引用本文： 張淑艷, 盧德露, 岳曉蕾, 楊琛, 董志崑, 陳永林. 乳腺化生性癌合并非特殊類型浸潤性癌1例報道. 中國普外基礎與臨床雜志, 2024, 31(3): 358-360. doi: 10.7507/1007-9424.202310037 復制
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乳腺化生性癌合并非特殊類型浸潤性癌臨床罕見，筆者現報道1例于蘭州大學第一醫院（以下簡稱我院）手術并經病理學檢查證實的混合性乳腺癌患者資料，探討其臨床病理學特征、免疫表型及鑒別診斷，旨在提高臨床和病理醫師的認識水平。
1 病例資料
患者，女，23歲，因發現“左乳腫物半年余”入院。患者主訴半年前無意中發現左乳內上象限10點方向可觸及一約3.0 cm×3.0 cm大小腫物，伴月經期疼痛，遂來我院診治。行雙乳彩超檢查：左側乳腺10點方向低回聲腫物約30 mm×23 mm×30 mm大，BI-RADS 4a類；雙側乳腺增生，雙側腋下未見明顯腫大淋巴結。經評估無手術禁忌，遂在局部麻醉下行左側乳房腺體區段切除術（左乳腺癌局部病灶切除術），因術前影像學檢查未提示腋窩淋巴結轉移，患者年輕且無意向，因此未行淋巴結清掃。術后病理學檢查結果：大體標本見左側乳房腺體區段切除灰黃灰白色不整形組織1塊，約30 mm×23 mm×30 mm大。光鏡下見瘤細胞呈立方狀或梭狀，兩型細胞自然過渡；細胞核呈圓形、卵圓形，核分裂像多見（圖1a），立方狀細胞呈腺樣或菊型團狀及條索狀排列（圖1b），腺樣結構間質黏液變性，瘤組織廣泛壞死（圖1c）；送檢標本上、下、內、外、基底和表面切緣均未見異形成分。免疫組織化學染色結果：癌組織的表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）和廣譜細胞角蛋白均為（+）；非特殊類型浸潤性乳腺癌神經內分泌分化成分突觸素（20%+），人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2；1+），梭形細胞中樞神經特異蛋白、上皮型鈣黏附蛋白、P63（圖1d）、波形蛋白（圖1e）、Bcl-2、廣譜細胞角蛋白、低分子角蛋白和EGFR均為（+）；Ki-67（60%+，圖1f）；瘤床T細胞CD8（2%+）；局灶腺樣結構的大囊腫病液體蛋白（+），雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、細胞角蛋白7、GATA結合蛋白3、雄激素受體、雙皮質素樣激酶和叉頭框蛋白C1均為（–）。病理診斷：左側乳腺上皮性惡性腫瘤，結合部位及免疫表型，符合混合性化生癌（梭形細胞癌80%，浸潤性癌Ⅱ級伴神經內分泌分化20%）；T2NxM0期、三陰型；卡氏評分90分。結合病史及患者情況，在醫生指導下患者術后進行5次“多柔比星脂質體+紫杉醇（白蛋白）”放化療，同時每3個月定期復查1次，現已隨訪9個月，尚未發現浸潤性癌轉移和復發。
圖1
示患者腫瘤組織的病理學檢查及免疫組織化學檢查結果
a：乳腺梭形細胞/肉瘤樣化生性癌腫瘤細胞呈立方狀或梭形，兩型細胞自然過渡，核圓形或卵圓形，核分裂像多見（HE染色 ×400）；b：立方細胞呈腺樣或菊型團及條索狀排列，腺樣結構間質黏液變性，菊形團及條索狀間質稀少（HE染色 ×100）； c：梭狀細胞束狀排列，瘤組織廣泛壞死（HE染色 ×100）；d～f：免疫組織化學染色結果（×100），P63（+、d）、波形蛋白（+、e）、Ki-67（60%+、f）
