肝樣腺癌是一種罕見的肝外惡性腫瘤，病理學特點類似于肝細胞癌，好發于胃腸道，且患者常伴有肝炎病史、血清甲胎蛋白升高等。臨床工作中患者可能因肝臟病變或甲胎蛋白增高而就診，而胃腸道的原發病變易被忽略。筆者展示了2例以甲胎蛋白增高就診、其病理診斷為胃肝樣腺癌患者的影像圖像，通過概述其臨床影像學特征，并梳理臨床可能引起血清甲胎蛋白增高的各種情況，以提高對胃肝樣腺癌的認識及鑒別診斷能力。
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國普外基礎與臨床雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
胃肝樣腺癌（hepatoid adenocarcinoma of the stomach，HAS）是一種罕見的肝外腺癌伴肝細胞分化，組織病理學表現為肝細胞癌樣和腺癌樣分化[1]。由于其發病率低，胃腸道本身的臨床癥狀常不典型，相關的影像學報道較少且不具有特異性，而患者常合并肝炎和血清甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）升高，且易伴肝轉移，患者甚至醫生均可能會將注意力集中于肝臟，而忽略胃腸道可能存在的病變，給HAS的早期臨床診斷帶來了困難，從而導致誤診、漏診，延誤治療時機[2-4]。筆者通過介紹和總結2例以血清AFP升高就診的HAS的影像學特征，復習相關文獻，并梳理可能引起AFP升高的各種情況，以增加臨床工作者對該疾病的診斷能力和敏感性。
1 病例基本信息
1.1 病例1
患者男性，61歲，因“慢性乙型病毒性肝炎、體檢發現AFP升高3-個月”于四川大學華西醫院（以下簡稱“我院” ）就診。入院前3-個月，患者體檢發現AFP升高，后逐漸出現進食困難癥狀，無頭暈、頭痛，無惡心、嘔吐、嘔血、便血，為進一步診治于我院就診。入院后檢查：腫瘤標志物AFP稀釋定量（
1.2 病例2
患者男性，57歲，因“體檢發現AFP升高，外院CT檢查發現肝臟占位1周”收入我院。入院前1周外院體檢發現AFP（1 300 μg/L）和CEA（7.5 μg/L）升高，外院行全腹CT增強掃描示肝硬化，肝臟結節（小肝癌），為進一步診治就診于我院。查腫瘤標志物AFP（＞1 210 μg/L）明顯升高、CEA（8.37 μg/L）輕度升高，異常凝血酶原、CA19-9和CA125均正常。紅細胞計數（4.02×1012/L）、血紅蛋白（127 g/L）和紅細胞壓積（0.39）均輕度降低。總蛋白（64.3 g/L）和乳酸脫氫酶（116 U/L）輕度降低，低密度脂蛋白（4.25 mmol/L）輕度升高；乙肝表面抗原半定量（320.00 COI）、乙肝e抗體半定量（0.003 COI）及乙肝核心抗體半定量（0.007 COI）均為陽性，高精度HBV病毒載量（2.18×103）升高，提示乙肝感染。入院后行上腹部CT平掃及增強掃描檢查考慮肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）可能性大。既往史、外傷史、手術史及家族史無特殊。
2 影像學征象及手術和病理學檢查結果
2.1 病例1
2.1.1 影像學征象
