引用本文： 周偉, 劉濤. YAP/TAZ基因調控腫瘤耐藥性機制的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2024, 31(3): 367-372. doi: 10.7507/1007-9424.202310080 復制
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手術聯合化學藥物治療（簡稱“化療” ）或放射治療是當前局部腫瘤的一線治療手段。然而多數患者在初始治療取得一定的效果后在后期仍會面臨腫瘤復發的困境，其中腫瘤細胞的耐藥性是導致它復發的重要原因之一[1]，甚至在部分晚期實體瘤如肝細胞癌、胰腺癌等中的初始治療階段即可表現出對化療和其他抗腫瘤藥物治療的耐藥性[2-3]。腫瘤細胞產生耐藥性的機制十分復雜，它可通過影響藥物分布和代謝、細胞增殖、調控DNA損傷等多種機制來介導耐藥性的產生[4-5]。目前已有研究[6-7]證實了Hippo信號通路在調控腫瘤細胞增殖、轉移和耐藥性中發揮重要作用。Yes相關蛋白（Yes-associated protein，YAP）/具有PDZ結合基序的轉錄共激活因子（transcriptional coactivator with PDZ-binding motif，TAZ）是Hippo信號通路的重要轉錄因子，它參與了腫瘤的多種生物學行為的調控[8-9]。筆者將從當前主要的抗腫瘤藥物治療手段如化療、免疫治療和靶向治療入手，探討YAP/TAZ轉錄因子對腫瘤細胞耐藥的調控及機制。
1 Hippo-YAP信號通路的功能及YAP調控方式
1.1 Hippo-AP信號通路的功能
Hippo-YAP信號通路最先在果蠅體內被發現，它是由一系列的蛋白質激酶和相關的轉錄因子組成，其中YAP/TAZ是該信號通路中的重要轉錄因子，它通過轉位至細胞核而被激活，介導下游基因轉錄并發揮各種調控功能[10]。YAP/TAZ下游靶基因具有調控發育、細胞增殖、遷移、存活等多方面的功能[8]。YAP/TAZ具有促癌基因的特性，在大多數實體瘤中表達上調[11-12]。
1.2 YAP調控方式
1.2.1 磷酸化調控
在Hippo-YAP信號通路中，YAP可被上游的哺乳動物Ste20樣激酶1/2（mammalian Ste20-like kinases 1/2，MST1/2）和大腫瘤抑制因子1/2（large tumor suppressor 1/2，LATS1/2）介導的磷酸化級聯反應進行負調控[13]。MST1/2的激酶活性可通過與含有Salvador家族WW結構域的蛋白1結合來激活，該蛋白是一種骨架蛋白，也可與LATS1/2形成復合物[14]；MST1還可與Ras締合結構域家族成員結合并增強其激酶活性[15]。MST1/2通過磷酸化LATS1/2及其調節蛋白Mps-1結合劑激酶激活因子1來激活LATS1/2[16]。除MST1/2外，絲裂原活化蛋白激酶激酶激酶家族激酶也可磷酸化并激活LATS1/2[17]，激活的LATS1/2會進一步磷酸化YAP/TAZ[18]。磷酸化的YAP與14-3-3ζ蛋白結合后停留在細胞漿中而喪失轉錄活性[19]；YAP/TAZ的磷酸化也可引發β-轉導素重復序列蛋白（β-transducin repeat-containing proteins，β-TRCP）介導的泛素化和降解[20-21]。此外，YAP可通過與一些蛋白結合而失活，如緊密連接蛋白2、非受體型蛋白酪氨酸磷酸酶14[22-23]；反之，YAP也可被G蛋白偶聯受體通過rho-GTP酶信號激活[24]。
1.2.2 轉錄后修飾