2 討論
化生性乳腺癌最早于1973年被描述為具有混合上皮和肉瘤樣成分的乳腺癌。 2012版WHO乳腺和女性生殖系統腫瘤分類將化生性癌分為低級別腺鱗癌、纖維瘤病樣化生性癌、鱗狀細胞癌、梭形細胞癌、伴間葉分化的化生性癌（軟骨樣分化，骨樣分化，伴間葉分化的其他類型）、混合性化生性癌、肌上皮癌這7種類型[1]。本例乳腺化生性癌為梭形細胞癌，又稱肉瘤樣癌，是化生性乳腺癌的一種類型，較為罕見，占比不足乳腺惡性腫瘤的1%[2]。梭形細胞癌預后差[3]，易發生血行或淋巴轉移，復發率高達50%[4]。乳腺梭形細胞癌可發生于各年齡段的女性（30～89歲），中位發病年齡為53.5歲，以中老年女性多見[5]。本例患者年齡為23歲，提示癌癥發病有年輕化趨勢。乳腺梭形細胞癌主要由梭形細胞構成，鏡下可見長的束狀排列、魚骨樣排列、編織狀排列、漩渦狀排列或多種形態的排列；有時還出現上皮樣形態的細胞簇或鱗狀細胞癌成分。本例免疫組化染色結果符合梭形細胞癌的常規免疫組化染色表達：通常乳腺梭形細胞癌呈 CD34、CD117 和Bcl-2 陽性，并且與 MED12、TERT 和 RARA 突變相關[6]，多不表達ER、PR和HER2；高分子量角蛋白CK5/6 、CK5 、CK14 和CK17表達；肌上皮標記P63和平滑肌肌動蛋白常表達。
乳腺超聲診斷乳腺化生性癌，僅提示腫瘤的可能性，無特異性且無法鑒別腫瘤類型[7-9]，病理組織學檢查是診斷乳腺化生性癌的金標準。需要與之鑒別的有 ① 乳腺韌帶型纖維瘤病[10]：該疾病為浸潤性梭形細胞腫瘤，以纖維母細胞及肌纖維母細胞分化及激活WNT-β-連環蛋白通道為主要特征；梭形細胞呈交織排列，浸潤臨近組織，細胞核小且染色淺，胞質嗜酸，間質膠原豐富；核表達β-連環蛋白，大多數病例可表達平滑肌肌動蛋白及類肌鈣蛋白。② 小管癌：大于90%的腫瘤成分為小管和腺體，形態學為卵圓形、圓形或有角小管，內襯單層腫瘤上皮，Nottingham分級1級，核分裂少，表達ER、PR，不表達HER2。③ 與轉移癌鑒別[11]：全身性的檢查例如CT、MRI，可以幫助臨床醫生鑒別原發性與轉移性腫瘤。也有學者[12]在乳腺梭形細胞癌的診斷確診方面做了大量研究，通過篩查廣譜角蛋白可以幫助臨床鑒別乳腺化生性梭形細胞癌與其他梭形細胞病變。
乳腺梭形細胞腫瘤易發生淋巴結和遠處轉移[13]。如果后期癌癥有進展趨勢，推薦在化療基礎上增加免疫治療及靶向治療[14]。有研究證實阿帕替尼化療藥在乳腺梭形細胞癌中有較好的治療作用[15]，但仍需要納入更多案例來證實其化療效果。
乳腺梭形細胞癌伴神經內分泌分化的病因和機制仍不明確，臨床上更傾向于根據浸潤性乳腺癌（非特殊類型）的指南進行檢查和治療。然而乳腺化生性癌侵襲性強，預后差[16]，內分泌治療及曲妥珠單抗治療對其均無明顯效果[17-18]，常見BRCA1/2、P53、PIK3CA、TERT等基因突變[16, 19]。為了提高患者5年生存率，降低患者罹患疾病帶來的痛苦和壓力，仍需要更多的案例以及研究乳腺梭形細胞癌相關基因突變的機制，以尋找相關靶點抑制乳腺梭形細胞癌的進展。
重要聲明
利益沖突聲明：本研究中的全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：張淑艷負責收集資料、總體構思、數據分析和撰寫文章；盧德露和楊琛進行了文獻檢索、篩選和質量評估；岳曉蕾和董志崑負責倫理等文件的審批；陳永林負責監督指導和審核。所有作者都對最終文本進行了更正和校對并認可終稿。
