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肝癌為世界第3大腫瘤相關死亡原因，并且發病率逐年增高[1-3]。超聲、CT或MRI等傳統的影像學檢查手段可提供有關腫瘤結構及功能的重要信息，在肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）診療過程中具有重要應用價值[4-6]，但也存在影像征象解釋深度不足、觀察者之間存在主觀差異性等局限性，尚無法滿足現代精準醫學的需求[7]。對于早期HCC，手術切除為最有效的治療措施[8]，而中晚期HCC雖可用射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）、肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor）、免疫檢查點抑制劑（immune checkpointinhibitor，ICI）等局部或聯合治療，但預后不理想[9]。腫瘤的分期分級、病理組織學特征及基因表達情況是制定治療方案的根據，也是主要的預后相關因素[10]，但目前只能通過術后或穿刺后的病理學檢查才能得到這些重要信息，而穿刺病理學檢查是一種有創操作，存在一定風險[11]。因此，迫切需要一種能夠術前無創預測病理組織學特征和基因表達情況的方法，以術前進行分期分級，從而最大限度地改善預后。
影像組學是一種新興的跨學科領域，它能夠通過機器學習等方法從常規影像圖像中提取大量人眼難以識別或量化的影像特征，并將它們轉化為可挖掘的高維定性、定量數據，結合人口統計學、組織生物學、基因組學等其他臨床和分子數據，用于解決HCC的診斷、分期分級、治療方案制定、預后及生存預測等臨床問題[12-14]，具有無創、可重復等優勢，為優化醫療決策、推動精準醫學的發展提供新的方向。筆者現就影像組學在原發性HCC研究領域的最新應用研究進展進行綜述。
1 影像組學概述
影像組學是一種新興的多學科技術，是指從CT、MRI、正電子發射斷層掃描（positron emission tomography/computed tomography，PET-CT）或超聲等醫學圖像中提取、分析大量高通量定量圖像特征，并通過機器學習將圖像數據轉換為可挖掘數據[15]。影像組學在科學研究中的應用越來越廣泛[16-18]，但臨床應用尚未得到實踐驗證。經典影像組學研究包括數據采集及預處理、圖像分割、特征提取與篩選、模型的構建與驗證4個主要步驟。
影像組學研究的第1步是影像資料的收集和預處理，即根據標準化的成像和圖像采集方案從超聲、CT、MRI、PET-CT等常規影像圖像中獲取資料，并進行增強對比度、去噪、裁剪等預處理，獲得高質量、標準化的醫學圖像[19, 20]。影像組學研究的第2步是圖像分割，是指在所采集圖像中勾畫出重點研究區域（regions of interest，ROI）或重點研究體積（volumes of interest，VOIs）。常用的分割方法包括手動分割、自動及半自動分割，其中手動分割是目前最常用、也是最可靠的分割方式，它雖精準度高，但耗時、效率低，且易受操作者主觀經驗的影響，因此常推薦使用半自動分割。常用分割軟件有ITK-SNAP、3D切片器、MIM、ImageJ等[21-24]。影像組學研究的第3步是特征提取與篩選。影像組學特征主要包括外形特征（如病灶的大小、特征、位置、有無壞死等定性信息）和不可視特征（如直方圖、紋理特征、空間幾何特征等）[16]。為了避免過擬合和提高精度，需在建模前使用各種機器學習方法對所提取特征進行降維和篩選。常用的特征篩選方法有最小絕對收縮和選擇運算（least absolute shrinkage and selection operator）、最大相關-最小冗（minimal redundancy maximal relevance）、線性判別分析法（linear discriminant analysis）、主成分分析法（principal component analysis）等[25]。影像組學研究的第4步是模型的構建與驗證。影像組學分析方法包括各種統計方法和機器學習方法，如logistic回歸（logistic regression）、隨機森林（random forest，RF）、線性回歸（linear regression）、支持向量機（support vector machine）、Cox比例風險模型（proportional hazards model）、決策樹（decision tree）等。模型的驗證主要是對其穩定性和可重復性的驗證，包括內部驗證和外部驗證，常用的性能評價方法有工作特征曲線下面積（area under curve，AUC）、決策曲線分析（decision curve analysis）、列線圖（nomogram）等[26-29]。
2 影像組學在HCC診療中的應用
2.1 在HCC診斷與鑒別診斷中的應用