除了磷酸化，轉錄后修飾也是YAP/TAZ的重要調控方式。YAP可被含有SET結構域1A的甲基轉移酶復合物甲基化，該復合物通過阻斷核轉位來增強其促癌活性。YAP可通過O-GlcNAc糖基化修飾抑制其磷酸化，增加YAP的轉錄，促進子宮內膜癌的增殖和侵襲[25]。此外，也有研究[26]發現，LATS2的O-GlcNAc糖基化修飾可引起YAP/TAZ活化并促進腫瘤生長。LATS1的乙酰化抑制YAP磷酸化和降解，并促進癌細胞的侵襲和生長[27]。因此，轉錄后修飾也是調節YAP信號傳導的重要機制。
2 YAP調控腫瘤耐藥
有越來越多的研究[28-70]探討了YAP/TAZ與腫瘤化療、靶向治療和免疫治療過程中的腫瘤耐藥間存在密切的關系。通過調控YAP/TAZ信號的相關研究見表1。下面將從化療、靶向治療和免疫治療3個方面進行綜述。
表1
YAP/TAZ調控化療、靶向治療及免疫治療機制的相關研究
2.1 YAP/AZ與化療
目前臨床上常用的化療藥物類型包括DNA損傷藥物、抗代謝藥物、抗微管藥物等。
2.1.1 DNA損傷藥物
DNA損傷藥物有多柔比星、伊立替康、奧沙利鉑、順鉑等，這類藥物以DNA復制為靶點誘導細胞毒性效應而殺傷腫瘤細胞，在臨床上被廣泛使用。在多種腫瘤中顯示DNA損傷藥物的耐藥性與YAP/TAZ密切相關。如YAP是甲狀腺癌細胞對多柔比星耐藥性的關鍵調控因子，甲狀腺癌細胞中性別決定區Y-box（sex determining region Y-box，SOX）13激活包含基序11的三元基序的轉錄導致YAP表達上調，進而導致多柔比星耐藥[28]；在骨肉瘤細胞中MST1促進YAP核轉位并激活而介導多柔比星耐藥[29]；在肝細胞癌細胞中YAP過表達可通過激活絲裂原活化蛋白激酶通路增加對多柔比星的耐藥性[30]，TAZ還可通過與白細胞介素-8啟動子結合促進其轉錄，增加肝細胞癌細胞對多柔比星的耐藥性[31]；中藥槐耳可通過促進YAP磷酸化抑制其表達而增加肝細胞癌細胞對奧沙利鉑的敏感性[32]；缺氧微環境可通過HMG-CoA還原酶信號通路促進YAP核轉位并激活YAP并增強肝細胞癌細胞對伊立替康的敏感性[33]；小細胞肺癌中YAP激活通過促進Rest蛋白表達增加順鉑耐藥性[34]；抑制YAP通過調控ATG3/5抑制自噬從而增加卵巢癌細胞對順鉑的敏感性[35]；此外，TAZ過表達通過血管生成素樣蛋白4/SOX2信號軸促進卵巢癌對順鉑的耐藥[36]。
2.1.2 抗代謝藥物
抗代謝藥物是一類通過抑制腫瘤細胞的代謝途徑而產生抗腫瘤作用的藥物，它們具有破壞DNA或RNA合成的能力，進而抑制細胞分裂和存活。吉西他濱和5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）是常見的抗代謝藥物，分別屬于胞苷和尿嘧啶核苷類似物，被廣泛用于治療多種腫瘤。去泛素化酶對YAP進行轉錄后修飾可逆轉胰腺癌細胞對吉西他濱的耐藥[37]。YAP過表達與胃癌細胞對5-FU耐藥存在相關性，腫瘤中巨噬細胞發生M2型極化可能是其中的調控機制[38]。活化突變形式YAP的過表達可通過減少藥物代謝來提高癌細胞對吉西他濱和5-FU的敏感性[39]。
2.1.3 抗微管藥物
抗微管藥物通過干擾腫瘤細胞微管動力學阻斷有絲分裂并誘導細胞凋亡。經典的抗微管藥物包括紫杉類藥物（紫杉醇、多西他賽），它們被廣泛用于治療乳腺癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌和結直腸癌[40]。研究[41]發現，TAZ和TAZ/TEAD介導的富含半胱氨酸61和結締組織生長因子的表達對紫杉醇的敏感性至關重要。還有研究[42]發現，抑制YAP通過上調β-TRCP表達增強乳腺癌細胞對多西他賽的敏感性。YAP抑制劑維替泊芬可抑制食管鱗癌細胞的血管生成并逆轉它對紫杉醇的耐藥性[43]。YAP/TEAD通過調節ATP結合盒轉運子B亞家族成員1的表達及其編碼多藥耐藥蛋白1，增加卵巢癌對紫杉醇的耐藥性[44]。此外，YAP 介導一系列有絲分裂基因的表達，YAP表達異常可導致有絲分裂檢查點調控異常[45]。紫杉醇通過促進有絲分裂調節因子細胞周期蛋白依賴性激酶1對YAP的磷酸化使之失活，并誘導G2/M周期阻滯[46]。