倫理聲明：本研究通過了蘭州大學第一醫院醫學倫理委員會的審批，批文編號：LDYYLL2023-462。
乳腺化生性癌合并非特殊類型浸潤性癌臨床罕見，筆者現報道1例于蘭州大學第一醫院（以下簡稱我院）手術并經病理學檢查證實的混合性乳腺癌患者資料，探討其臨床病理學特征、免疫表型及鑒別診斷，旨在提高臨床和病理醫師的認識水平。
1 病例資料
患者，女，23歲，因發現“左乳腫物半年余”入院。患者主訴半年前無意中發現左乳內上象限10點方向可觸及一約3.0 cm×3.0 cm大小腫物，伴月經期疼痛，遂來我院診治。行雙乳彩超檢查：左側乳腺10點方向低回聲腫物約30 mm×23 mm×30 mm大，BI-RADS 4a類；雙側乳腺增生，雙側腋下未見明顯腫大淋巴結。經評估無手術禁忌，遂在局部麻醉下行左側乳房腺體區段切除術（左乳腺癌局部病灶切除術），因術前影像學檢查未提示腋窩淋巴結轉移，患者年輕且無意向，因此未行淋巴結清掃。術后病理學檢查結果：大體標本見左側乳房腺體區段切除灰黃灰白色不整形組織1塊，約30 mm×23 mm×30 mm大。光鏡下見瘤細胞呈立方狀或梭狀，兩型細胞自然過渡；細胞核呈圓形、卵圓形，核分裂像多見（圖1a），立方狀細胞呈腺樣或菊型團狀及條索狀排列（圖1b），腺樣結構間質黏液變性，瘤組織廣泛壞死（圖1c）；送檢標本上、下、內、外、基底和表面切緣均未見異形成分。免疫組織化學染色結果：癌組織的表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）和廣譜細胞角蛋白均為（+）；非特殊類型浸潤性乳腺癌神經內分泌分化成分突觸素（20%+），人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2；1+），梭形細胞中樞神經特異蛋白、上皮型鈣黏附蛋白、P63（圖1d）、波形蛋白（圖1e）、Bcl-2、廣譜細胞角蛋白、低分子角蛋白和EGFR均為（+）；Ki-67（60%+，圖1f）；瘤床T細胞CD8（2%+）；局灶腺樣結構的大囊腫病液體蛋白（+），雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、細胞角蛋白7、GATA結合蛋白3、雄激素受體、雙皮質素樣激酶和叉頭框蛋白C1均為（–）。病理診斷：左側乳腺上皮性惡性腫瘤，結合部位及免疫表型，符合混合性化生癌（梭形細胞癌80%，浸潤性癌Ⅱ級伴神經內分泌分化20%）；T2NxM0期、三陰型；卡氏評分90分。結合病史及患者情況，在醫生指導下患者術后進行5次“多柔比星脂質體+紫杉醇（白蛋白）”放化療，同時每3個月定期復查1次，現已隨訪9個月，尚未發現浸潤性癌轉移和復發。
圖1
示患者腫瘤組織的病理學檢查及免疫組織化學檢查結果
a：乳腺梭形細胞/肉瘤樣化生性癌腫瘤細胞呈立方狀或梭形，兩型細胞自然過渡，核圓形或卵圓形，核分裂像多見（HE染色 ×400）；b：立方細胞呈腺樣或菊型團及條索狀排列，腺樣結構間質黏液變性，菊形團及條索狀間質稀少（HE染色 ×100）； c：梭狀細胞束狀排列，瘤組織廣泛壞死（HE染色 ×100）；d～f：免疫組織化學染色結果（×100），P63（+、d）、波形蛋白（+、e）、Ki-67（60%+、f）
2 討論