HCC的早期準確診斷對患者的診療及預后具有重要意義。典型HCC可根據醫學影像學檢查進行診斷，并且無需進行診斷性病理學檢查。然而，一些影像學表現與HCC相似的其他肝臟良惡性占位，單靠常規影像學檢查難以鑒別，導致HCC的精準診斷面臨巨大挑戰[30]。近幾年來，越來越多研究者探索影像組學技術在HCC的診斷與鑒別診斷中的應用價值，并發現影像組學在HCC與其他肝臟良惡性病變的鑒別診斷中有重要價值[31]。
需要與HCC進行重點鑒別的肝臟良性占位性病變主要包括肝局灶性結節性增生（focal nodular hyperplasia，FNH）、肝血管瘤（hepatic hemangioma）、化膿性肝膿腫（pyogenic liver abscess，PLA）、肝細胞腺瘤（hepatocellular adenoma，HCA）、肝臟上皮樣血管平滑肌脂肪瘤（hepatic epithelioid angiomyolipoma）等，有時術前鑒別診斷相當困難，而影像組學在這方面有重要應用價值。Ding等[32]發現，基于MRI的影像組學模型可有效鑒別無肝硬化背景下的HCC與FNH，模型的預測效能即AUC值可達0.984。Zhao等[33]報道，基于三期增強MRI的影像組學模型可用于HCC與乏脂性血管平滑肌脂肪瘤（fat-poor angiomyolipoma）的鑒別診斷，AUC值可高達0.789。Nie等[34]研究證實，基于CT的影像組學模型在準確鑒別HCA與HCC方面很有潛力。再有Hu等[35]的研究表明，基于CT的影像組學模型能夠對PLA與壞死性HCC進行有效鑒別。
HCC還需與不同組織學類型的肝癌重點鑒別，如混合型肝細胞癌-膽管癌（combined hepatocellular-cholangiocarcinoma，cHCC-CC）、肝內膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）、轉移瘤等，影像組學在鑒別不同組織學類型肝癌中有重要價值。Mahmoudi等[36]研究發現，基于增強CT的影像組學模型有助于術前無創鑒別ICC和HCC。Wang等[37]表示，通過提取MRI高階特征和采用兩級特征選擇方法，可以進一步提高cHCC-CC、HCC和膽管癌（cholangiocarcinoma）的分類能力。Ravina等[38]表示，基于18F-氟脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）PET-CT的影像組學紋理分析能夠鑒別HCC和肝轉移瘤。Su等[39]建立了基于增強超聲（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）的影像組學模型，能夠快速區分HCC和ICC，而且其表現優于經驗豐富的放射科醫生。
2.2 在評估HCC病理學特征中的應用
目前已知的與HCC生物學特征、治療及預后密切相關的組織病理學特征主要包括：腫瘤分級、微血管浸潤（microvascular invasion，MVI）、富粗梁亞型（macrotrabecular-massive hepatocellular carcinoma，MTM-HCC）、腫瘤包繞型血管（vessels that encapsulate tumor clusters，VETC）等分子亞型，以及Ki-67、細胞角蛋白19（cytokeratin 19，CK19）等分子標志物的表達。影像組學提供了一種無創、安全、可重復的病理學特征術前預測方法。
病理學分級是影響HCC患者預后的關鍵因素之一，也是制定治療方案的關鍵因素，高級別HCC患者的肝內復發率高于低級別HCC患者，因此高級別HCC患者需要適當調整治療及隨訪方案，如擴大手術切除切緣、增加術后隨訪頻次等[40]。影像組學在術前預測HCC病理學分級中有良好的預測能力。Wu等[41]研究發現，基于增強CT的5個機器學習模型中，基于RF的影像組學模型最穩定，在識別高級別HCC方面表現良好（AUC=0.995）。Yan等[42]報道，基于釓塞酸二鈉增強MRI的影像組學模型在評估HCC分級方面表現良好，AUC值達0.801。也有學者[43-45]的研究表明基于常規MRI各期和超聲的影像組學模型在預測HCC分化程度中表現良好。
