肝臟移植手術在終末期肝臟疾病治療領域有著舉足輕重的地位，是目前能夠切實挽救終末期肝臟疾病患者生命且唯一被臨床實踐充分證實為有效的治療手段。然而，肝臟移植術后的感染問題成為阻礙患者良好預后的關鍵因素之一。其中，供者來源感染因其獨特性和復雜性，正逐漸成為臨床和科研領域的研究熱點。筆者通過對大量現有研究進行系統且全面的綜合分析，深入剖析肝臟移植術后感染的整體現狀，明確供者來源感染的具體類型以及其各自所呈現的特征。在此基礎上，深入探討該類感染的潛在風險，并針對性地提出預防性使用抗生素、疫苗接種等預防策略，力求最大程度地改善肝臟移植術后患者的預后狀況，提升患者的生存質量。
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肝臟移植手術作為挽救終末期肝臟疾病（簡稱“肝病”）患者生命的關鍵且目前唯一行之有效的治療手段，在現代醫學領域中占據著至關重要的地位[1]。得益于外科技術的不斷革新以及圍術期管理水平的顯著提升，如今肝臟移植術后 1 年生存率接近90%，5年生存率超過70%，為眾多肝病患者帶來了新的生機[2]。然而肝臟移植術后感染并發癥卻嚴重影響著患者的恢復與預后，超過50%的肝臟移植受者在移植后第1年內發生感染[3]，成為導致其死亡的主要原因之一[4]。在諸多感染因素中，供者來源性感染（donor-derived infection，DDI）問題逐漸凸顯。DDI是罕見卻可能致命的并發癥，發生率雖低于 0.2%卻嚴重影響受者預后[5]，因此，深入研究DDI對進一步提高肝臟移植技術的成功率和受者的生存率具有重要意義。
1 肝臟移植感染現狀
肝臟移植手術后的首年，患者面臨的一個嚴峻問題便是感染，此期間感染的發生率為40%～89%[6]。① 感染類型。細菌引發的感染在所有受者中出現頻率最高，其后依次是真菌、病毒及寄生蟲引發的感染[7-8]。② 感染時間。肝臟移植術后感染可分為3個階段[9]：第一階段為移植術后1個月內的早期感染，此階段由于手術創傷大、免疫抑制劑大量使用，加之留置各類導管，患者極易發生手術切口、肺部、導管相關及腹腔內感染；第二階段為移植術后1～6個月的中期感染，此階段患者仍處于免疫抑制劑高劑量使用期，巨細胞病毒及真菌感染率相對較高；第三階段為術后6個月以后的后期感染，此階段雖然感染風險有所降低，但由于免疫抑制劑的持續使用，患者免疫功能處于較低水平，易出現慢性病毒感染、社區獲得性感染等機會性感染。③ 細菌感染的致病菌種類。肝臟移植術后，患者發生細菌感染的致病菌種類并非固定不變，不同醫療中心在臨床操作規范、抗菌藥物使用習慣等方面的不同導致影響細菌的種類和耐藥情況有差異[10]。腸桿菌、金黃色葡萄球菌、腸球菌等是肝臟移植患者術后感染的主要致病菌[11]；在全球范圍內，由多重耐藥菌引發的感染呈現出明顯上升趨勢[12-13]；近年來，隨著醫療環境的變化，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌、多重耐藥革蘭陰性桿菌等耐多藥細菌的罹患率呈現上升趨勢，尤其是包括DDI來源，這將引發難以預估的感染風險 ，對肝臟移植受者治療帶來了更大困難[14]。
2 DDI的類型及特點
2.1 “預期” 感染
