏連蛋白γ2為胃癌細胞體內肝轉移所必需的分子。此外，受體樣酪氨酸激酶共受體也可以與Wnt5a相互作用，通過非典型Wnt信號通路促進胃癌腫瘤的發生和肝轉移[53]。
1.5.2 PI3K/AKT通路
PI3K/AKT信號通路參與許多重要細胞過程，包括生長、代謝、轉移等，許多癌癥的發展與該通路的異常激活有關。在彌漫型胃癌患者中，存在PI3K/AKT通路異常激活的患者更易發生血行轉移，尤其是肝（22.2%）、肺（4.5%）等部位[54]。HER2在胃癌肝轉移中的表達明顯升高。在HER2過表達的患者中，HER2的下游信號轉導通路PI3K/AKT傾向于被組成性激活[55]。曲妥珠單抗是一種選擇性作用于HER2的人源化單克隆抗體，可以與HER2胞外Ⅳ區結合，通過阻斷下游PI3K/AKT信號轉導而發揮抗腫瘤作用[56-57]。此外，轉錄輔助因子退變樣蛋白1（transcription cofactor vestigial like protein 1，VGLL1）可以作為PI3K/AKT/β-連環蛋白信號通路的下游靶點被激活，在異種移植切除小鼠模型中，過表達VGLL1的胃癌存在較大的肝轉移灶[58]。因此，PI3K/AKT信號通路在胃癌肝轉移進程中發揮著關鍵的作用，對于其上游及下游的研究有利于發現胃癌肝轉移的臨床治療新靶點。
2 胃癌肝轉移的治療
2.1 局部治療
2.1.1 手術治療
胃癌出現肝轉移時常伴有肝外轉移，如腹膜播散、淋巴結轉移、其他遠處器官受累等，故一線治療主要為全身化療，手術治療通常只是處理嚴重的并發癥。然而，以手術治療為首選的綜合治療是臨床上認為比較合理的治療方法。在嚴格篩選患者的前提下，目前對于手術適應證的共識為：肝轉移灶1～3枚，最大直徑≤4 cm，或病灶局限于肝臟一葉內，不累及重要的血管和膽管。一項評估胃癌肝轉移手術切除效果的前瞻性多中心研究結果[59]顯示，符合手術條件的胃癌肝轉移患者約有2/3接受了 R0 切除術，R0切除率為68.3%，均無需再次手術，并且在醫院或術后30 d內均無死亡病例，手術的發病率和死亡率均可以接受，生存分析仍在進行中。另外一項meta分析[60]發現，異時性肝轉移、肝腫瘤體積小、良好至中度分化、單葉復合成形和孤立性病變、淋巴結早期、R0切除術等與較長的總生存期相關，該分析結果可有助于選擇從手術治療中受益最大的患者，并且提示肝切除術可為胃癌肝轉移患者帶來良好的生存結局。
2.1.2 射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）
對于不能切除的肝轉移瘤以及手術效果不佳和治療后復發的患者，RFA則是一種被普遍接受的替代療法，并且具有較好的安全性和較低的并發癥發生率[61]。與肝切除術相比，RFA是一種微創技術，其基本原理是通過產生約400 MHz的高頻交流電，將引起的離子攪動轉化為熱量以誘導凝固性壞死，從而導致腫瘤細胞死亡[62]。對于孤立性肝轉移、肝腫瘤大小≤3.0 cm的胃癌患者，RFA是一種合適的選擇[63]。與單純系統化療相比，RFA還可以摧毀對化療耐藥的肝轉移灶，并且可能比單純化療取得更大的生存效益[64]。此外，RFA在誘導大量腫瘤細胞死亡的同時，還可能激活免疫反應，即誘導腫瘤特異性T細胞反應[65]，這提示RFA聯合免疫治療可能是肝轉移的一個有希望的研究方向。
2.1.3 質子束治療（proton beam therapy，PBT）
PBT是一種放射療法，通過向靶腫瘤輸送高劑量的輻射，同時極大地保留靶區以外的正常部分，以達到局部治療的目的。以往的研究發現PBT已在原發性肝細胞癌中實現了極好的局部控制率，并且幾乎沒有不良反應[66]。日本放射腫瘤學學會將≤3個肝轉移灶、無肝外轉移灶作為胃癌肝轉移的PBT指征[67]。與手術或系統化療相比，PBT治療胃癌肝轉移的最佳優點是不良反應發生率相對較低，且相對于RFA，PBT可用于更大腫瘤的治療，且無嚴重不良反應[68]。未來PBT可能成為胃癌肝轉移患者的一種安全有效的治療選擇。
2.2 全身治療
2.2.1 全身化療