MVI是指顯微鏡下觀察到的、襯覆在微小血管腔內的癌細胞巢團，包括門靜脈、肝動脈和淋巴管，常見于腫瘤包膜內及癌旁肝組織內的門靜脈微小分支，常規影像檢查不易檢測到[46]。據報道，MVI是早期腫瘤復發和預后不良的危險因素[47-50]。MVI陽性HCC患者建議采用擴大切緣等措施改善其預后[51]。因肝移植的稀缺性和復發的可能性，一些學者提出MVI陽性患者不太適合成為肝移植候選者[52, 53]。可知，術前準確預測HCC患者的MVI狀態具有重要價值。目前，MVI通過病理學檢查才能確診，對術前制定治療方案幫助不大。影像組學是一門很有前途的新興技術，已有研究[17]顯示，影像組學結合臨床數據的預測模型在術前預測和評價MVI情況中很有應用前途。如Xia等[54]研究證實，基于CT的影像組學特征結合臨床數據構建的綜合預測模型在預測MVI中表現良好，AUC為0.86。同樣，Chong等[55]研究了基于釓塞酸增強MRI的影像組學模型術前預測<5 cm HCC病灶MVI情況的效能，并對比RF和logistic回歸2種計算方法，結果顯示基于RF的影像組學預測模型的AUC為0.920（基于logistic回歸模型的AUC為0.879），預測效能更好。再有Li等[56]研究揭示，基于18F-FDG PET-CT的影像組學模型可有效評估非常早期或早期HCC患者的MVI情況，可能使精準醫學向前邁出一步。Hu等[19]研究基于超聲的影像組學在預測HCC微血管浸潤中的應用，研究結果顯示，基于超聲的影像組學模型能夠有效預測MVI，在此基礎上結合臨床數據可進一步提高模型的預測效能。
MTM-HCC是指梁索厚度>10個細胞的HCC，是一種與腫瘤侵襲性密切相關的特殊組織學亞型，它與腫瘤分子亞型、基因突變、癌變途徑和免疫組織化學標志物密切相關，也是不良預后的獨立預測因素[57]。因此，術前無創預測MTM-HCC具有重要價值，有關研究[58-60]顯示，影像組學在術前預測MTM-HCC中表現良好。如Chai等[58]基于增強MRI的影像組學模型具有術前準確診斷MTM-HCC的潛力，AUC為0.916 ［95%CI（0.858，0.960）］。Li等[59]建立了基于多參數雙能CT（dual-energy computed tomography）的深度學習影像組學模型（deep learning reconstruction）用以預測MTM-HCC，結果顯示預測模型的AUC值為0.91，并且MTM陽性組的無復發生存期（relapse-free survival）更短。還有Hu等[60]建立了基于18F-FDG PET-CT的預測模型，結果表明，腫瘤FDG代謝與MTM-HCC顯著相關，而且基于18F-FDG PET-CT的影像組學列線圖有助于術前預測MTM-HCC亞型，有助于優化診療決策。Luo等[61]建立了基于CEUS和B超的影像組學模型，并發現影像組學模型和結合臨床數據的聯合模型均可以實現MTM-HCC的無創診斷，聯合模型的AUC為0.88。
VETC是HCC中一種獨特的外周由內皮細胞包繞的類球型腫瘤細胞簇，又因其獨特組織結構而易逃逸機體免疫，易進入血液循環到其他器官定位、增殖，產生新的轉移灶，此種轉移方式被稱為VETC轉移模式[62]。研究[63]顯示，約39%的HCC患者VETC呈陽性，且多屬于MTM，相比于VETC陰性HCC，VETC陽性HCC更具侵襲性、更易復發、預后更差，是不良預后的預測指標。近幾年，有關影像組學在VETC術前預測中應用價值的研究越來越多。Yu等[64]建立了基于釓塞酸二鈉增強MRI的瘤內和瘤周影像組學模型，結果顯示影像組學模型預測效能優于臨床模型，有助于術前預測患者VETC和預后，且瘤周影像組學預測模型的AUC值高于瘤內影像組學預測模型（0.972/0.919，P=0.044），瘤周影像組學預測模型的預測結果顯示，VETC陽性與VETC陰性HCC患者的早期復發率和無進展生存期（progression-free survival）的差異具有統計學意義（P<0.05），VETC為早期復發的危險因素。Zhang等[65]探討了基于增強CT的機器學習預測模型預測VETC陽性HCC的性能，建立了基于增強CT的影像組學列線圖、臨床-影像學特征和綜合影像組學特征3個預測模型，AUC值分別為0.859、0.848和0.757，表明影像組學列線圖的臨床應用價值更高。Dong等[66]的研究證實，基于增強MRI的深度學習影像組學模型為HCC患者VETC狀態和預后的術前預測提供了一個無創預測工具。
Ki-67為一種細胞核蛋白，表達水平與腫瘤的增殖活性密切相關，腫瘤Ki-67高表達通常預示較差的預后和更高的侵襲性[67, 68]。CK19是祖細胞標志物，CK19陽性HCC的侵襲性較強，淋巴結轉移發生率較高，與預后不良相關[69]。Ki-67、CK19等生物標志物有助于評估腫瘤的生物學行為，對最適合患者的治療方案的選擇有指導意義。程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）和其配體程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）主要與細胞凋亡和腫瘤細胞免疫逃逸有關。先前的研究[70]顯示，阻斷PD-1/PD-L1通路的藥物具有良好的有效性和安全性，為HCC患者帶來了新的希望，但是PD-1/PD-L1的檢測主要依賴于病理組織，有關研究[71]顯示，治療前評估PD-1/PD-L1的表達狀態，可篩選出受益最大的患者亞組，并可避免無效治療。β-arrestin1的磷酸化狀態與索拉非尼耐藥有關。現還有有多項研究[72-75]顯示，影像組學能夠有效預測Ki-67、CK19、PD-1及β-arrestin1的磷酸化狀態等HCC相關分子標志物。