總之，目前越來越多的研究表明，YAP/TAZ信號通路的激活會導致腫瘤細胞的化療耐藥性，而抑制該信號通路可提高癌細胞對化療藥物的敏感性。靶向YAP /TAZ信號通路是克服化療耐藥性的一種潛在治療策略。已有研究者[47]將YAP 抑制劑與化學藥物聯合使用，可以逆轉乳腺癌的化療耐藥。
2.2 YAP/TAZ與靶向治療
靶向治療是通過阻斷對癌細胞增殖、存活、侵襲和轉移至關重要的分子和通路，已成為多種腫瘤治療的重要手段。靶向表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、血管內皮生長因子受體和V-Raf鼠肉瘤病毒癌基因同源物B（V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B，BRAF）的藥物已用于臨床，并在乳腺癌、黑色素瘤等多種腫瘤的治療中取得了顯著效果[48]。
BRAF是Raf激酶家族的一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是絲裂原活化蛋白激酶信號傳導通路的關鍵調節因子。約50%的黑色素瘤、20%～40%的甲狀腺癌和10%的結直腸癌均存在BRAF基因突變[49]。研究[50]發現，YAP的激活可通過肌動蛋白動態調節因子睪丸特異性蛋白激酶1誘導黑色素瘤細胞對BRAF抑制劑產生耐藥性。Bruton酪氨酸激酶抑制劑依魯替尼可以抑制YAP激活逆轉黑色素瘤對BRAF抑制劑的耐藥[51]。此外，YAP還通過促進程序性死亡蛋白配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）的表達使BRAF抑制劑耐藥的黑色素瘤細胞產生免疫逃避，聯合使用免疫治療可以改善BRAF抑制劑耐藥性[52]。這一發現提示，將BRAF抑制劑與免疫治療相結合可能是治療BRAF抑制劑耐藥黑色素瘤的一種可行方法。此外，YAP通過激活神經調節素1、HER2、HER3驅動甲狀腺癌細胞對BRAF抑制劑的耐藥[53]。
EGFR是一種受體酪氨酸激酶，在多種腫瘤中存在突變[54]。EGFR的小分子/酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）在治療EGFR突變的腫瘤方面表現出良好的療效，然而EGFR TKI的耐藥性仍然是臨床醫生面臨的難題[55]。有研究[56]表明，YAP/TAZ的激活與EGFR TKI的耐藥性存在密切關系，YAP通過叉頭盒蛋白M1/主軸裝配檢查點通路調節上皮細胞向間質轉化誘導非小細胞肺癌對EGFR TKI的耐藥性。YAP 還可通過上調AXL受體酪氨酸激酶或自噬調控基因p62介導EGFR TKI的耐藥性[57-58]。通過對YAP進行5-甲基胞嘧啶修飾可以增強其mRNA穩定性，促進外泌體相關基因的轉錄并介導肺腺癌對奧希替尼的耐藥性[59]。
YAP還與HER2、MEK、Ras、ALK、BET抑制劑等靶向治療的耐藥性有關。YAP去磷酸化和TEAD2過表達通過調控CCL5等細胞因子誘導HER2 陽性乳腺癌細胞曲妥珠單抗的耐藥性[60]。YAP缺失通過抑制神經母細胞瘤細胞中的MYC/MYCN和E2F的轉錄，增加對MEK抑制劑曲美替尼的敏感性[61]。達沙替尼可通過抑制TAZ的表達，增強曲美替尼在KRas突變腫瘤中的療效[62]。YAP/TAZ信號的激活導致多種腫瘤對靶向治療藥物的耐藥性，靶向YAP/TAZ可改善靶向治療的抗腫瘤效果。
2.3 YAP/TAZ與免疫治療