該患者于門診行上腹部CT檢查。CT平掃見食管腹段、胃賁門及鄰近胃體上段小彎側壁增厚，約1.3 cm，平掃CT值為39 Hu，可見潰瘍形成；增強掃描動脈期病灶輕度強化，CT值為66 Hu，門靜脈期持續強化，CT值為79 Hu（圖1a～1c中的白箭）。胃小彎及胃左動脈走行區見多個淋巴結顯示，其中最大者短徑為1.0cm，與局部病變處胃壁漿膜面分界不清（圖1a～1c中的紅箭）；門靜脈期冠狀位重建圖像顯示更為清楚，病灶包繞胃左動脈，致其部分分支未見顯影（圖1d中的白箭和紅箭）。胃腸造影顯示食管腹段、胃賁門及鄰近胃體上段小彎側充盈缺損（圖1e中的白箭）。綜合患者臨床病史及上述影像學表現，考慮胃肝樣腺癌伴淋巴結轉移可能。患者經3個周期的新輔助化療后復查增強CT，見胃賁門及胃體上段小彎側壁明顯增厚（厚約2.7 cm）伴軟組織腫塊樣影，平掃CT值約30 Hu；增強掃描動脈期明顯不均勻強化，CT值約79 Hu，門靜脈期呈持續強化，CT值約86 Hu（圖1f～1h中的白箭）。提示病變進展。
圖1
示病例1的腹部CT軸位平掃+增強掃描、冠狀位重建和消化道造影檢查結果以及腫瘤病理學改變和免疫組織化學染色結果
a～d：為CT軸位平掃+增強掃描及冠狀位重建圖像，CT平掃見食管腹段、胃賁門及鄰近胃體上段小彎側壁增厚，內緣凹凸不平（a，白箭），增強掃描動脈期病灶輕度強化，胃底局部黏膜面強化稍明顯（b，白箭），門靜脈期持續強化（c，白箭），胃小彎及胃左動脈走行區淋巴結顯示（a～c，紅箭），病灶包繞胃左動脈，致其部分分支未見顯影（d，白箭和紅箭）；e：為消化道造影圖像，見食管腹段、胃賁門及鄰近胃體上段小彎側壁不規則充盈缺損（白箭）；f～h：分別為患者經3個周期新輔助化療后復查CT平掃（f）、動脈期（g）和門靜脈期（h）的圖像，提示病變進展（白箭）；i、j：肝臟病灶的病理學改變，提示胃腺癌以肝樣腺癌為主（i，白箭， HE染色 ×40），AFP 陽性（j，免疫組織化學染色 ×100）
2.1.2 手術和病理學檢查結果
術前活檢病理診斷為低分化癌，考慮肝樣腺癌。免疫組織化學染色：癌細胞廣譜細胞角蛋白（pan-cytokeratin，PCK）、尾型同源盒轉錄因子（caudal-type homeobox transcription factor，CDX）-2、AFP、磷脂酰肌醇蛋白聚糖（glypican，GPC）-3、婆羅雙樹樣基因（spalt-like transcription factor，SALL）4、MutS蛋白同源體（mutS homolog，MSH）6、MSH2、MLH1及PMS2陽性，CD20少數陽性， CEA和肝細胞石蠟抗原-1部分陽性，P63及細胞角蛋白（cytokeratin，CK） 5/6陰性，人表皮生長因子受體2（0）。患者經3個周期的新輔助化療后病變進展，遂行全胃切除術，術后病理學檢查結果：胃腺癌（以肝樣腺癌為主），見圖1 i和1j。
2.2 病例2
2.2.1 影像學征象
該患者入院后行上腹部CT檢查。CT平掃見肝右后葉上段包膜下孤立性稍低密度結節，內見斑片狀稍高密度影，CT值約63 Hu；增強掃描動脈期病灶不均勻輕度強化，略高于周圍實質，CT值約75 Hu，門靜脈期強化程度低于周圍肝實質，CT值約94 Hu（圖2a～2c中的白箭）。結合患者乙肝感染病史、AFP明顯升高及影像學表現，考慮HCC可能性大。復核患者CT增強圖像時發現胃竇大彎側壁局限增厚伴表面潰瘍形成，平掃CT值約39 Hu，增強掃描動脈期中度強化，CT值約73 Hu，門靜脈期持續強化，CT值約102 Hu（圖2d～2f中的白箭）；胃網膜右血管旁見增大淋巴結，短徑約1.0 cm（圖2d～2f中的紅箭）。
圖2
示病例2的腹部軸位CT平掃+增強掃描圖像及腫瘤病理學改變和免疫組織化學染色結果