胃癌肝轉移是一種全身性疾病，對于大多數患者來說，全身化療是首選的治療方法。傳統的化療方案為鉑類（順鉑或奧沙利鉑）聯合氟嘧啶類藥物（5-氟尿嘧啶或S-1或卡培他濱），其中奧沙利鉑聯合S-1（SOX）方案被認為是一線治療方案[69]。Wang等[70]發現，肝動脈灌注聯合SOX方案可以有效控制廣泛的肝轉移，同時控制肝外病變，可作為胃癌肝轉移的一線治療新選擇。而對于僅存在肝臟病變的情況，建議采用經動脈化療栓塞進行化療[71]。如果患者不耐受鉑類藥物，可以選擇接受5-氟尿嘧啶單藥治療，若單藥治療無效，則可以選擇使用含紫杉烷（紫杉醇或多西紫杉醇）或伊立替康的二線治療方案[72]。最近還有研究[73]發現，相對于奧沙利鉑加卡培他濱（XELOX）傳統二聯療法，表柔比星、奧沙利鉑加卡培他濱（EOX）三聯療法在低分化腺癌和肝轉移患者中可能具有生存優勢。此外，在術前階段耐受性較好的胃癌患者中，新輔助化療可以降低腫瘤的大小和分期，增加根治性切除的可能性并減少或消除可能存在的隱匿性微轉移。然而，肝轉移患者全身化療的耐藥性仍是治療過程中的一大難題。
2.2.2 靶向治療
隨著對藥理學和胃癌分子機制研究的不斷深入，靶向治療逐漸成為胃癌治療的新方案。在胃癌中，HER2陽性率為12%～20%[74]。曲妥珠單抗是一種選擇性作用于HER2的人源化單克隆抗體，通過與HER2胞外Ⅳ區結合阻斷下游Ras/MEK和PI3K/AKT信號轉導而發揮抗腫瘤作用[57]。近期的研究[75]發現，與單純化療方案相比，曲妥珠單抗聯合SOX方案更有療效。除了曲妥珠單抗外，納武利尤單抗[76]、卡瑞利珠單抗[77]以及雷莫西魯單抗[78]也在臨床治療中起到良好的抗腫瘤作用。此外，腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）也可作為靶向治療因子參與多種癌癥的治療。例如，胃癌細胞的特異性結合肽pd20具有很高的肝轉移潛能，將pd20與人TNF融合獲得pd20-TNF基因并誘導融合蛋白的表達，通過裸鼠移植瘤實驗證實，該融合蛋白能有效縮小腫瘤病灶，這為開發新的胃癌肝轉移的靶向治療藥物提供了線索[79]。全身化療仍是胃癌肝轉移的主要治療方法，但由于靶向治療只針對特定癌細胞而不影響正常細胞，其臨床療效將為胃癌肝轉移的治療帶來更重要的進展。
2.2.3 免疫治療
對于不耐受或不接受化療且HER2陰性的胃癌肝轉移患者，免疫療法是一種新的選擇。程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）途徑是一種很有前途的選擇，其配體PD-L1已被證明在一些胃癌患者中表達上調[80]。有研究[81]發現，PD-L1表達多見于肝轉移患者，且與女性相比，男性更常見，尤其是老年男性患者，免疫治療可能對這類患者更有益。PD-1的一種單克隆抗體抑制劑尼魯單抗在Ⅲ期試驗中顯示對晚期胃癌患者具有生存獲益[82]，另一種PD-1單克隆抗體派姆單抗同樣也在Ⅲ期試驗中被證明有抗腫瘤作用[83]。然而，在這些試驗中，有60%～70%的患者對PD-1單克隆抗體治療沒有反應，并且還有一些研究發現，部分患者開始使用抗PD-1或PD-L1抗體后，存在加速腫瘤進展的表現[76, 84]。因此，有必要進一步研究確定免疫療法在肝轉移中的作用。此外，作為一種新型免疫治療方法，嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T cells，CAR-T）免疫療法在胃癌的治療上有很高的臨床應用潛力。有研究[85]發現，B7H3（CD276）定向的CAR-T可以有效地殺死胃癌腫瘤細胞，并且抗B7H3 CAR-T還可同時靶向干細胞樣胃癌細胞，以改善治療效果。一項胃癌1期臨床試驗[86]中期結果表明，CAR-T細胞療法的療效可能不受PD-L1表達狀態的限制，也可能不受先前使用PD-1/PD-L1抑制劑的影響，并且靜脈輸注CT041后，腹水中的CAR-T擴增遠高于多發性腹膜轉移的胃癌患者的外周血。CAR-T免疫療法有可能成為晚期胃癌伴轉移患者的重要治療方式。
3 展望