免疫治療是近年來抗腫瘤藥物領域的重大突破，改變了多種腫瘤的治療模式。經典的免疫檢查點受體包括程序性死亡蛋白1（programmed cell death 1，PD-1）、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（cytotoxic T lymphocyte associated protein 4，CTLA-4）、T細胞免疫球蛋白、免疫受體酪氨酸抑制基序結構域蛋白等。免疫檢查點受體的參與會導致CD8+ T細胞失活并促進腫瘤的發生和增強侵襲性；與此對應的策略是，采用免疫檢查點抑制劑可消除T細胞活化的抑制信號，使CD8+ T細胞產生有效的抗腫瘤反應[63]。
目前抗PD-1/PD-L1抑制劑是最常用的免疫檢查點抑制劑，已有較多研究證實經PD-1/PD-L1途徑是多種類型癌癥（如黑色素瘤、乳腺癌、膀胱癌、肝細胞癌和結腸癌）的主要驅動因素，靶向該途徑的藥物可用于治療癌癥[64]，并且發現YAP/TAZ信號通路在調控基于PD-1/PD-L1的免疫治療中發揮著重要作用。
有研究者[65]報道，Hippo效應器YAP通過直接調節其下游靶基因之一PD-L1在肺癌中高表達，敲除YAP可抑制PD-L1的表達并逆轉對EGFR TKI免疫治療的耐藥性，提示它可以直接或通過YAP靶向PD-L1為EGFR TKI耐藥的肺腺癌患者提供有效的治療策略。干擾素-γ介導的耐藥性是改善實體瘤免疫治療的主要障礙之一，它在抗PD-1治療腫瘤過程中促進YAP的核轉位和相分離，YAP相分離的破壞減緩了腫瘤生長，增強了免疫反應及腫瘤細胞對抗PD-1治療的敏感性[66]。在胰腺癌研究[67]中發現，TAZ可上調胰腺癌中PD-L1的表達，誘導免疫逃避和免疫治療耐藥。調節性T細胞（regulatory T cell，Treg）的抑制功能會阻礙有效的抗腫瘤免疫治療反應，YAP在其中高度表達，從而增強Treg中轉化生長因子β/Smad的激活，而轉化生長因子β/Smad對Treg功能調節及穩定Tregs的最佳表型性非常重要，提示YAP是具有作為抗癌免疫治療靶點的潛力，并且在黑色素瘤的研究中發現了抑制YAP可通過轉化生長因子β/Smad通路下調活化素表達，引發Treg功能失調，改善黑色素瘤免疫治療的療效[68]。雙氫青蒿素通過抑制YAP可減少肝細胞癌細胞脂滴沉積，增強PD-1抑制劑的抗腫瘤活性[69]。組織因子-Ⅶa因子復合體可激活蛋白酶激活受體2，蛋白酶激活受體2通過抑制LATS1引發YAP表達下調及TAZ磷酸化，導致PD-L1表達下調并增強CD8－ T細胞殺傷能力，促進乳腺癌細胞免疫逃逸[70]。
除了PD-1/PD-L1抑制劑外，CTLA4也是近年來免疫治療的熱門靶點之一。目前關于YAP/TAZ對CTLA4抑制劑敏感性調控的報道較少。有研究[71]發現，經過新輔助-免疫治療后的非小細胞肺癌標本中可以觀察到YAP的激活，同時也伴有CTLA4表達的升高，提示YAP的激活可能與CTLA4抑制劑的敏感性密切相關。
上述研究表明，靶向YAP/TAZ可以改善免疫治療的療效。
3 總結與展望
YAP/TAZ是Hippo通路下游的重要轉錄因子，與腫瘤細胞的增殖、侵襲、耐藥性等多種惡性生物學行為密切相關。現有研究結果提示了YAP/TAZ與腫瘤的化療、靶向治療和免疫治療的耐藥性有關，在其中起重要調控作用。因此，YAP/TAZ具有成為研發抗腫瘤藥物新靶點的潛力，靶向YAP/TAZ靶點以及它與化療、靶向治療和免疫治療藥物聯合使用有可能成為針對耐藥腫瘤治療的新策略。目前，有研究者[72]發現維替泊芬具有抑制YAP的功能，將它作為YAP抑制劑進行研究后發現它具有抑制腫瘤生長、調控腫瘤耐藥的作用，并且在胰腺癌等一些腫瘤中已經進入臨床研究階段[73]。當前除了維替泊芬外，尚無特異性較強的YAP/TAZ抑制劑，因此未來仍需進一步研發靶向YAP/TAZ的抑制劑，為腫瘤耐藥研究及臨床治療提供更多的選擇。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：周偉收集文獻資料并撰寫文章；劉濤審閱并修改文章。