a～c：為 肝臟病變CT掃描軸位圖像，平掃見右后葉上段包膜下稍低密度結節，內見少許稍高密度影（a，白箭），增強掃描動脈期病灶呈不均勻輕度強化，略高于周圍實質（b，白箭），門靜脈期強化程度低于周圍肝實質（c，白箭）； d～f：為胃CT掃描軸位圖像，平掃見胃竇大彎側局部胃壁增厚、隆起，呈軟組織密度（d，白箭），增強掃描動脈期病灶不均勻中度強化（e，白箭），門靜脈期持續強化（f，白箭），胃網膜右血管旁見增大淋巴結（d～f，紅箭）；g、h：肝臟病灶的病理學改變（g， HE染色 ×40），CDX-2 陽性（h，免疫組織化學染色 ×100）；i、j：胃部病灶的病理學改變（i，HE染色 ×40），HCC 標記個別陽性（j，免疫組織化學染色 ×100）
2.2.2 手術和病理學檢查結果
患者行復雜肝癌切除術，術后病理診斷：轉移性肝樣腺癌（圖2g）。免疫組織化學染色：PCK、CK19、GPC-3和 CEA陽性，CDX-2多數陽性（圖2h），上皮膜抗原、CK7、肝細胞標記SALL4個別陽性，AFP和特異AT序列結合蛋白2部分陽性，嗜鉻粒蛋白A灶區陽性，人精氨酸酶、乙肝表面抗原、乙肝核心抗原、CD30和人絨毛膜促性腺激素均為陰性。患者遂行胃鏡檢查，發現胃體下段大彎側見直徑約3 cm結節狀新生物伴表變潰瘍及糜爛，內鏡活檢病理學檢查結果支持肝樣腺癌診斷（圖2i）。補充免疫組織化學染色： MSH6、MSH2、MLH1及PMS2陽性，HCC標記個別陽性（圖2j），人表皮生長因子受體2和EB病毒陰性，Ki67（+，～45%）。
3 討論
肝樣腺癌是一種組織病理學特征與HCC相似的肝外侵襲性腫瘤，可發生于全身多個臟器，其中以HAS較為多見，約占胃癌發病率的0.17%～1.6%[1-3]。HAS多見于65歲左右老年男性，男女比約為 2.3∶1。由于其臨床癥狀無特異性，常表現為上腹痛、腹脹、黑便等，相關的影像學報道較少且不具有特異性，還極易發生淋巴結轉移和肝轉移，預后較普通胃腺癌差[1-5]，如病例1，新輔助化療后疾病進展。血清AFP升高是HAS患者最常見、也是最重要的特點，有文獻[3-7]報道，有49.5%～80%的患者存在血清AFP升高，AFP高低與分化程度相關，且治療前血清AFP ≥500 μg/L與不良預后相關。當患者以AFP升高就診，同時伴有肝炎病史及肝臟占位時，若忽略胃原發病變，易被誤診為HCC[8]，如病例2。此外，HAS患者可伴有CA19-9、CA125、 CEA和 CA72-4升高[2]，因此，當患者同時出現AFP及CA19-9、 CA125等胃腸道腫瘤標志物升高時，應警惕HAS的可能性。鑒于HAS的臨床和影像診斷具有一定難度及其不良預后，筆者結合上述病例，就易與HAS混淆病變進行鑒別和梳理，以增進臨床及影像科醫生對HAS的全面認識。
3.1 HAS與其他類型胃惡性腫瘤的鑒別診斷
3.1.1 HAS的臨床影像學特征及與胃腺癌鑒別要點
HAS好發于胃竇部，其次為胃體、賁門，以潰瘍浸潤型為主； CT 平掃顯示局部胃壁增厚、呈等密度，增強后動脈期呈輕中度不均勻強化，延遲期無明顯對比劑消退，呈持續漸進性強化，易侵及漿膜面 [7, 9-10]。胃腺癌根據其不同分級，影像學表現差異較大，部分侵襲性較強腫瘤與HAS鑒別困難[9]。據文獻報道，由于HAS病變內有肝細胞分化區，其動脈期強化程度往往較腺癌高，更易表現出壞死和不均勻強化，并且HAS有嗜血管生長特性，易出現靜脈瘤栓[7, 9-10]；HAS患者更易合并血清AFP升高，且局部浸潤性改變及轉移率往往較胃腺癌更高、轉移淋巴結更大，預后更差[3-7, 9]。