DDI的“預期”感染是指在器官獲取前，基于供者的一些已知狀況或特定因素能夠提前有所察覺或預估的感染類型[15]。許多普遍存在的病原體可以通過現有檢測技術測得，例如核酸檢測技術可用于篩查巨細胞病毒、梅毒螺旋體、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）、丙型肝炎病毒等[16-17]。鑒于患者已明確感染病原體，術后能夠更具針對性地開展病原學監測，并采取相應預防措施，以最大程度降低DDI所帶來的不利影響[18]。
2.2 “意外” 感染
若供者感染信息不清，在移植后一個或多個受者感染了同一來源的病原體則被定義為“意外”感染[19]。雖然“意外”感染發病率僅約占器官移植的 0.2%[15]，但是它可導致受者的高發病率和病死率，影響受者預后。“意外”感染涵蓋多種類型，包括：① 病毒感染，如丙型肝炎病毒感染、人類免疫缺陷病毒感染等；② 細菌感染，如結核分枝桿菌感染、多重耐藥菌感染等；③ 真菌感染，此以地方性真菌所致感染為顯著代表[20-23]。當使用同一供者器官的多個受者間出現感染聚集現象或受者罹患他們并無暴露史的病癥時，便需要對感染源自供者的可能性予以審慎考量。在眾多引發非預期疾病傳播的情形中，已故器官供者相關的案例占據了相當大的比例。在器官移植術后的早期階段，若受者呈現出發熱、白細胞計數升高或展現出其他具有隱匿特性的感染相關癥狀時，臨床醫師在開展鑒別診斷工作過程中理應將DDI這一因素納入全面考量。
3 DDI的風險因素
3.1 供者相關因素
3.1.1 供者健康狀況與感染傳播
供者的健康狀況在肝臟移植感染的發生中起著關鍵作用。供者的重癥監護病房住院時間長、年齡大、肝臟質量不佳（如脂肪變性）等均可能使受者感染幾率增加[24]。在臨床治療過程中實施了包括各類導管置入等有創侵入性操作、在決定捐獻之前的放棄治療時間較長等均會導致移植術后受者發生感染的風險增加[25]。其可能的原因是，當供者患有感染性疾病時，細菌、病毒等病原體極有可能通過移植的肝臟傳播給受者，從而引發嚴重的感染并發癥。
3.1.2 器官獲取與保存過程中的污染風險
器官獲取與保存過程中的各個環節都存在著感染的隱患，供肝保存液的污染也是一個不容忽視的問題[26]。一項納入17項研究的薈萃分析[27]得出，器官保存液培養陽性的總發生率為37%，其中培養出病原微生物的受者中器官保存液相關感染的發生率為10%。根據病原菌不同，其相關死亡率可超過50%[28]。因此，在器官保存液培養陽性時，應對受者進行密切的臨床及病原學監測，在注意抗生素濫用的前提下，對培養陽性的供者，尤其是真菌培養陽性者建議短期內預防性使用抗生素[29]。在手術操作進程中，倘若手術室環境未能契合無菌標準，或手術器械的消毒不徹底，細菌、真菌等病原體便極有可能對供肝造成污染。故而嚴格規范器官獲取與保存的操作流程，強化對保存液的質量把控及監測力度，這一系列舉措對于降低肝臟移植過程中DDI風險而言具有重要意義，它不僅能夠有效減少病原體污染的潛在可能，更有助于維護供肝的質量與安全性，為肝臟移植手術的成功開展以及受者的預后提供堅實保障。
3.2 受者相關因素
3.2.1 受者的基礎疾病