手術聯合化學藥物治療（簡稱“化療” ）或放射治療是當前局部腫瘤的一線治療手段。然而多數患者在初始治療取得一定的效果后在后期仍會面臨腫瘤復發的困境，其中腫瘤細胞的耐藥性是導致它復發的重要原因之一[1]，甚至在部分晚期實體瘤如肝細胞癌、胰腺癌等中的初始治療階段即可表現出對化療和其他抗腫瘤藥物治療的耐藥性[2-3]。腫瘤細胞產生耐藥性的機制十分復雜，它可通過影響藥物分布和代謝、細胞增殖、調控DNA損傷等多種機制來介導耐藥性的產生[4-5]。目前已有研究[6-7]證實了Hippo信號通路在調控腫瘤細胞增殖、轉移和耐藥性中發揮重要作用。Yes相關蛋白（Yes-associated protein，YAP）/具有PDZ結合基序的轉錄共激活因子（transcriptional coactivator with PDZ-binding motif，TAZ）是Hippo信號通路的重要轉錄因子，它參與了腫瘤的多種生物學行為的調控[8-9]。筆者將從當前主要的抗腫瘤藥物治療手段如化療、免疫治療和靶向治療入手，探討YAP/TAZ轉錄因子對腫瘤細胞耐藥的調控及機制。
1 Hippo-YAP信號通路的功能及YAP調控方式
1.1 Hippo-AP信號通路的功能
Hippo-YAP信號通路最先在果蠅體內被發現，它是由一系列的蛋白質激酶和相關的轉錄因子組成，其中YAP/TAZ是該信號通路中的重要轉錄因子，它通過轉位至細胞核而被激活，介導下游基因轉錄并發揮各種調控功能[10]。YAP/TAZ下游靶基因具有調控發育、細胞增殖、遷移、存活等多方面的功能[8]。YAP/TAZ具有促癌基因的特性，在大多數實體瘤中表達上調[11-12]。
1.2 YAP調控方式
1.2.1 磷酸化調控
在Hippo-YAP信號通路中，YAP可被上游的哺乳動物Ste20樣激酶1/2（mammalian Ste20-like kinases 1/2，MST1/2）和大腫瘤抑制因子1/2（large tumor suppressor 1/2，LATS1/2）介導的磷酸化級聯反應進行負調控[13]。MST1/2的激酶活性可通過與含有Salvador家族WW結構域的蛋白1結合來激活，該蛋白是一種骨架蛋白，也可與LATS1/2形成復合物[14]；MST1還可與Ras締合結構域家族成員結合并增強其激酶活性[15]。MST1/2通過磷酸化LATS1/2及其調節蛋白Mps-1結合劑激酶激活因子1來激活LATS1/2[16]。除MST1/2外，絲裂原活化蛋白激酶激酶激酶家族激酶也可磷酸化并激活LATS1/2[17]，激活的LATS1/2會進一步磷酸化YAP/TAZ[18]。磷酸化的YAP與14-3-3ζ蛋白結合后停留在細胞漿中而喪失轉錄活性[19]；YAP/TAZ的磷酸化也可引發β-轉導素重復序列蛋白（β-transducin repeat-containing proteins，β-TRCP）介導的泛素化和降解[20-21]。此外，YAP可通過與一些蛋白結合而失活，如緊密連接蛋白2、非受體型蛋白酪氨酸磷酸酶14[22-23]；反之，YAP也可被G蛋白偶聯受體通過rho-GTP酶信號激活[24]。
1.2.2 轉錄后修飾
除了磷酸化，轉錄后修飾也是YAP/TAZ的重要調控方式。YAP可被含有SET結構域1A的甲基轉移酶復合物甲基化，該復合物通過阻斷核轉位來增強其促癌活性。YAP可通過O-GlcNAc糖基化修飾抑制其磷酸化，增加YAP的轉錄，促進子宮內膜癌的增殖和侵襲[25]。此外，也有研究[26]發現，LATS2的O-GlcNAc糖基化修飾可引起YAP/TAZ活化并促進腫瘤生長。LATS1的乙酰化抑制YAP磷酸化和降解，并促進癌細胞的侵襲和生長[27]。因此，轉錄后修飾也是調節YAP信號傳導的重要機制。