3.1.2 HAS與胃神經內分泌癌鑒別
胃神經內分泌癌亦可表現為胃壁增厚、潰瘍形成以及動脈期高強化、門靜脈期持續強化[11]，影像上與HAS鑒別較困難。有文獻[7, 12]報道，HAS好發于胃竇及胃體部，而胃神經內分泌癌多見于胃底和賁門部。另外，腫瘤表面黏膜覆蓋的完整性可作為二者的鑒別點：胃神經內分泌癌起源于胃壁固有層的腸嗜鉻細胞而非表面上皮細胞，病灶較小時表面覆蓋完整黏膜，病灶增大后，盡管部分上皮剝離，但損傷邊緣上皮仍完整[12]；而HAS原發于胃黏膜腺體，腫瘤表面易粗糙、不光整或潰瘍形成[7-9]。再者，胃神經內分泌癌通常不伴有血清AFP升高。
3.1.3 HAS與胃淋巴瘤鑒別
HAS還需與胃原發性淋巴瘤鑒別。胃原發淋巴瘤為黏膜固有層和黏膜下淋巴組織病變，致胃壁增厚范圍較大，而胃壁擴張性通常不受影響，增強掃描淋巴瘤呈輕中度均勻強化，表面黏膜常完整，且多見腎門水平以下腹膜后區淋巴結腫大，AFP無升高[11, 13]。而 HAS局部侵襲性更為明顯，更易合并黏膜表面潰爛和潰瘍形成，胃壁僵硬，動脈期強化程度稍高，轉移淋巴結多局限于胃周，伴血清AFP升高[7, 9, 13]。
3.2 HAS肝轉移與HCC的鑒別診斷
HAS肝轉移病灶需與HCC（伴或不伴有肝內轉移）進行鑒別。由于肝樣形態、AFP異常增高和血管滲透傾向是HAS和HCC的共同特征，所以HAS的肝轉移灶與HCC極為相似，尤其是肝臟孤立性轉移時，兩者更難以鑒別[14]。然而，HAS內亦有腺癌形態，這部分癌灶轉移瘤則與傳統胃腺癌肝轉移瘤的“牛眼征”相似，無“假包膜”形態，這與HCC不同[8, 14]。文獻報道，HAS肝轉移瘤通常表現為兩種模式：主要的大塊腫塊伴鄰近門靜脈瘤栓形成和多個大小相近但無瘤栓形成的結節，且瘤內易伴壞死，而少見破裂出血[8]。綜上，HAS肝轉移瘤相較于HCC更易表現出乏血供和壞死特點，而少見“假包膜”形態和破裂出血[7, 14]。
3.3 血清AFP升高原因總結
在HAS及其肝轉移瘤診斷和鑒別診斷過程中，AFP升高這個特征起到了非常重要的鑒別作用，并且臨床工作中患者常通過腫瘤標志物篩查升高而就診，筆者在此梳理可能引起AFP升高的各種情況。AFP是一種由胎兒肝細胞、胃腸道及卵黃囊合成的糖蛋白，故胎兒血液循環中濃度較高，新生兒尤其是早產兒可明顯升高（>1 000 μg/L）。出生后AFP逐漸被白蛋白替代，血液中較難檢出，約出生6個月后接近成人水平，孕期婦女可升高至150 μg/L），若高于上限，則提示胎兒發育異常可能[15-16]。AFP亦是一種癌胚糖蛋白，可促進肝癌細胞系增殖、運動和侵襲特性，通常被用作HCC的腫瘤標志物[13-14]。另外，一些涉及肝細胞和其他器官的癌性和非癌性原因也可導致AFP升高，如肝臟相關急慢性肝病和肝硬化患者的肝細胞被破壞和再生，肝內膽管細胞癌，膽道梗阻，肝豆狀核變性；非肝臟疾病如HAS、產AFP胃腺癌、生殖細胞腫瘤；罕見系統性疾病如共濟失調-毛細血管擴張癥、結腸炎、血色沉著病以及胎兒疾病等[15-17]。
4 總結
HAS術前診斷需全方位結合臨床、影像、實驗室檢查等，最終確診依賴于病理學檢查，影像工作者需要做好初步篩選工作，以便于病理科醫生加做相應免疫組化檢查。當患者僅有胃部病變或者同時有胃和肝臟病變，且伴血清AFP升高時，應考慮HAS的可能性。即使當患者肝臟有明顯類似HCC病變，且伴有肝炎及AFP升高病史時，我們仍需排查胃部是否有合并病變，若有，則需考慮HAS的可能性。