2.3 在HCC治療決策中的應用
影像組學分析為治療前預測HCC患者治療效果、早期復發及生存期提供了一種無創預測手段，有助于術前篩選最適合該患者的治療方法，從而達到最佳治療效果，改善預后。
手術切除為早期HCC患者最有效的治療措施，但手術切除后復發率仍然較高[76]，結合多項預測因素、影像組學、機器學習等進行術前評估，可進一步提高預測HCC復發的精準度，有助于術前評估手術方案并進行個性化調整。Ji等[77]的研究表明，結合術前和術后MRI影像特征的影像組學模型有助于有效預測早期HCC的復發。同樣，Li等[78]建立了基于術前增強CT的影像組學預測模型，結果顯示，在訓練集和驗證集中綜合預測模型的AUC值分別為0.77和0.74，可有效預測HCC患者術后早期復發。
TACE是進展期肝癌患者常用的治療措施，在影像設備的引導下，通過微小的創口將化療藥物直接注入腫瘤的供血動脈，阻斷腫瘤血供至缺血、缺氧，從而達到抑制腫瘤生長和促使腫瘤細胞壞死、凋亡的目的[79]。影像組學一是可術前預測TACE的治療效果，治療前篩選對TACE治療較敏感的HCC患者，從而提高治療效果；二是可評估TACE治療后的治療反應。如Zhao等[80]的研究證實，基于增強MRI的瘤內及瘤周影像組學分析可以為精準和個體化評估接受TACE治療的HCC患者的治療反應提供一個有效工具，綜合模型訓練集和驗證集的AUC分別為0.910和0.918。Shi等[81]的研究表明，基于增強CT的結合臨床及影像組學特征的融合模型在術前預測中期HCC患者首次TACE治療后療效中具有良好表現，訓練集和驗證集的AUC值分別為0.96和0.95，該研究可以提供一個強大的預測工具，能幫助篩選最適合接受TACE治療的患者。
RFA用于小肝癌（單個癌結節最大直徑≤3 cm或2個癌結節最大徑之和≤3 cm且癌結節數目不超過2個[82]）和無法手術的局部晚期HCC。RFA是在影像設備引導下（如CT或彩超），經皮穿刺將射頻電極深入至腫瘤組織，用射頻能量使腫瘤組織加熱到95 ℃以上，導致腫瘤組織壞死、吸收和消失[83]。研究[84, 85]表明，影像組學在預測RFA治療效果及評估治療效果中具有重要應用價值。Horvat等[84]研究了基于MRI的影像組學分析是否可以預測HCC患者對RFA治療的持續完全緩解，研究結果表明，治療前基于MRI的影像組學分析可能有助于識別最有可能對RFA有持續完全反應的HCC患者。Zhang等[85]的研究顯示，基于多參數MRI的影像組學預測模型對RFA術后小HCC的早期復發具有較高的預測價值，有助于小HCC患者的個性化風險評估和進一步的治療決策調整。
有學者研究[86, 87]證實，影像組學分析方法在預測HCC生存期方面也有重要應用價值。如Zheng等[86]成功建立并驗證了一種基于術前CT圖像的影像組學模型，結果顯示基于術前CT圖像的rad評分是孤立性HCC患者術后生存強化的預后因素，該模型可能是對當前分期系統的補充，并有益于對孤立性HCC患者的分層個體化治療。Sch?n等[87]對基于CT的傳統影像組學與深度學習卷積神經網絡（convolutional neural networks，CNN）在預測HCC患者總生存期（overall survival，OS）中的穩健性進行比較后發現，相較于傳統的影像組學方法，CNN算法在預測HCC患者的OS中具有優越潛力，可以提供重要的臨床信息，特別是在臨床數據有限的情況下。
3 不足、挑戰與展望
影像組學在HCC診療中的應用取得了諸多進展，但目前在技術和方法方面仍然存在一些不足和挑戰需要克服。首先，影像組學研究流程需要嚴格和標準化的質量控制，影像數據質量和一致性對準確的分析和解釋至關重要，圖像采集、分割方法、分析工具等方面缺乏標準化流程可能會是特征測量差異的來源。其次，大部分研究是回顧性的，樣本量小，且在單個中心進行，缺乏統一的標準和外部驗證。再次，需要建立開放的影像數據庫和共享平臺，從而促進影像組學的研究和應用。此外，人工智能-醫學成像聯合方法的可解釋性不足，充分解釋影像組學分析結果與HCC的腫瘤異質性和生物學行為之間的潛在關聯仍然相當具有挑戰性。近幾年，影像基因組學作為新興交叉學科，通過結合影像特征與基因組學信息，可用影像信息反映分子水平信息，這種多組學方法的不斷發展、融合為解決上述問題提供了新的思路，有助于尋找更多具有臨床意義的影像生物標志物，推進HCC的個性化治療和精準醫療的發展[88, 89]。
雖然影像組學在HCC診療中存在一些局限性與不足，但我們更應關注其所具有的巨大潛力和應用前景，影像學及計算機技術的發展，以及與其他研究領域的合作和融合將進一步推動影像組學的發展，為HCC患者的診療和管理帶來更大的獲益，為優化醫療決策、推動精準醫學的發展提供新方向。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：古麗再那·哈帕爾、車鳳負責文獻檢索及起草文章；車鳳、李倩負責完善總結要點；魏毅、黃子星和宋彬負責審核并修改。