2 YAP調控腫瘤耐藥
有越來越多的研究[28-70]探討了YAP/TAZ與腫瘤化療、靶向治療和免疫治療過程中的腫瘤耐藥間存在密切的關系。通過調控YAP/TAZ信號的相關研究見表1。下面將從化療、靶向治療和免疫治療3個方面進行綜述。
表1
YAP/TAZ調控化療、靶向治療及免疫治療機制的相關研究
2.1 YAP/AZ與化療
目前臨床上常用的化療藥物類型包括DNA損傷藥物、抗代謝藥物、抗微管藥物等。
2.1.1 DNA損傷藥物
DNA損傷藥物有多柔比星、伊立替康、奧沙利鉑、順鉑等，這類藥物以DNA復制為靶點誘導細胞毒性效應而殺傷腫瘤細胞，在臨床上被廣泛使用。在多種腫瘤中顯示DNA損傷藥物的耐藥性與YAP/TAZ密切相關。如YAP是甲狀腺癌細胞對多柔比星耐藥性的關鍵調控因子，甲狀腺癌細胞中性別決定區Y-box（sex determining region Y-box，SOX）13激活包含基序11的三元基序的轉錄導致YAP表達上調，進而導致多柔比星耐藥[28]；在骨肉瘤細胞中MST1促進YAP核轉位并激活而介導多柔比星耐藥[29]；在肝細胞癌細胞中YAP過表達可通過激活絲裂原活化蛋白激酶通路增加對多柔比星的耐藥性[30]，TAZ還可通過與白細胞介素-8啟動子結合促進其轉錄，增加肝細胞癌細胞對多柔比星的耐藥性[31]；中藥槐耳可通過促進YAP磷酸化抑制其表達而增加肝細胞癌細胞對奧沙利鉑的敏感性[32]；缺氧微環境可通過HMG-CoA還原酶信號通路促進YAP核轉位并激活YAP并增強肝細胞癌細胞對伊立替康的敏感性[33]；小細胞肺癌中YAP激活通過促進Rest蛋白表達增加順鉑耐藥性[34]；抑制YAP通過調控ATG3/5抑制自噬從而增加卵巢癌細胞對順鉑的敏感性[35]；此外，TAZ過表達通過血管生成素樣蛋白4/SOX2信號軸促進卵巢癌對順鉑的耐藥[36]。
2.1.2 抗代謝藥物
抗代謝藥物是一類通過抑制腫瘤細胞的代謝途徑而產生抗腫瘤作用的藥物，它們具有破壞DNA或RNA合成的能力，進而抑制細胞分裂和存活。吉西他濱和5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）是常見的抗代謝藥物，分別屬于胞苷和尿嘧啶核苷類似物，被廣泛用于治療多種腫瘤。去泛素化酶對YAP進行轉錄后修飾可逆轉胰腺癌細胞對吉西他濱的耐藥[37]。YAP過表達與胃癌細胞對5-FU耐藥存在相關性，腫瘤中巨噬細胞發生M2型極化可能是其中的調控機制[38]。活化突變形式YAP的過表達可通過減少藥物代謝來提高癌細胞對吉西他濱和5-FU的敏感性[39]。
2.1.3 抗微管藥物
抗微管藥物通過干擾腫瘤細胞微管動力學阻斷有絲分裂并誘導細胞凋亡。經典的抗微管藥物包括紫杉類藥物（紫杉醇、多西他賽），它們被廣泛用于治療乳腺癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌和結直腸癌[40]。研究[41]發現，TAZ和TAZ/TEAD介導的富含半胱氨酸61和結締組織生長因子的表達對紫杉醇的敏感性至關重要。還有研究[42]發現，抑制YAP通過上調β-TRCP表達增強乳腺癌細胞對多西他賽的敏感性。YAP抑制劑維替泊芬可抑制食管鱗癌細胞的血管生成并逆轉它對紫杉醇的耐藥性[43]。YAP/TEAD通過調節ATP結合盒轉運子B亞家族成員1的表達及其編碼多藥耐藥蛋白1，增加卵巢癌對紫杉醇的耐藥性[44]。此外，YAP 介導一系列有絲分裂基因的表達，YAP表達異常可導致有絲分裂檢查點調控異常[45]。紫杉醇通過促進有絲分裂調節因子細胞周期蛋白依賴性激酶1對YAP的磷酸化使之失活，并誘導G2/M周期阻滯[46]。