重要聲明
利益沖突聲明：所有作者之間無利益沖突。
作者貢獻聲明：麥盛始負責初稿攥寫，袁放負責圖稿編輯修改，楊玲負責全文內容協調和修改。
倫理聲明：本研究通過了四川大學華西醫院生物醫學倫理審查委員會的審批，批文編號：2022年審（1487）號。
胃肝樣腺癌（hepatoid adenocarcinoma of the stomach，HAS）是一種罕見的肝外腺癌伴肝細胞分化，組織病理學表現為肝細胞癌樣和腺癌樣分化[1]。由于其發病率低，胃腸道本身的臨床癥狀常不典型，相關的影像學報道較少且不具有特異性，而患者常合并肝炎和血清甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）升高，且易伴肝轉移，患者甚至醫生均可能會將注意力集中于肝臟，而忽略胃腸道可能存在的病變，給HAS的早期臨床診斷帶來了困難，從而導致誤診、漏診，延誤治療時機[2-4]。筆者通過介紹和總結2例以血清AFP升高就診的HAS的影像學特征，復習相關文獻，并梳理可能引起AFP升高的各種情況，以增加臨床工作者對該疾病的診斷能力和敏感性。
1 病例基本信息
1.1 病例1
患者男性，61歲，因“慢性乙型病毒性肝炎、體檢發現AFP升高3-個月”于四川大學華西醫院（以下簡稱“我院” ）就診。入院前3-個月，患者體檢發現AFP升高，后逐漸出現進食困難癥狀，無頭暈、頭痛，無惡心、嘔吐、嘔血、便血，為進一步診治于我院就診。入院后檢查：腫瘤標志物AFP稀釋定量（
1.2 病例2
患者男性，57歲，因“體檢發現AFP升高，外院CT檢查發現肝臟占位1周”收入我院。入院前1周外院體檢發現AFP（1 300 μg/L）和CEA（7.5 μg/L）升高，外院行全腹CT增強掃描示肝硬化，肝臟結節（小肝癌），為進一步診治就診于我院。查腫瘤標志物AFP（＞1 210 μg/L）明顯升高、CEA（8.37 μg/L）輕度升高，異常凝血酶原、CA19-9和CA125均正常。紅細胞計數（4.02×1012/L）、血紅蛋白（127 g/L）和紅細胞壓積（0.39）均輕度降低。總蛋白（64.3 g/L）和乳酸脫氫酶（116 U/L）輕度降低，低密度脂蛋白（4.25 mmol/L）輕度升高；乙肝表面抗原半定量（320.00 COI）、乙肝e抗體半定量（0.003 COI）及乙肝核心抗體半定量（0.007 COI）均為陽性，高精度HBV病毒載量（2.18×103）升高，提示乙肝感染。入院后行上腹部CT平掃及增強掃描檢查考慮肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）可能性大。既往史、外傷史、手術史及家族史無特殊。
2 影像學征象及手術和病理學檢查結果
2.1 病例1
2.1.1 影像學征象
該患者于門診行上腹部CT檢查。CT平掃見食管腹段、胃賁門及鄰近胃體上段小彎側壁增厚，約1.3 cm，平掃CT值為39 Hu，可見潰瘍形成；增強掃描動脈期病灶輕度強化，CT值為66 Hu，門靜脈期持續強化，CT值為79 Hu（圖1a～1c中的白箭）。胃小彎及胃左動脈走行區見多個淋巴結顯示，其中最大者短徑為1.0cm，與局部病變處胃壁漿膜面分界不清（圖1a～1c中的紅箭）；門靜脈期冠狀位重建圖像顯示更為清楚，病灶包繞胃左動脈，致其部分分支未見顯影（圖1d中的白箭和紅箭）。胃腸造影顯示食管腹段、胃賁門及鄰近胃體上段小彎側充盈缺損（圖1e中的白箭）。綜合患者臨床病史及上述影像學表現，考慮胃肝樣腺癌伴淋巴結轉移可能。患者經3個周期的新輔助化療后復查增強CT，見胃賁門及胃體上段小彎側壁明顯增厚（厚約2.7 cm）伴軟組織腫塊樣影，平掃CT值約30 Hu；增強掃描動脈期明顯不均勻強化，CT值約79 Hu，門靜脈期呈持續強化，CT值約86 Hu（圖1f～1h中的白箭）。提示病變進展。