在肝臟移植受者中，多數受者患有終末期肝病，如肝硬化、肝癌等，這些疾病會導致受者的機體免疫功能紊亂，為術后感染埋下隱患。若受者終末期肝病評分＞30分、Child-Pugh評分分級為 C 級、移植前重癥監護病房住院時間＞48 h、年齡大、營養不良、術前低蛋白血癥、術前白細胞計數減少等均提示受者自身狀態不佳，導致肝臟移植術后感染風險增加[30-33]。代謝疾病方面，肥胖和糖尿病可能增加術后傷口感染風險[34]。受者如果在肝臟移植前有侵入性操作，如長期安置靜脈導管、術前因胸腹腔積液而安置胸腹腔引流管等被證實與術后感染有關[35]。此外，一些特殊性因素如巨細胞病毒感染、ABO 血型不合和供者年齡較大是肝移植術后3個月內菌血癥的獨立危險因素[36]。
3.2.2 手術相關治療
① 手術時間。肝臟移植手術作為一項復雜且具有高風險的外科操作，手術時間是影響術后感染的關鍵因素之一。諸多研究[10, 37]表明，當肝臟移植手術時間超過8 h，術后感染的風險顯著上升。其主要原因是，長時間的手術過程使得患者機體長時間處于應激狀態，免疫功能受到抑制；同時手術創口長時間暴露于外界環境，增加了病原體侵入的機會。② 無肝期時間。無肝期時間的延長亦是導致術后感染風險增加的重要因素[10, 38-40]。隨著無肝期時間的延長，肝臟缺血再灌注損傷會進一步加重，從而引發一系列炎癥反應，破壞機體的免疫平衡，進而為病原體的滋生和感染創造條件。③ 輸血。在手術過程中，若出現大量出血，往往需要進行輸血治療。輸血治療雖然能夠維持患者的血容量和循環穩定，但同時也可能帶來免疫調節紊亂等問題，增加術后感染的風險。當術中失血量超過1 000 mL且輸注紅細胞懸液大于6 U時，術后感染的風險會顯著提高[41-42]。大量失血和輸血不僅會導致機體免疫功能紊亂，還可能影響組織的氧供和營養物質的輸送，削弱機體的抗感染能力。④ 再次手術。從臨床實踐及相關研究來看，再次手術對于肝臟移植患者而言是一種極為嚴重的創傷應激事件。無論因何種原因需行再次手術，患者術后感染的風險可增加約10倍[43-44]。
3.2.3 免疫治療
肝臟移植術后，為了防止機體對移植肝臟產生排斥反應，患者需要接受免疫抑制治療。然而，免疫抑制治療在抑制免疫排斥的同時，也不可避免地削弱了機體的免疫防御能力，從而增加了感染的風險。常用的免疫抑制方案包括糖皮質激素、他克莫司、麥考酚酯等。在嚴重感染期間，可能需要減少免疫抑制劑用量，但同時面臨排斥反應增加的風險。其原因分析，比如他克莫司的作用機制為[45]：通過與細胞內蛋白結合，抑制鈣調神經磷酸酶的活性，進而阻礙T淋巴細胞的激活；同時，它還能干擾T淋巴細胞的活化過程，影響多種細胞因子的轉錄，并抑制B淋巴細胞的增生，以此來防止免疫反應的發生，但這種抑制作用并非特異性地針對移植肝臟的免疫排斥反應，而是廣泛地抑制了機體的免疫系統，使得患者對細菌、病毒、真菌等病原體的抵抗力也顯著降低。
4 DDI篩查和預防
4.1 篩查方法
DDI的篩查方法主要涵蓋臨床資料篩查與實驗室篩查兩個方面。
4.1.1 臨床資料篩查
① 全面深入地了解供者的病史及處理對策。包括了解供者的既往感染史、傳染病接觸史、近期用藥史等關鍵信息。對于具有明確感染史的供者，應進一步詳細探究感染的病原體種類、治療過程及預后情況。例如，若供者既往存在結核病史，需明確是否接受過規范治療以及有無復發跡象。② 依據供者的病史、生活環境、職業等多方面因素，對其感染風險進行科學評估，對于高風險供者，如靜脈吸毒者、人類免疫缺陷病毒感染患者的密切接觸者等，需審慎權衡是否適宜作為供者。
4.1.2 實驗室篩查