肝癌為世界第3大腫瘤相關死亡原因，并且發病率逐年增高[1-3]。超聲、CT或MRI等傳統的影像學檢查手段可提供有關腫瘤結構及功能的重要信息，在肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）診療過程中具有重要應用價值[4-6]，但也存在影像征象解釋深度不足、觀察者之間存在主觀差異性等局限性，尚無法滿足現代精準醫學的需求[7]。對于早期HCC，手術切除為最有效的治療措施[8]，而中晚期HCC雖可用射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）、肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor）、免疫檢查點抑制劑（immune checkpointinhibitor，ICI）等局部或聯合治療，但預后不理想[9]。腫瘤的分期分級、病理組織學特征及基因表達情況是制定治療方案的根據，也是主要的預后相關因素[10]，但目前只能通過術后或穿刺后的病理學檢查才能得到這些重要信息，而穿刺病理學檢查是一種有創操作，存在一定風險[11]。因此，迫切需要一種能夠術前無創預測病理組織學特征和基因表達情況的方法，以術前進行分期分級，從而最大限度地改善預后。
影像組學是一種新興的跨學科領域，它能夠通過機器學習等方法從常規影像圖像中提取大量人眼難以識別或量化的影像特征，并將它們轉化為可挖掘的高維定性、定量數據，結合人口統計學、組織生物學、基因組學等其他臨床和分子數據，用于解決HCC的診斷、分期分級、治療方案制定、預后及生存預測等臨床問題[12-14]，具有無創、可重復等優勢，為優化醫療決策、推動精準醫學的發展提供新的方向。筆者現就影像組學在原發性HCC研究領域的最新應用研究進展進行綜述。
1 影像組學概述
影像組學是一種新興的多學科技術，是指從CT、MRI、正電子發射斷層掃描（positron emission tomography/computed tomography，PET-CT）或超聲等醫學圖像中提取、分析大量高通量定量圖像特征，并通過機器學習將圖像數據轉換為可挖掘數據[15]。影像組學在科學研究中的應用越來越廣泛[16-18]，但臨床應用尚未得到實踐驗證。經典影像組學研究包括數據采集及預處理、圖像分割、特征提取與篩選、模型的構建與驗證4個主要步驟。
影像組學研究的第1步是影像資料的收集和預處理，即根據標準化的成像和圖像采集方案從超聲、CT、MRI、PET-CT等常規影像圖像中獲取資料，并進行增強對比度、去噪、裁剪等預處理，獲得高質量、標準化的醫學圖像[19, 20]。影像組學研究的第2步是圖像分割，是指在所采集圖像中勾畫出重點研究區域（regions of interest，ROI）或重點研究體積（volumes of interest，VOIs）。常用的分割方法包括手動分割、自動及半自動分割，其中手動分割是目前最常用、也是最可靠的分割方式，它雖精準度高，但耗時、效率低，且易受操作者主觀經驗的影響，因此常推薦使用半自動分割。常用分割軟件有ITK-SNAP、3D切片器、MIM、ImageJ等[21-24]。影像組學研究的第3步是特征提取與篩選。影像組學特征主要包括外形特征（如病灶的大小、特征、位置、有無壞死等定性信息）和不可視特征（如直方圖、紋理特征、空間幾何特征等）[16]。為了避免過擬合和提高精度，需在建模前使用各種機器學習方法對所提取特征進行降維和篩選。常用的特征篩選方法有最小絕對收縮和選擇運算（least absolute shrinkage and selection operator）、最大相關-最小冗（minimal redundancy maximal relevance）、線性判別分析法（linear discriminant analysis）、主成分分析法（principal component analysis）等[25]。影像組學研究的第4步是模型的構建與驗證。影像組學分析方法包括各種統計方法和機器學習方法，如logistic回歸（logistic regression）、隨機森林（random forest，RF）、線性回歸（linear regression）、支持向量機（support vector machine）、Cox比例風險模型（proportional hazards model）、決策樹（decision tree）等。模型的驗證主要是對其穩定性和可重復性的驗證，包括內部驗證和外部驗證，常用的性能評價方法有工作特征曲線下面積（area under curve，AUC）、決策曲線分析（decision curve analysis）、列線圖（nomogram）等[26-29]。
2 影像組學在HCC診療中的應用
2.1 在HCC診斷與鑒別診斷中的應用