腫瘤轉移是腫瘤細胞與轉移部位微環境共同作用的結果，不同水平的分子機制相對獨立又相互影響，為胃癌肝轉移提供了潛在的生物標志物和治療靶點，有助于早期診斷肝轉移和改善預后。胃癌肝轉移的最佳治療方案目前仍是一個有爭議的問題，全身化療仍是胃癌肝轉移的主要治療方法。隨著對胃癌肝轉移分子機制的不斷探索，靶向治療、免疫治療等新的治療策略也在不斷發展。由于靶向治療只針對特定癌細胞而不影響正常細胞，其臨床療效將為胃癌肝轉移的治療帶來更重要的進展。免疫療法如CAR-T免疫療法也有望在胃癌肝轉移治療上表現出較好的臨床療效。然而，想要達到理想的治療效果不能只依靠單一治療，應考慮多學科和個體化治療，根據患者的具體疾病狀況、腫瘤的性質，采用不同的治療方案，包括手術、化療、放療、免疫治療或靶向治療等在內的綜合治療。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：李賢負責文獻檢索、撰寫與修改；佴永軍參與稿件修改及定稿；呂成余參與論文選題和設計并給予指導。
胃癌是全球第5大常見的惡性腫瘤，盡管由于早癌篩查的普及和更有效的治療措施，其發病率和死亡率有所下降，但胃癌仍然是第3大癌癥相關死亡原因[1]。胃癌血行轉移常見的部位是肝臟，其次是肺、胰、骨骼等[2]。胃癌肝轉移是一種全身性疾病，通常還伴有其他遠處轉移，如腹膜表面、遠處淋巴結等[3]，所以預后非常差，3年總生存率低于10%[4]。腫瘤細胞轉移過程十分復雜，主要包括腫瘤細胞在循環中的生長、轉化、血管生成、侵襲、播散和生存，以及隨后在次級器官或組織的黏附、定植等過程[5]，并且轉移過程的不同階段有不同的分子機制參與。由于胃癌在生物學上具有異質性并表現出各種基因改變，以及肝臟特殊的結構特點，使得胃癌肝轉移的機制更加復雜。對于胃癌肝轉移發生和發展機制的探索，將有利于改善胃癌肝轉移患者的診斷、治療和預后。筆者將從非編碼RNA（non-coding RNAs，ncRNAs）、循環腫瘤細胞（circulating tumor cells，CTCs）、外泌體、腫瘤微環境（tumor microenvironment，TME）、信號通路等方面總結目前胃癌肝轉移的分子機制，并總結目前的臨床治療策略。
1 胃癌肝轉移的分子機制
1.1 ncRNAs
隨著檢測技術和生物信息學的迅速發展，各種ncRNAs如微小RNA（microRNAs，miRNAs）、長鏈非編碼RNA（long non-coding RNAs，lncRNAs）、環狀RNA（circular RNAs，circRNAs）等不斷被發現。胃癌的發生、侵襲和轉移與ncRNAs表達的改變密切有關[6]。最近，對這些ncRNAs及其功能失調如何影響胃癌的肝轉移進程進行了大量研究，它們將來可能成為胃癌肝轉移的新治療靶點和工具。筆者主要從轉錄因子活性、癌基因、腫瘤抑制因子表達等方面進行總結。
1.1.1 miRNAs
miRNAs是一類小型ncRNAs，其對基因表達的調控主要表現在轉錄后水平上，可通過互補序列調節mRNAs的降解[7]來調控腫瘤的生長、進展和轉移。在胃癌腫瘤進展的晚期階段，miRNAs既可作為轉移的激活因子也可作為抑制因子發揮作用。
首先，miRNAs作為激活因子參與胃癌肝轉移。與正常的胃組織相比，胃癌組織中的miRNA-107表達上調，并與胃癌轉移顯著相關。Li等[8]發現，miRNA-107的下游靶基因切丁酶1, 核糖核酸酶Ⅲ（dicer 1, ribonuclease Ⅲ，DICER1）能夠編碼具有核糖核酸酶活性的蛋白質，通過抑制基因的表達以抑制胃癌的侵襲和轉移，而miRNA-107可以通過結合到DICER1的3′-非翻譯區（3′-untranslated region，3′-UTR）的一個位點來顯著降低DICER1蛋白的表達水平，進而促進胃癌肝轉移進程。同樣地，CSMD1作為一種具有補體抑制活性的腫瘤抑制因子，也是miRNA-10b的下游效應靶點[9]。miRNA-10b可以通過下調CSMD1的表達來促進胃癌細胞的肝轉移[10]。miRNAs還可以受lncRNAs的調控，例如miRNA-582在其上游lncRNA GATA6-AS1沉默的誘導下可下調其下游的效應基因叉頭框蛋白O3的表達并激活磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（又名AKT）/Snail信號通路，促進胃癌細胞的生長和肝轉移[11]。此外，外泌體包裹的miRNAs也可參與促進胃癌轉移的進程，相關內容將在下文詳述。