圖1
示病例1的腹部CT軸位平掃+增強掃描、冠狀位重建和消化道造影檢查結果以及腫瘤病理學改變和免疫組織化學染色結果
a～d：為CT軸位平掃+增強掃描及冠狀位重建圖像，CT平掃見食管腹段、胃賁門及鄰近胃體上段小彎側壁增厚，內緣凹凸不平（a，白箭），增強掃描動脈期病灶輕度強化，胃底局部黏膜面強化稍明顯（b，白箭），門靜脈期持續強化（c，白箭），胃小彎及胃左動脈走行區淋巴結顯示（a～c，紅箭），病灶包繞胃左動脈，致其部分分支未見顯影（d，白箭和紅箭）；e：為消化道造影圖像，見食管腹段、胃賁門及鄰近胃體上段小彎側壁不規則充盈缺損（白箭）；f～h：分別為患者經3個周期新輔助化療后復查CT平掃（f）、動脈期（g）和門靜脈期（h）的圖像，提示病變進展（白箭）；i、j：肝臟病灶的病理學改變，提示胃腺癌以肝樣腺癌為主（i，白箭， HE染色 ×40），AFP 陽性（j，免疫組織化學染色 ×100）
2.1.2 手術和病理學檢查結果
術前活檢病理診斷為低分化癌，考慮肝樣腺癌。免疫組織化學染色：癌細胞廣譜細胞角蛋白（pan-cytokeratin，PCK）、尾型同源盒轉錄因子（caudal-type homeobox transcription factor，CDX）-2、AFP、磷脂酰肌醇蛋白聚糖（glypican，GPC）-3、婆羅雙樹樣基因（spalt-like transcription factor，SALL）4、MutS蛋白同源體（mutS homolog，MSH）6、MSH2、MLH1及PMS2陽性，CD20少數陽性， CEA和肝細胞石蠟抗原-1部分陽性，P63及細胞角蛋白（cytokeratin，CK） 5/6陰性，人表皮生長因子受體2（0）。患者經3個周期的新輔助化療后病變進展，遂行全胃切除術，術后病理學檢查結果：胃腺癌（以肝樣腺癌為主），見圖1 i和1j。
2.2 病例2
2.2.1 影像學征象
該患者入院后行上腹部CT檢查。CT平掃見肝右后葉上段包膜下孤立性稍低密度結節，內見斑片狀稍高密度影，CT值約63 Hu；增強掃描動脈期病灶不均勻輕度強化，略高于周圍實質，CT值約75 Hu，門靜脈期強化程度低于周圍肝實質，CT值約94 Hu（圖2a～2c中的白箭）。結合患者乙肝感染病史、AFP明顯升高及影像學表現，考慮HCC可能性大。復核患者CT增強圖像時發現胃竇大彎側壁局限增厚伴表面潰瘍形成，平掃CT值約39 Hu，增強掃描動脈期中度強化，CT值約73 Hu，門靜脈期持續強化，CT值約102 Hu（圖2d～2f中的白箭）；胃網膜右血管旁見增大淋巴結，短徑約1.0 cm（圖2d～2f中的紅箭）。
圖2
示病例2的腹部軸位CT平掃+增強掃描圖像及腫瘤病理學改變和免疫組織化學染色結果