總之，目前越來越多的研究表明，YAP/TAZ信號通路的激活會導致腫瘤細胞的化療耐藥性，而抑制該信號通路可提高癌細胞對化療藥物的敏感性。靶向YAP /TAZ信號通路是克服化療耐藥性的一種潛在治療策略。已有研究者[47]將YAP 抑制劑與化學藥物聯合使用，可以逆轉乳腺癌的化療耐藥。
2.2 YAP/TAZ與靶向治療
靶向治療是通過阻斷對癌細胞增殖、存活、侵襲和轉移至關重要的分子和通路，已成為多種腫瘤治療的重要手段。靶向表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、血管內皮生長因子受體和V-Raf鼠肉瘤病毒癌基因同源物B（V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B，BRAF）的藥物已用于臨床，并在乳腺癌、黑色素瘤等多種腫瘤的治療中取得了顯著效果[48]。
BRAF是Raf激酶家族的一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是絲裂原活化蛋白激酶信號傳導通路的關鍵調節因子。約50%的黑色素瘤、20%～40%的甲狀腺癌和10%的結直腸癌均存在BRAF基因突變[49]。研究[50]發現，YAP的激活可通過肌動蛋白動態調節因子睪丸特異性蛋白激酶1誘導黑色素瘤細胞對BRAF抑制劑產生耐藥性。Bruton酪氨酸激酶抑制劑依魯替尼可以抑制YAP激活逆轉黑色素瘤對BRAF抑制劑的耐藥[51]。此外，YAP還通過促進程序性死亡蛋白配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）的表達使BRAF抑制劑耐藥的黑色素瘤細胞產生免疫逃避，聯合使用免疫治療可以改善BRAF抑制劑耐藥性[52]。這一發現提示，將BRAF抑制劑與免疫治療相結合可能是治療BRAF抑制劑耐藥黑色素瘤的一種可行方法。此外，YAP通過激活神經調節素1、HER2、HER3驅動甲狀腺癌細胞對BRAF抑制劑的耐藥[53]。
EGFR是一種受體酪氨酸激酶，在多種腫瘤中存在突變[54]。EGFR的小分子/酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）在治療EGFR突變的腫瘤方面表現出良好的療效，然而EGFR TKI的耐藥性仍然是臨床醫生面臨的難題[55]。有研究[56]表明，YAP/TAZ的激活與EGFR TKI的耐藥性存在密切關系，YAP通過叉頭盒蛋白M1/主軸裝配檢查點通路調節上皮細胞向間質轉化誘導非小細胞肺癌對EGFR TKI的耐藥性。YAP 還可通過上調AXL受體酪氨酸激酶或自噬調控基因p62介導EGFR TKI的耐藥性[57-58]。通過對YAP進行5-甲基胞嘧啶修飾可以增強其mRNA穩定性，促進外泌體相關基因的轉錄并介導肺腺癌對奧希替尼的耐藥性[59]。
YAP還與HER2、MEK、Ras、ALK、BET抑制劑等靶向治療的耐藥性有關。YAP去磷酸化和TEAD2過表達通過調控CCL5等細胞因子誘導HER2 陽性乳腺癌細胞曲妥珠單抗的耐藥性[60]。YAP缺失通過抑制神經母細胞瘤細胞中的MYC/MYCN和E2F的轉錄，增加對MEK抑制劑曲美替尼的敏感性[61]。達沙替尼可通過抑制TAZ的表達，增強曲美替尼在KRas突變腫瘤中的療效[62]。YAP/TAZ信號的激活導致多種腫瘤對靶向治療藥物的耐藥性，靶向YAP/TAZ可改善靶向治療的抗腫瘤效果。
2.3 YAP/TAZ與免疫治療