其次，miRNAs作為抑制因子抑制胃癌肝轉移。核受體亞家族2（nuclear receptor subfamily 2，NR2F2）是間充質-上皮相互作用的關鍵分子，可以通過抑制轉化生長因子-β（transforming growth factor-beta，TGF-β）誘導的生長進而促進腫瘤的生長和轉移，被發現在乳腺癌、結直腸癌等多種腫瘤細胞系中表達[12-13]。Feng等[14]發現，NR2F2也是胃癌的致癌基因之一，并在其3′-UTR中發現了miRNA-27b的結合位點，而胃癌組織中miRNA-27b表達水平與NR2F2表達水平呈負相關，這提示miRNA-27b可能通過抑制NR2F2的表達來抑制胃癌細胞的生長和肝轉移。還有研究[15]發現，miRNA-125a-5p低表達與胃癌肝轉移的增強相關，該分子可能通過下調人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的表達并抑制其下游分子AKT的磷酸化來抑制腫瘤的惡性進展。HER2是HER2陽性晚期胃癌的一個關鍵的治療靶點[16]，同時也是曲妥珠單抗的作用靶點，這為miRNA-125a-5p聯合曲妥珠單抗治療晚期胃癌提供了新的思路。后續研究[17]發現其伙伴鏈miRNA-125a-3p也發揮相似的腫瘤抑制機制。此外，miRNA-337-3p的表達也在轉移性胃癌細胞中下調，并且其過表達可以導致胃癌細胞的侵襲能力降低，減少肝臟和肺部的轉移[18]。因此，miRNAs可以作為腫瘤抑制因子參與胃癌肝轉移的診斷和治療，更多相關miRNAs有待發現和研究。
1.1.2 lncRNAs
過去認為lncRNAs是基因組轉錄過程中的非功能性RNA序列，但近年來的研究[19]表明，lncRNAs在腫瘤的進展和轉移調控中發揮關鍵作用。lncRNAs不僅可以通過調控下游miRNA發揮促癌作用，還可以通過其他機制參與其中。lncRNA GMAN被發現在胃癌組織中的水平顯著升高，并與患者的生存時間縮短和肝轉移相關[20]。重組人肝配蛋白A1（Ephrin-A1，EFNA1）蛋白能夠顯著增加胃癌細胞的侵襲活性和轉移能力，lncRNA GMAN通過與反義GMAN RNA結合促進EFNA1 mRNA的翻譯進而促進胃癌細胞的侵襲和轉移。另外，lncRNA AC093818.1可以通過表觀遺傳作用增加磷酸肌醇依賴性蛋白激酶-1的水平并激活AKT/雷帕霉素靶蛋白通路，加速胃癌的轉移[21]。lncRNAs的其他作用機制還有待進一步研究。
1.1.3 circRNAs
circRNAs是一種特殊類型的ncRNAs，在真核生物中廣泛表達。與傳統的線性RNA分子不同，circRNAs分子呈封閉環狀結構，沒有5′-端和3′-端，不受RNA外切酶的影響，表達穩定且不易被降解[22]。許多證據[23]顯示circRNAs不僅參與正常的生理發育過程，還與各種疾病有關，尤其在腫瘤的發生、侵襲、轉移等方面。Zhang等[24]觀察到，與鄰近的正常組織相比，circ DLST（circ_0032627）在胃癌組織中過表達，并且可能通過海綿作用于miRNA-502-5p并激活NRAS（一種RAS基因家族成員）/絲裂原活化蛋白激酶激酶1（mitogen-activated protein kinase kinase 1，MEK1）/細胞外調節蛋白激酶（extracellular signal-regulated kinase 1，ERK）1/2信號通路促進胃癌的發生和肝轉移。Geng等[25]的研究表明，circCOL6A3_030可以通過編碼具有促進腫瘤轉移功能的小肽circCOL6A3_030_198a來促進胃癌細胞的肝轉移。然而，對于circRNAs參與胃癌肝轉移的機制的研究還需要更加全面而深入。
1.2 CTCs