a～c：為 肝臟病變CT掃描軸位圖像，平掃見右后葉上段包膜下稍低密度結節，內見少許稍高密度影（a，白箭），增強掃描動脈期病灶呈不均勻輕度強化，略高于周圍實質（b，白箭），門靜脈期強化程度低于周圍肝實質（c，白箭）； d～f：為胃CT掃描軸位圖像，平掃見胃竇大彎側局部胃壁增厚、隆起，呈軟組織密度（d，白箭），增強掃描動脈期病灶不均勻中度強化（e，白箭），門靜脈期持續強化（f，白箭），胃網膜右血管旁見增大淋巴結（d～f，紅箭）；g、h：肝臟病灶的病理學改變（g， HE染色 ×40），CDX-2 陽性（h，免疫組織化學染色 ×100）；i、j：胃部病灶的病理學改變（i，HE染色 ×40），HCC 標記個別陽性（j，免疫組織化學染色 ×100）
2.2.2 手術和病理學檢查結果
患者行復雜肝癌切除術，術后病理診斷：轉移性肝樣腺癌（圖2g）。免疫組織化學染色：PCK、CK19、GPC-3和 CEA陽性，CDX-2多數陽性（圖2h），上皮膜抗原、CK7、肝細胞標記SALL4個別陽性，AFP和特異AT序列結合蛋白2部分陽性，嗜鉻粒蛋白A灶區陽性，人精氨酸酶、乙肝表面抗原、乙肝核心抗原、CD30和人絨毛膜促性腺激素均為陰性。患者遂行胃鏡檢查，發現胃體下段大彎側見直徑約3 cm結節狀新生物伴表變潰瘍及糜爛，內鏡活檢病理學檢查結果支持肝樣腺癌診斷（圖2i）。補充免疫組織化學染色： MSH6、MSH2、MLH1及PMS2陽性，HCC標記個別陽性（圖2j），人表皮生長因子受體2和EB病毒陰性，Ki67（+，～45%）。
3 討論
肝樣腺癌是一種組織病理學特征與HCC相似的肝外侵襲性腫瘤，可發生于全身多個臟器，其中以HAS較為多見，約占胃癌發病率的0.17%～1.6%[1-3]。HAS多見于65歲左右老年男性，男女比約為 2.3∶1。由于其臨床癥狀無特異性，常表現為上腹痛、腹脹、黑便等，相關的影像學報道較少且不具有特異性，還極易發生淋巴結轉移和肝轉移，預后較普通胃腺癌差[1-5]，如病例1，新輔助化療后疾病進展。血清AFP升高是HAS患者最常見、也是最重要的特點，有文獻[3-7]報道，有49.5%～80%的患者存在血清AFP升高，AFP高低與分化程度相關，且治療前血清AFP ≥500 μg/L與不良預后相關。當患者以AFP升高就診，同時伴有肝炎病史及肝臟占位時，若忽略胃原發病變，易被誤診為HCC[8]，如病例2。此外，HAS患者可伴有CA19-9、CA125、 CEA和 CA72-4升高[2]，因此，當患者同時出現AFP及CA19-9、 CA125等胃腸道腫瘤標志物升高時，應警惕HAS的可能性。鑒于HAS的臨床和影像診斷具有一定難度及其不良預后，筆者結合上述病例，就易與HAS混淆病變進行鑒別和梳理，以增進臨床及影像科醫生對HAS的全面認識。
3.1 HAS與其他類型胃惡性腫瘤的鑒別診斷
3.1.1 HAS的臨床影像學特征及與胃腺癌鑒別要點
HAS好發于胃竇部，其次為胃體、賁門，以潰瘍浸潤型為主； CT 平掃顯示局部胃壁增厚、呈等密度，增強后動脈期呈輕中度不均勻強化，延遲期無明顯對比劑消退，呈持續漸進性強化，易侵及漿膜面 [7, 9-10]。胃腺癌根據其不同分級，影像學表現差異較大，部分侵襲性較強腫瘤與HAS鑒別困難[9]。據文獻報道，由于HAS病變內有肝細胞分化區，其動脈期強化程度往往較腺癌高，更易表現出壞死和不均勻強化，并且HAS有嗜血管生長特性，易出現靜脈瘤栓[7, 9-10]；HAS患者更易合并血清AFP升高，且局部浸潤性改變及轉移率往往較胃腺癌更高、轉移淋巴結更大，預后更差[3-7, 9]。
3.1.2 HAS與胃神經內分泌癌鑒別