化生性乳腺癌最早于1973年被描述為具有混合上皮和肉瘤樣成分的乳腺癌。 2012版WHO乳腺和女性生殖系統腫瘤分類將化生性癌分為低級別腺鱗癌、纖維瘤病樣化生性癌、鱗狀細胞癌、梭形細胞癌、伴間葉分化的化生性癌（軟骨樣分化，骨樣分化，伴間葉分化的其他類型）、混合性化生性癌、肌上皮癌這7種類型[1]。本例乳腺化生性癌為梭形細胞癌，又稱肉瘤樣癌，是化生性乳腺癌的一種類型，較為罕見，占比不足乳腺惡性腫瘤的1%[2]。梭形細胞癌預后差[3]，易發生血行或淋巴轉移，復發率高達50%[4]。乳腺梭形細胞癌可發生于各年齡段的女性（30～89歲），中位發病年齡為53.5歲，以中老年女性多見[5]。本例患者年齡為23歲，提示癌癥發病有年輕化趨勢。乳腺梭形細胞癌主要由梭形細胞構成，鏡下可見長的束狀排列、魚骨樣排列、編織狀排列、漩渦狀排列或多種形態的排列；有時還出現上皮樣形態的細胞簇或鱗狀細胞癌成分。本例免疫組化染色結果符合梭形細胞癌的常規免疫組化染色表達：通常乳腺梭形細胞癌呈 CD34、CD117 和Bcl-2 陽性，并且與 MED12、TERT 和 RARA 突變相關[6]，多不表達ER、PR和HER2；高分子量角蛋白CK5/6 、CK5 、CK14 和CK17表達；肌上皮標記P63和平滑肌肌動蛋白常表達。
乳腺超聲診斷乳腺化生性癌，僅提示腫瘤的可能性，無特異性且無法鑒別腫瘤類型[7-9]，病理組織學檢查是診斷乳腺化生性癌的金標準。需要與之鑒別的有 ① 乳腺韌帶型纖維瘤病[10]：該疾病為浸潤性梭形細胞腫瘤，以纖維母細胞及肌纖維母細胞分化及激活WNT-β-連環蛋白通道為主要特征；梭形細胞呈交織排列，浸潤臨近組織，細胞核小且染色淺，胞質嗜酸，間質膠原豐富；核表達β-連環蛋白，大多數病例可表達平滑肌肌動蛋白及類肌鈣蛋白。② 小管癌：大于90%的腫瘤成分為小管和腺體，形態學為卵圓形、圓形或有角小管，內襯單層腫瘤上皮，Nottingham分級1級，核分裂少，表達ER、PR，不表達HER2。③ 與轉移癌鑒別[11]：全身性的檢查例如CT、MRI，可以幫助臨床醫生鑒別原發性與轉移性腫瘤。也有學者[12]在乳腺梭形細胞癌的診斷確診方面做了大量研究，通過篩查廣譜角蛋白可以幫助臨床鑒別乳腺化生性梭形細胞癌與其他梭形細胞病變。
乳腺梭形細胞腫瘤易發生淋巴結和遠處轉移[13]。如果后期癌癥有進展趨勢，推薦在化療基礎上增加免疫治療及靶向治療[14]。有研究證實阿帕替尼化療藥在乳腺梭形細胞癌中有較好的治療作用[15]，但仍需要納入更多案例來證實其化療效果。
乳腺梭形細胞癌伴神經內分泌分化的病因和機制仍不明確，臨床上更傾向于根據浸潤性乳腺癌（非特殊類型）的指南進行檢查和治療。然而乳腺化生性癌侵襲性強，預后差[16]，內分泌治療及曲妥珠單抗治療對其均無明顯效果[17-18]，常見BRCA1/2、P53、PIK3CA、TERT等基因突變[16, 19]。為了提高患者5年生存率，降低患者罹患疾病帶來的痛苦和壓力，仍需要更多的案例以及研究乳腺梭形細胞癌相關基因突變的機制，以尋找相關靶點抑制乳腺梭形細胞癌的進展。
重要聲明
利益沖突聲明：本研究中的全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：張淑艷負責收集資料、總體構思、數據分析和撰寫文章；盧德露和楊琛進行了文獻檢索、篩選和質量評估；岳曉蕾和董志崑負責倫理等文件的審批；陳永林負責監督指導和審核。所有作者都對最終文本進行了更正和校對并認可終稿。
倫理聲明：本研究通過了蘭州大學第一醫院醫學倫理委員會的審批，批文編號：LDYYLL2023-462。