CTCs是由原發腫瘤釋放到血液的腫瘤細胞，是進行遠處轉移的關鍵[26]。一項meta分析[27]顯示，晚期胃癌的CTCs檢測陽性率高于早期胃癌，但CTCs并不只是晚期癌癥轉移特有的標志。早在2008年就有研究[28]發現，癌細胞在早期就可能已向遠處擴散，這提示CTCs可能很早就進入循環系統，在癌癥進展的早期階段進行CTCs檢測也顯得尤為重要。CTCs在循環系統中并不僅僅以單個形式存在，當兩個或兩個以上的CTCs群集在一起時會形成循環腫瘤微栓子（circulating tumor microemboli，CTM），且在癌癥轉移期間常與單個的CTC共存于外周血中[29]。最新的研究[30]發現，在胃癌患者中，治療前CTM陽性（≥1個CTM/6 mL）與肝轉移顯著相關，特別是當CTM≥5（CTM由≥5個CTCs聚集）時，在促進HER2陽性的胃癌細胞在肝臟定植中發揮著重要作用；此外，該研究還證明，CTM 3～4（CTM由3～4個CTCs聚集）是化療或靶向治療耐藥的潛在指標[30]，這提示及時檢測和捕獲CTCs及其聚合體對于預防胃癌復發、轉移以及實現早期診斷至關重要。
1.3 外泌體
外泌體是由多種類型細胞分泌的一種小膜囊泡，主要是細胞間信號轉導的工具，可以包裹許多生物成分如核酸、某些蛋白質等[31-32]至靶細胞，進而調節這些細胞的生物學功能。有研究[33]發現，來自腫瘤細胞的外泌體可以介導其轉移前微環境的形成，以促進腫瘤的進展和轉移。例如，Zhang等[32]發現，由胃癌細胞分泌的表皮生長因子受體可以以外泌體的形式轉運至肝臟，最終整合在肝基質細胞的胞膜上，通過抑制這些細胞miRNA-26a/b的表達來激活肝細胞生長因子，并與轉移的胃癌細胞上的細胞間質上皮轉換因子受體相結合，為“種子”提供了肥沃的“土壤”，有利于胃癌細胞在肝臟的著床和增殖。Qiu等[34]發現外泌體miRNA-519a-3p可以通過激活MAPK/ERK途徑引起巨噬細胞的M2樣極化，誘導血管生成和促進胃癌肝內轉移前生態位的形成。另外，胃癌患者的血漿外泌體最近也引起了研究者們的關注。有研究發現，伴有肝轉移的胃癌患者血液中血漿外泌體miRNA-23b[35]、miRNA-143-5p[36]升高，這表明血漿外泌體miRNAs可能成為預測胃癌患者肝轉移的潛在生物標志物。
1.4 TME
TME是一個非常復雜的生態位，是由細胞外基質、腫瘤相關成纖維細胞（cancer-associated fibroblast，CAFs）、免疫細胞等組成的動態網絡。了解腫瘤細胞與TME各組分之間的相互作用將有利于更有效地尋找診斷和治療胃癌肝轉移的靶點。
1.4.1 CAFs
CAFs是TME中最豐富的細胞，能夠分泌包括TGF-β、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、趨化因子基質細胞衍生因子12、細胞因子白細胞介素6等在內的多種生物介質[37]。有新的證據表明，由CAFs營養支持的腫瘤細胞與缺乏營養的腫瘤細胞相比表現出更強的侵襲性[38]，而且腫瘤細胞可反向轉化和誘導CAFs聚集，從而在腫瘤細胞與CAFs間形成雙向信號傳導的正反饋回路，有助于CAFs自身的永久激活。在肝臟中肝星狀細胞是CAFs的主要細胞來源[39]。Li等[40]發現，循環系統中的胃癌細胞定植于肝臟后，會分泌TGF-β1激活靜止狀態的肝星狀細胞轉變為CAFs，接著CAFs會通過產生賴氨酸氧化酶（lysine oxidase，LOX）增強其外生能力并進一步促進轉移前生態位的擴張，最終形成胃癌在肝臟的大轉移灶。在某些情況下，TGF-β1與LOX的表達呈雙上調表現，這提示CAFs與胃癌細胞之間可能通過正反饋回路以達到雙重適應的效果。同時還有研究[41]發現，在胃癌進展過程中，具有平足蛋白表達的CAFs亞群與癌癥干細胞之間也存在正反饋循環，且與胃癌患者的肝轉移和低生存率相關。這提示除胃癌細胞自身的特點外，肝臟自身的結構特征也是胃癌發生肝轉移的重要因素。CAFs有望成為胃癌肝轉移治療的選擇性靶點。
1.4.2 腫瘤浸潤性中性粒細胞（tumor infiltrating neutrophils，TINs）