HCC的早期準確診斷對患者的診療及預后具有重要意義。典型HCC可根據醫學影像學檢查進行診斷，并且無需進行診斷性病理學檢查。然而，一些影像學表現與HCC相似的其他肝臟良惡性占位，單靠常規影像學檢查難以鑒別，導致HCC的精準診斷面臨巨大挑戰[30]。近幾年來，越來越多研究者探索影像組學技術在HCC的診斷與鑒別診斷中的應用價值，并發現影像組學在HCC與其他肝臟良惡性病變的鑒別診斷中有重要價值[31]。
需要與HCC進行重點鑒別的肝臟良性占位性病變主要包括肝局灶性結節性增生（focal nodular hyperplasia，FNH）、肝血管瘤（hepatic hemangioma）、化膿性肝膿腫（pyogenic liver abscess，PLA）、肝細胞腺瘤（hepatocellular adenoma，HCA）、肝臟上皮樣血管平滑肌脂肪瘤（hepatic epithelioid angiomyolipoma）等，有時術前鑒別診斷相當困難，而影像組學在這方面有重要應用價值。Ding等[32]發現，基于MRI的影像組學模型可有效鑒別無肝硬化背景下的HCC與FNH，模型的預測效能即AUC值可達0.984。Zhao等[33]報道，基于三期增強MRI的影像組學模型可用于HCC與乏脂性血管平滑肌脂肪瘤（fat-poor angiomyolipoma）的鑒別診斷，AUC值可高達0.789。Nie等[34]研究證實，基于CT的影像組學模型在準確鑒別HCA與HCC方面很有潛力。再有Hu等[35]的研究表明，基于CT的影像組學模型能夠對PLA與壞死性HCC進行有效鑒別。
HCC還需與不同組織學類型的肝癌重點鑒別，如混合型肝細胞癌-膽管癌（combined hepatocellular-cholangiocarcinoma，cHCC-CC）、肝內膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）、轉移瘤等，影像組學在鑒別不同組織學類型肝癌中有重要價值。Mahmoudi等[36]研究發現，基于增強CT的影像組學模型有助于術前無創鑒別ICC和HCC。Wang等[37]表示，通過提取MRI高階特征和采用兩級特征選擇方法，可以進一步提高cHCC-CC、HCC和膽管癌（cholangiocarcinoma）的分類能力。Ravina等[38]表示，基于18F-氟脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）PET-CT的影像組學紋理分析能夠鑒別HCC和肝轉移瘤。Su等[39]建立了基于增強超聲（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）的影像組學模型，能夠快速區分HCC和ICC，而且其表現優于經驗豐富的放射科醫生。
2.2 在評估HCC病理學特征中的應用
目前已知的與HCC生物學特征、治療及預后密切相關的組織病理學特征主要包括：腫瘤分級、微血管浸潤（microvascular invasion，MVI）、富粗梁亞型（macrotrabecular-massive hepatocellular carcinoma，MTM-HCC）、腫瘤包繞型血管（vessels that encapsulate tumor clusters，VETC）等分子亞型，以及Ki-67、細胞角蛋白19（cytokeratin 19，CK19）等分子標志物的表達。影像組學提供了一種無創、安全、可重復的病理學特征術前預測方法。
病理學分級是影響HCC患者預后的關鍵因素之一，也是制定治療方案的關鍵因素，高級別HCC患者的肝內復發率高于低級別HCC患者，因此高級別HCC患者需要適當調整治療及隨訪方案，如擴大手術切除切緣、增加術后隨訪頻次等[40]。影像組學在術前預測HCC病理學分級中有良好的預測能力。Wu等[41]研究發現，基于增強CT的5個機器學習模型中，基于RF的影像組學模型最穩定，在識別高級別HCC方面表現良好（AUC=0.995）。Yan等[42]報道，基于釓塞酸二鈉增強MRI的影像組學模型在評估HCC分級方面表現良好，AUC值達0.801。也有學者[43-45]的研究表明基于常規MRI各期和超聲的影像組學模型在預測HCC分化程度中表現良好。
MVI是指顯微鏡下觀察到的、襯覆在微小血管腔內的癌細胞巢團，包括門靜脈、肝動脈和淋巴管，常見于腫瘤包膜內及癌旁肝組織內的門靜脈微小分支，常規影像檢查不易檢測到[46]。據報道，MVI是早期腫瘤復發和預后不良的危險因素[47-50]。MVI陽性HCC患者建議采用擴大切緣等措施改善其預后[51]。因肝移植的稀缺性和復發的可能性，一些學者提出MVI陽性患者不太適合成為肝移植候選者[52, 53]。可知，術前準確預測HCC患者的MVI狀態具有重要價值。目前，MVI通過病理學檢查才能確診，對術前制定治療方案幫助不大。影像組學是一門很有前途的新興技術，已有研究[17]顯示，影像組學結合臨床數據的預測模型在術前預測和評價MVI情況中很有應用前途。