免疫治療是近年來抗腫瘤藥物領域的重大突破，改變了多種腫瘤的治療模式。經典的免疫檢查點受體包括程序性死亡蛋白1（programmed cell death 1，PD-1）、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（cytotoxic T lymphocyte associated protein 4，CTLA-4）、T細胞免疫球蛋白、免疫受體酪氨酸抑制基序結構域蛋白等。免疫檢查點受體的參與會導致CD8+ T細胞失活并促進腫瘤的發生和增強侵襲性；與此對應的策略是，采用免疫檢查點抑制劑可消除T細胞活化的抑制信號，使CD8+ T細胞產生有效的抗腫瘤反應[63]。
目前抗PD-1/PD-L1抑制劑是最常用的免疫檢查點抑制劑，已有較多研究證實經PD-1/PD-L1途徑是多種類型癌癥（如黑色素瘤、乳腺癌、膀胱癌、肝細胞癌和結腸癌）的主要驅動因素，靶向該途徑的藥物可用于治療癌癥[64]，并且發現YAP/TAZ信號通路在調控基于PD-1/PD-L1的免疫治療中發揮著重要作用。
有研究者[65]報道，Hippo效應器YAP通過直接調節其下游靶基因之一PD-L1在肺癌中高表達，敲除YAP可抑制PD-L1的表達并逆轉對EGFR TKI免疫治療的耐藥性，提示它可以直接或通過YAP靶向PD-L1為EGFR TKI耐藥的肺腺癌患者提供有效的治療策略。干擾素-γ介導的耐藥性是改善實體瘤免疫治療的主要障礙之一，它在抗PD-1治療腫瘤過程中促進YAP的核轉位和相分離，YAP相分離的破壞減緩了腫瘤生長，增強了免疫反應及腫瘤細胞對抗PD-1治療的敏感性[66]。在胰腺癌研究[67]中發現，TAZ可上調胰腺癌中PD-L1的表達，誘導免疫逃避和免疫治療耐藥。調節性T細胞（regulatory T cell，Treg）的抑制功能會阻礙有效的抗腫瘤免疫治療反應，YAP在其中高度表達，從而增強Treg中轉化生長因子β/Smad的激活，而轉化生長因子β/Smad對Treg功能調節及穩定Tregs的最佳表型性非常重要，提示YAP是具有作為抗癌免疫治療靶點的潛力，并且在黑色素瘤的研究中發現了抑制YAP可通過轉化生長因子β/Smad通路下調活化素表達，引發Treg功能失調，改善黑色素瘤免疫治療的療效[68]。雙氫青蒿素通過抑制YAP可減少肝細胞癌細胞脂滴沉積，增強PD-1抑制劑的抗腫瘤活性[69]。組織因子-Ⅶa因子復合體可激活蛋白酶激活受體2，蛋白酶激活受體2通過抑制LATS1引發YAP表達下調及TAZ磷酸化，導致PD-L1表達下調并增強CD8－ T細胞殺傷能力，促進乳腺癌細胞免疫逃逸[70]。
除了PD-1/PD-L1抑制劑外，CTLA4也是近年來免疫治療的熱門靶點之一。目前關于YAP/TAZ對CTLA4抑制劑敏感性調控的報道較少。有研究[71]發現，經過新輔助-免疫治療后的非小細胞肺癌標本中可以觀察到YAP的激活，同時也伴有CTLA4表達的升高，提示YAP的激活可能與CTLA4抑制劑的敏感性密切相關。
上述研究表明，靶向YAP/TAZ可以改善免疫治療的療效。
3 總結與展望
YAP/TAZ是Hippo通路下游的重要轉錄因子，與腫瘤細胞的增殖、侵襲、耐藥性等多種惡性生物學行為密切相關。現有研究結果提示了YAP/TAZ與腫瘤的化療、靶向治療和免疫治療的耐藥性有關，在其中起重要調控作用。因此，YAP/TAZ具有成為研發抗腫瘤藥物新靶點的潛力，靶向YAP/TAZ靶點以及它與化療、靶向治療和免疫治療藥物聯合使用有可能成為針對耐藥腫瘤治療的新策略。目前，有研究者[72]發現維替泊芬具有抑制YAP的功能，將它作為YAP抑制劑進行研究后發現它具有抑制腫瘤生長、調控腫瘤耐藥的作用，并且在胰腺癌等一些腫瘤中已經進入臨床研究階段[73]。當前除了維替泊芬外，尚無特異性較強的YAP/TAZ抑制劑，因此未來仍需進一步研發靶向YAP/TAZ的抑制劑，為腫瘤耐藥研究及臨床治療提供更多的選擇。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：周偉收集文獻資料并撰寫文章；劉濤審閱并修改文章。