胃癌TME中的嗜中性粒細胞非常豐富，許多晚期胃癌患者存在中性粒細胞增多的表現，而中性粒細胞/淋巴細胞比值較低的胃癌肝轉移患者的生存期相對更長[42]，這提示TINs的密度可能與胃癌肝轉移患者的預后相關。在腫瘤的炎性微環境中，TINs可以分泌多種促炎因子以激活胃癌細胞中的ERK通路，同時誘導發生上皮-間充質轉化[43]，增強胃癌細胞的侵襲和轉移能力。例如，由TINs分泌的白細胞介素-17a能夠通過非受體型酪氨酸蛋白激酶2（Janus kinase 2，JAK2）/信號傳導和轉錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）信號通路促進胃癌細胞的上皮-間充質轉化[44]。在免疫抑制中，TINs也扮演著重要的角色。胃癌細胞通過分泌粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子激活JAK/STAT3信號通路，有效地誘導TINs高表達程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1），在體外表現為抑制T細胞免疫，在體內則促進胃癌的進展和抗腫瘤免疫的抑制[45]，這提示TINs可能參與PD-L1相關的腫瘤免疫反應，為免疫治療提供了新的思路。
1.4.3 缺氧誘導因子（hypoxia inducible factor，HIF）
缺氧是塑造TME的關鍵因素，有證據[46]表明，腫瘤缺氧微環境與腫瘤轉移密切相關。當腫瘤細胞脫離原發腫瘤部位進入循環系統時，會受到門靜脈缺氧的影響，HIF可以誘導腫瘤細胞適應這種環境[47]。HIF目前主要包括HIF-1、HIF-2和HIF-3 3種類型，其中HIF-1是由HIF-1α和HIF-1β組成的異源二聚體。在正常氧分壓下，HIF-1α的表達被抑制，當出現供氧不足時，HIF-1α的濃度會升高，通過形成異源二聚體，促進VEGF、葡萄糖轉運體1等轉錄[48]，幫助腫瘤細胞快速適應缺氧環境進而促進轉移的進展。過表達HIF-1α的胃癌患者更易發生肝轉移[49]，這提示HIF-1α可能在胃癌的轉移中發揮著重要作用。
1.5 信號通路
胃癌進展過程中存在許多信號通路如：Wnt信號通路、PI3K/AKT通路、p53通路、核因子-κB通路等的調控異常，并且這些異常通路可以與TME相互作用，促進腫瘤的形成、發展和轉移。研究這些通路在胃癌轉移中的作用可能會發現有用的生物標志物，并有助于開發針對性的靶向治療藥物。接下來主要對胃癌肝轉移中研究較多的Wnt和PI3K信號通路進行詳述。
1.5.1 Wnt信號通路
Wnt信號通路除了在胚胎發育和成人組織內穩態中發揮重要作用外，還參與癌癥的發生和發展。Wnt信號通路主要包括兩條細胞內信號通路：典型通路和非典型通路[50]。非典型通路的組分之一—Wnt5a的異常激活被認為與許多惡性腫瘤的侵襲和轉移相關。Yamamoto等[51]首次發現Wnt5a在胃癌尤其是彌漫型胃癌中的高表達與不良預后有關，并且下調Wnt5a可以降低裸鼠胃癌細胞的轉移能力，這提示Wnt5a及其通路可能是治療胃癌轉移的重要靶點。Hanaki等[52]還通過體外侵襲實驗篩選出抗Wnt5a抗體來抑制胃癌細胞的轉移能力，這對于臨床治療Wnt5a過表達的胃癌肝轉移具有重要意義。層黏連蛋白γ2是Wnt5a信號傳導的靶標之一，在動物實驗中，將胃癌細胞引入裸鼠的脾臟后發現層黏連蛋白γ2為胃癌細胞體內肝轉移所必需的分子。此外，受體樣酪氨酸激酶共受體也可以與Wnt5a相互作用，通過非典型Wnt信號通路促進胃癌腫瘤的發生和肝轉移[53]。
1.5.2 PI3K/AKT通路
PI3K/AKT信號通路參與許多重要細胞過程，包括生長、代謝、轉移等，許多癌癥的發展與該通路的異常激活有關。在彌漫型胃癌患者中，存在PI3K/AKT通路異常激活的患者更易發生血行轉移，尤其是肝（22.2%）、肺（4.5%）等部位[54]。HER2在胃癌肝轉移中的表達明顯升高。在HER2過表達的患者中，HER2的下游信號轉導通路PI3K/AKT傾向于被組成性激活[55]。曲妥珠單抗是一種選擇性作用于HER2的人源化單克隆抗體，可以與HER2胞外Ⅳ區結合，通過阻斷下游PI3K/AKT信號轉導而發揮抗腫瘤作用[56-57]。此外，轉錄輔助因子退變樣蛋白1（transcription cofactor vestigial like protein 1，VGLL1）可以作為PI3K/AKT/β-連環蛋白信號通路的下游靶點被激活，在異種移植切除小鼠模型中，過表達VGLL1的胃癌存在較大的肝轉移灶[58]。因此，PI3K/AKT信號通路在胃癌肝轉移進程中發揮著關鍵的作用，對于其上游及下游的研究有利于發現胃癌肝轉移的臨床治療新靶點。