如Xia等[54]研究證實，基于CT的影像組學特征結合臨床數據構建的綜合預測模型在預測MVI中表現良好，AUC為0.86。同樣，Chong等[55]研究了基于釓塞酸增強MRI的影像組學模型術前預測<5 cm HCC病灶MVI情況的效能，并對比RF和logistic回歸2種計算方法，結果顯示基于RF的影像組學預測模型的AUC為0.920（基于logistic回歸模型的AUC為0.879），預測效能更好。再有Li等[56]研究揭示，基于18F-FDG PET-CT的影像組學模型可有效評估非常早期或早期HCC患者的MVI情況，可能使精準醫學向前邁出一步。Hu等[19]研究基于超聲的影像組學在預測HCC微血管浸潤中的應用，研究結果顯示，基于超聲的影像組學模型能夠有效預測MVI，在此基礎上結合臨床數據可進一步提高模型的預測效能。
MTM-HCC是指梁索厚度>10個細胞的HCC，是一種與腫瘤侵襲性密切相關的特殊組織學亞型，它與腫瘤分子亞型、基因突變、癌變途徑和免疫組織化學標志物密切相關，也是不良預后的獨立預測因素[57]。因此，術前無創預測MTM-HCC具有重要價值，有關研究[58-60]顯示，影像組學在術前預測MTM-HCC中表現良好。如Chai等[58]基于增強MRI的影像組學模型具有術前準確診斷MTM-HCC的潛力，AUC為0.916 ［95%CI（0.858，0.960）］。Li等[59]建立了基于多參數雙能CT（dual-energy computed tomography）的深度學習影像組學模型（deep learning reconstruction）用以預測MTM-HCC，結果顯示預測模型的AUC值為0.91，并且MTM陽性組的無復發生存期（relapse-free survival）更短。還有Hu等[60]建立了基于18F-FDG PET-CT的預測模型，結果表明，腫瘤FDG代謝與MTM-HCC顯著相關，而且基于18F-FDG PET-CT的影像組學列線圖有助于術前預測MTM-HCC亞型，有助于優化診療決策。Luo等[61]建立了基于CEUS和B超的影像組學模型，并發現影像組學模型和結合臨床數據的聯合模型均可以實現MTM-HCC的無創診斷，聯合模型的AUC為0.88。
VETC是HCC中一種獨特的外周由內皮細胞包繞的類球型腫瘤細胞簇，又因其獨特組織結構而易逃逸機體免疫，易進入血液循環到其他器官定位、增殖，產生新的轉移灶，此種轉移方式被稱為VETC轉移模式[62]。研究[63]顯示，約39%的HCC患者VETC呈陽性，且多屬于MTM，相比于VETC陰性HCC，VETC陽性HCC更具侵襲性、更易復發、預后更差，是不良預后的預測指標。近幾年，有關影像組學在VETC術前預測中應用價值的研究越來越多。Yu等[64]建立了基于釓塞酸二鈉增強MRI的瘤內和瘤周影像組學模型，結果顯示影像組學模型預測效能優于臨床模型，有助于術前預測患者VETC和預后，且瘤周影像組學預測模型的AUC值高于瘤內影像組學預測模型（0.972/0.919，P=0.044），瘤周影像組學預測模型的預測結果顯示，VETC陽性與VETC陰性HCC患者的早期復發率和無進展生存期（progression-free survival）的差異具有統計學意義（P<0.05），VETC為早期復發的危險因素。Zhang等[65]探討了基于增強CT的機器學習預測模型預測VETC陽性HCC的性能，建立了基于增強CT的影像組學列線圖、臨床-影像學特征和綜合影像組學特征3個預測模型，AUC值分別為0.859、0.848和0.757，表明影像組學列線圖的臨床應用價值更高。Dong等[66]的研究證實，基于增強MRI的深度學習影像組學模型為HCC患者VETC狀態和預后的術前預測提供了一個無創預測工具。
Ki-67為一種細胞核蛋白，表達水平與腫瘤的增殖活性密切相關，腫瘤Ki-67高表達通常預示較差的預后和更高的侵襲性[67, 68]。CK19是祖細胞標志物，CK19陽性HCC的侵襲性較強，淋巴結轉移發生率較高，與預后不良相關[69]。Ki-67、CK19等生物標志物有助于評估腫瘤的生物學行為，對最適合患者的治療方案的選擇有指導意義。程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）和其配體程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）主要與細胞凋亡和腫瘤細胞免疫逃逸有關。先前的研究[70]顯示，阻斷PD-1/PD-L1通路的藥物具有良好的有效性和安全性，為HCC患者帶來了新的希望，但是PD-1/PD-L1的檢測主要依賴于病理組織，有關研究[71]顯示，治療前評估PD-1/PD-L1的表達狀態，可篩選出受益最大的患者亞組，并可避免無效治療。β-arrestin1的磷酸化狀態與索拉非尼耐藥有關。現還有有多項研究[72-75]顯示，影像組學能夠有效預測Ki-67、CK19、PD-1及β-arrestin1的磷酸化狀態等HCC相關分子標志物。