胃神經內分泌癌亦可表現為胃壁增厚、潰瘍形成以及動脈期高強化、門靜脈期持續強化[11]，影像上與HAS鑒別較困難。有文獻[7, 12]報道，HAS好發于胃竇及胃體部，而胃神經內分泌癌多見于胃底和賁門部。另外，腫瘤表面黏膜覆蓋的完整性可作為二者的鑒別點：胃神經內分泌癌起源于胃壁固有層的腸嗜鉻細胞而非表面上皮細胞，病灶較小時表面覆蓋完整黏膜，病灶增大后，盡管部分上皮剝離，但損傷邊緣上皮仍完整[12]；而HAS原發于胃黏膜腺體，腫瘤表面易粗糙、不光整或潰瘍形成[7-9]。再者，胃神經內分泌癌通常不伴有血清AFP升高。
3.1.3 HAS與胃淋巴瘤鑒別
HAS還需與胃原發性淋巴瘤鑒別。胃原發淋巴瘤為黏膜固有層和黏膜下淋巴組織病變，致胃壁增厚范圍較大，而胃壁擴張性通常不受影響，增強掃描淋巴瘤呈輕中度均勻強化，表面黏膜常完整，且多見腎門水平以下腹膜后區淋巴結腫大，AFP無升高[11, 13]。而 HAS局部侵襲性更為明顯，更易合并黏膜表面潰爛和潰瘍形成，胃壁僵硬，動脈期強化程度稍高，轉移淋巴結多局限于胃周，伴血清AFP升高[7, 9, 13]。
3.2 HAS肝轉移與HCC的鑒別診斷
HAS肝轉移病灶需與HCC（伴或不伴有肝內轉移）進行鑒別。由于肝樣形態、AFP異常增高和血管滲透傾向是HAS和HCC的共同特征，所以HAS的肝轉移灶與HCC極為相似，尤其是肝臟孤立性轉移時，兩者更難以鑒別[14]。然而，HAS內亦有腺癌形態，這部分癌灶轉移瘤則與傳統胃腺癌肝轉移瘤的“牛眼征”相似，無“假包膜”形態，這與HCC不同[8, 14]。文獻報道，HAS肝轉移瘤通常表現為兩種模式：主要的大塊腫塊伴鄰近門靜脈瘤栓形成和多個大小相近但無瘤栓形成的結節，且瘤內易伴壞死，而少見破裂出血[8]。綜上，HAS肝轉移瘤相較于HCC更易表現出乏血供和壞死特點，而少見“假包膜”形態和破裂出血[7, 14]。
3.3 血清AFP升高原因總結
在HAS及其肝轉移瘤診斷和鑒別診斷過程中，AFP升高這個特征起到了非常重要的鑒別作用，并且臨床工作中患者常通過腫瘤標志物篩查升高而就診，筆者在此梳理可能引起AFP升高的各種情況。AFP是一種由胎兒肝細胞、胃腸道及卵黃囊合成的糖蛋白，故胎兒血液循環中濃度較高，新生兒尤其是早產兒可明顯升高（>1 000 μg/L）。出生后AFP逐漸被白蛋白替代，血液中較難檢出，約出生6個月后接近成人水平，孕期婦女可升高至150 μg/L），若高于上限，則提示胎兒發育異常可能[15-16]。AFP亦是一種癌胚糖蛋白，可促進肝癌細胞系增殖、運動和侵襲特性，通常被用作HCC的腫瘤標志物[13-14]。另外，一些涉及肝細胞和其他器官的癌性和非癌性原因也可導致AFP升高，如肝臟相關急慢性肝病和肝硬化患者的肝細胞被破壞和再生，肝內膽管細胞癌，膽道梗阻，肝豆狀核變性；非肝臟疾病如HAS、產AFP胃腺癌、生殖細胞腫瘤；罕見系統性疾病如共濟失調-毛細血管擴張癥、結腸炎、血色沉著病以及胎兒疾病等[15-17]。
4 總結
HAS術前診斷需全方位結合臨床、影像、實驗室檢查等，最終確診依賴于病理學檢查，影像工作者需要做好初步篩選工作，以便于病理科醫生加做相應免疫組化檢查。當患者僅有胃部病變或者同時有胃和肝臟病變，且伴血清AFP升高時，應考慮HAS的可能性。即使當患者肝臟有明顯類似HCC病變，且伴有肝炎及AFP升高病史時，我們仍需排查胃部是否有合并病變，若有，則需考慮HAS的可能性。
重要聲明
利益沖突聲明：所有作者之間無利益沖突。
作者貢獻聲明：麥盛始負責初稿攥寫，袁放負責圖稿編輯修改，楊玲負責全文內容協調和修改。
倫理聲明：本研究通過了四川大學華西醫院生物醫學倫理審查委員會的審批，批文編號：2022年審（1487）號。