2 胃癌肝轉移的治療
2.1 局部治療
2.1.1 手術治療
胃癌出現肝轉移時常伴有肝外轉移，如腹膜播散、淋巴結轉移、其他遠處器官受累等，故一線治療主要為全身化療，手術治療通常只是處理嚴重的并發癥。然而，以手術治療為首選的綜合治療是臨床上認為比較合理的治療方法。在嚴格篩選患者的前提下，目前對于手術適應證的共識為：肝轉移灶1～3枚，最大直徑≤4 cm，或病灶局限于肝臟一葉內，不累及重要的血管和膽管。一項評估胃癌肝轉移手術切除效果的前瞻性多中心研究結果[59]顯示，符合手術條件的胃癌肝轉移患者約有2/3接受了 R0 切除術，R0切除率為68.3%，均無需再次手術，并且在醫院或術后30 d內均無死亡病例，手術的發病率和死亡率均可以接受，生存分析仍在進行中。另外一項meta分析[60]發現，異時性肝轉移、肝腫瘤體積小、良好至中度分化、單葉復合成形和孤立性病變、淋巴結早期、R0切除術等與較長的總生存期相關，該分析結果可有助于選擇從手術治療中受益最大的患者，并且提示肝切除術可為胃癌肝轉移患者帶來良好的生存結局。
2.1.2 射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）
對于不能切除的肝轉移瘤以及手術效果不佳和治療后復發的患者，RFA則是一種被普遍接受的替代療法，并且具有較好的安全性和較低的并發癥發生率[61]。與肝切除術相比，RFA是一種微創技術，其基本原理是通過產生約400 MHz的高頻交流電，將引起的離子攪動轉化為熱量以誘導凝固性壞死，從而導致腫瘤細胞死亡[62]。對于孤立性肝轉移、肝腫瘤大小≤3.0 cm的胃癌患者，RFA是一種合適的選擇[63]。與單純系統化療相比，RFA還可以摧毀對化療耐藥的肝轉移灶，并且可能比單純化療取得更大的生存效益[64]。此外，RFA在誘導大量腫瘤細胞死亡的同時，還可能激活免疫反應，即誘導腫瘤特異性T細胞反應[65]，這提示RFA聯合免疫治療可能是肝轉移的一個有希望的研究方向。
2.1.3 質子束治療（proton beam therapy，PBT）
PBT是一種放射療法，通過向靶腫瘤輸送高劑量的輻射，同時極大地保留靶區以外的正常部分，以達到局部治療的目的。以往的研究發現PBT已在原發性肝細胞癌中實現了極好的局部控制率，并且幾乎沒有不良反應[66]。日本放射腫瘤學學會將≤3個肝轉移灶、無肝外轉移灶作為胃癌肝轉移的PBT指征[67]。與手術或系統化療相比，PBT治療胃癌肝轉移的最佳優點是不良反應發生率相對較低，且相對于RFA，PBT可用于更大腫瘤的治療，且無嚴重不良反應[68]。未來PBT可能成為胃癌肝轉移患者的一種安全有效的治療選擇。
2.2 全身治療
2.2.1 全身化療
胃癌肝轉移是一種全身性疾病，對于大多數患者來說，全身化療是首選的治療方法。傳統的化療方案為鉑類（順鉑或奧沙利鉑）聯合氟嘧啶類藥物（5-氟尿嘧啶或S-1或卡培他濱），其中奧沙利鉑聯合S-1（SOX）方案被認為是一線治療方案[69]。Wang等[70]發現，肝動脈灌注聯合SOX方案可以有效控制廣泛的肝轉移，同時控制肝外病變，可作為胃癌肝轉移的一線治療新選擇。而對于僅存在肝臟病變的情況，建議采用經動脈化療栓塞進行化療[71]。如果患者不耐受鉑類藥物，可以選擇接受5-氟尿嘧啶單藥治療，若單藥治療無效，則可以選擇使用含紫杉烷（紫杉醇或多西紫杉醇）或伊立替康的二線治療方案[72]。最近還有研究[73]發現，相對于奧沙利鉑加卡培他濱（XELOX）傳統二聯療法，表柔比星、奧沙利鉑加卡培他濱（EOX）三聯療法在低分化腺癌和肝轉移患者中可能具有生存優勢。此外，在術前階段耐受性較好的胃癌患者中，新輔助化療可以降低腫瘤的大小和分期，增加根治性切除的可能性并減少或消除可能存在的隱匿性微轉移。然而，肝轉移患者全身化療的耐藥性仍是治療過程中的一大難題。