2.3 在HCC治療決策中的應用
影像組學分析為治療前預測HCC患者治療效果、早期復發及生存期提供了一種無創預測手段，有助于術前篩選最適合該患者的治療方法，從而達到最佳治療效果，改善預后。
手術切除為早期HCC患者最有效的治療措施，但手術切除后復發率仍然較高[76]，結合多項預測因素、影像組學、機器學習等進行術前評估，可進一步提高預測HCC復發的精準度，有助于術前評估手術方案并進行個性化調整。Ji等[77]的研究表明，結合術前和術后MRI影像特征的影像組學模型有助于有效預測早期HCC的復發。同樣，Li等[78]建立了基于術前增強CT的影像組學預測模型，結果顯示，在訓練集和驗證集中綜合預測模型的AUC值分別為0.77和0.74，可有效預測HCC患者術后早期復發。
TACE是進展期肝癌患者常用的治療措施，在影像設備的引導下，通過微小的創口將化療藥物直接注入腫瘤的供血動脈，阻斷腫瘤血供至缺血、缺氧，從而達到抑制腫瘤生長和促使腫瘤細胞壞死、凋亡的目的[79]。影像組學一是可術前預測TACE的治療效果，治療前篩選對TACE治療較敏感的HCC患者，從而提高治療效果；二是可評估TACE治療后的治療反應。如Zhao等[80]的研究證實，基于增強MRI的瘤內及瘤周影像組學分析可以為精準和個體化評估接受TACE治療的HCC患者的治療反應提供一個有效工具，綜合模型訓練集和驗證集的AUC分別為0.910和0.918。Shi等[81]的研究表明，基于增強CT的結合臨床及影像組學特征的融合模型在術前預測中期HCC患者首次TACE治療后療效中具有良好表現，訓練集和驗證集的AUC值分別為0.96和0.95，該研究可以提供一個強大的預測工具，能幫助篩選最適合接受TACE治療的患者。
RFA用于小肝癌（單個癌結節最大直徑≤3 cm或2個癌結節最大徑之和≤3 cm且癌結節數目不超過2個[82]）和無法手術的局部晚期HCC。RFA是在影像設備引導下（如CT或彩超），經皮穿刺將射頻電極深入至腫瘤組織，用射頻能量使腫瘤組織加熱到95 ℃以上，導致腫瘤組織壞死、吸收和消失[83]。研究[84, 85]表明，影像組學在預測RFA治療效果及評估治療效果中具有重要應用價值。Horvat等[84]研究了基于MRI的影像組學分析是否可以預測HCC患者對RFA治療的持續完全緩解，研究結果表明，治療前基于MRI的影像組學分析可能有助于識別最有可能對RFA有持續完全反應的HCC患者。Zhang等[85]的研究顯示，基于多參數MRI的影像組學預測模型對RFA術后小HCC的早期復發具有較高的預測價值，有助于小HCC患者的個性化風險評估和進一步的治療決策調整。
有學者研究[86, 87]證實，影像組學分析方法在預測HCC生存期方面也有重要應用價值。如Zheng等[86]成功建立并驗證了一種基于術前CT圖像的影像組學模型，結果顯示基于術前CT圖像的rad評分是孤立性HCC患者術后生存強化的預后因素，該模型可能是對當前分期系統的補充，并有益于對孤立性HCC患者的分層個體化治療。Sch?n等[87]對基于CT的傳統影像組學與深度學習卷積神經網絡（convolutional neural networks，CNN）在預測HCC患者總生存期（overall survival，OS）中的穩健性進行比較后發現，相較于傳統的影像組學方法，CNN算法在預測HCC患者的OS中具有優越潛力，可以提供重要的臨床信息，特別是在臨床數據有限的情況下。
3 不足、挑戰與展望
影像組學在HCC診療中的應用取得了諸多進展，但目前在技術和方法方面仍然存在一些不足和挑戰需要克服。首先，影像組學研究流程需要嚴格和標準化的質量控制，影像數據質量和一致性對準確的分析和解釋至關重要，圖像采集、分割方法、分析工具等方面缺乏標準化流程可能會是特征測量差異的來源。其次，大部分研究是回顧性的，樣本量小，且在單個中心進行，缺乏統一的標準和外部驗證。再次，需要建立開放的影像數據庫和共享平臺，從而促進影像組學的研究和應用。此外，人工智能-醫學成像聯合方法的可解釋性不足，充分解釋影像組學分析結果與HCC的腫瘤異質性和生物學行為之間的潛在關聯仍然相當具有挑戰性。近幾年，影像基因組學作為新興交叉學科，通過結合影像特征與基因組學信息，可用影像信息反映分子水平信息，這種多組學方法的不斷發展、融合為解決上述問題提供了新的思路，有助于尋找更多具有臨床意義的影像生物標志物，推進HCC的個性化治療和精準醫療的發展[88, 89]。
雖然影像組學在HCC診療中存在一些局限性與不足，但我們更應關注其所具有的巨大潛力和應用前景，影像學及計算機技術的發展，以及與其他研究領域的合作和融合將進一步推動影像組學的發展，為HCC患者的診療和管理帶來更大的獲益，為優化醫療決策、推動精準醫學的發展提供新方向。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：古麗再那·哈帕爾、車鳳負責文獻檢索及起草文章；車鳳、李倩負責完善總結要點；魏毅、黃子星和宋彬負責審核并修改。