2.2.2 靶向治療
隨著對藥理學和胃癌分子機制研究的不斷深入，靶向治療逐漸成為胃癌治療的新方案。在胃癌中，HER2陽性率為12%～20%[74]。曲妥珠單抗是一種選擇性作用于HER2的人源化單克隆抗體，通過與HER2胞外Ⅳ區結合阻斷下游Ras/MEK和PI3K/AKT信號轉導而發揮抗腫瘤作用[57]。近期的研究[75]發現，與單純化療方案相比，曲妥珠單抗聯合SOX方案更有療效。除了曲妥珠單抗外，納武利尤單抗[76]、卡瑞利珠單抗[77]以及雷莫西魯單抗[78]也在臨床治療中起到良好的抗腫瘤作用。此外，腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）也可作為靶向治療因子參與多種癌癥的治療。例如，胃癌細胞的特異性結合肽pd20具有很高的肝轉移潛能，將pd20與人TNF融合獲得pd20-TNF基因并誘導融合蛋白的表達，通過裸鼠移植瘤實驗證實，該融合蛋白能有效縮小腫瘤病灶，這為開發新的胃癌肝轉移的靶向治療藥物提供了線索[79]。全身化療仍是胃癌肝轉移的主要治療方法，但由于靶向治療只針對特定癌細胞而不影響正常細胞，其臨床療效將為胃癌肝轉移的治療帶來更重要的進展。
2.2.3 免疫治療
對于不耐受或不接受化療且HER2陰性的胃癌肝轉移患者，免疫療法是一種新的選擇。程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）途徑是一種很有前途的選擇，其配體PD-L1已被證明在一些胃癌患者中表達上調[80]。有研究[81]發現，PD-L1表達多見于肝轉移患者，且與女性相比，男性更常見，尤其是老年男性患者，免疫治療可能對這類患者更有益。PD-1的一種單克隆抗體抑制劑尼魯單抗在Ⅲ期試驗中顯示對晚期胃癌患者具有生存獲益[82]，另一種PD-1單克隆抗體派姆單抗同樣也在Ⅲ期試驗中被證明有抗腫瘤作用[83]。然而，在這些試驗中，有60%～70%的患者對PD-1單克隆抗體治療沒有反應，并且還有一些研究發現，部分患者開始使用抗PD-1或PD-L1抗體后，存在加速腫瘤進展的表現[76, 84]。因此，有必要進一步研究確定免疫療法在肝轉移中的作用。此外，作為一種新型免疫治療方法，嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T cells，CAR-T）免疫療法在胃癌的治療上有很高的臨床應用潛力。有研究[85]發現，B7H3（CD276）定向的CAR-T可以有效地殺死胃癌腫瘤細胞，并且抗B7H3 CAR-T還可同時靶向干細胞樣胃癌細胞，以改善治療效果。一項胃癌1期臨床試驗[86]中期結果表明，CAR-T細胞療法的療效可能不受PD-L1表達狀態的限制，也可能不受先前使用PD-1/PD-L1抑制劑的影響，并且靜脈輸注CT041后，腹水中的CAR-T擴增遠高于多發性腹膜轉移的胃癌患者的外周血。CAR-T免疫療法有可能成為晚期胃癌伴轉移患者的重要治療方式。
3 展望
腫瘤轉移是腫瘤細胞與轉移部位微環境共同作用的結果，不同水平的分子機制相對獨立又相互影響，為胃癌肝轉移提供了潛在的生物標志物和治療靶點，有助于早期診斷肝轉移和改善預后。胃癌肝轉移的最佳治療方案目前仍是一個有爭議的問題，全身化療仍是胃癌肝轉移的主要治療方法。隨著對胃癌肝轉移分子機制的不斷探索，靶向治療、免疫治療等新的治療策略也在不斷發展。由于靶向治療只針對特定癌細胞而不影響正常細胞，其臨床療效將為胃癌肝轉移的治療帶來更重要的進展。免疫療法如CAR-T免疫療法也有望在胃癌肝轉移治療上表現出較好的臨床療效。然而，想要達到理想的治療效果不能只依靠單一治療，應考慮多學科和個體化治療，根據患者的具體疾病狀況、腫瘤的性質，采用不同的治療方案，包括手術、化療、放療、免疫治療或靶向治療等在內的綜合治療。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：李賢負責文獻檢索、撰寫與修改；佴永軍參與稿件修改及定稿；呂成余參與論文選題和設計并給予指導。