應強化實驗室篩查力度。① 常規血清學檢查。對供者實施常規的血清學檢測，內容包括供者的炎癥指標、常見病原體抗體檢測等，如人類免疫缺陷病毒抗體、梅毒螺旋體抗體、乙肝表面抗原等項目；同時對供者常規行血培養、尿培養、痰培養、器官保存液培養等并完善藥敏試驗。然而值得注意的是，暴露感染與血清學陽性之間存在一定的時間間隔，即“窗口期”，這一現象可能引發假陰性結果[46-47]。因此，在必要時增加常見病原體核酸檢測，能夠有效提高感染篩查的靈敏度，進而為指導預防策略和措施提供有力支持。② 分子生物學篩查。隨著分子生物學技術的持續發展，新型的病原體篩查技術層出不窮。比如宏基因組二代測序（metagenomic next-generation sequencing，mNGS）技術[48-49]是一種鳥槍法測序技術[50]，能夠對臨床樣本中的所有微生物核酸進行無偏倚檢測，可快速、精準地鑒定出多種病原體。傳統的病原體檢測方法往往局限于對已知病原體的針對性檢測，而且在檢測靈敏度和檢測范圍上存在一定的局限性，然而mNGS 技術打破了這些限制，它能夠對臨床樣本中的所有微生物核酸進行無偏倚檢測，這意味著無論是病毒、細菌、真菌還是寄生蟲等各類病原體，只要存在于樣本中，mNGS技術都有可能將它們檢測出來，從而指導臨床精準用藥。
4.2 預防措施
4.2.1 預防性使用抗生素
遵循外科手術原則，肝移植圍術期應預防性使用抗生素[51]。在選擇抗生素藥物時應針對性選擇。① 應首先使用早期感染常見的病原體（即需氧革蘭陰性桿菌、葡萄球菌和腸球菌）敏感的抗生素。② 對于存在菌血癥感染的供者，建議先對此進行24～48 h的抗菌藥物治療[14]，待供者的白細胞計數恢復正常、血流動力學明顯改善、各項指標顯示治療效果良好后再行肝臟移植；同時受者也需接受為期7～14 d的針對性抗生素藥物治療。③ 針對接受梅毒供者的受者，術后均需行1～3 周的預防性抗梅毒治療干預，旨在最大程度減少潛在梅毒感染引發的不良臨床轉歸。④ 當有血培養、灌注液培養、mNGS等病原學證據確診的供者來源的感染后，臨床醫師需立即根據體外藥敏試驗結果精準制定并實施個體化的抗感染治療方案，力求最大程度改善患者預后、降低不良事件發生風險。⑤ 由于預防性使用抗真菌藥物并不會降低真菌感染所致病死率，因此，除了某些特定情況，普遍預防性抗真菌藥物使用可能不必要[52]。
4.2.2 疫苗接種
慢性肝病，尤其是在肝硬化階段表現出一種特有的綜合征：肝硬化相關性免疫功能障礙，即主要呈現出免疫缺陷與系統性炎癥的特征，其中免疫功能損傷會導致慢性肝病患者的感染風險顯著升高。基于此，相關指南[53-55]推薦，在肝臟移植手術前完成相應疫苗的接種，而在肝臟移植前后患者感染風險也較高，因免疫抑制劑的使用，移植后的前6個月感染風險達到峰值，因此對于肝臟移植患者，除滅活流感疫苗可在移植后1個月接種外，其他疫苗通常建議在移植后3～6個月免疫抑制方案達到維持劑量且無移植排斥反應時接種。① 流感疫苗。流感可導致慢性肝病患者急性肝功能失代償，而肝臟移植受者術前術后患重癥流感風險增加，每年接種流感疫苗可使肝移植受者流感嚴重程度顯著降低[56-57]。② 肺炎疫苗。肺炎球菌感染在慢性肝病患者中更頻繁且嚴重，肝臟移植受者是侵襲性肺炎鏈球菌感染高風險人群[58]，接種13價肺炎球菌結合疫苗和23價肺炎球菌多糖疫苗是其主要預防手段，目前推薦肝臟移植候選受者采用13價肺炎球菌結合疫苗后接種23價肺炎球菌多糖疫苗的聯合接種策略[59]。③ 甲型肝炎病毒疫苗。雖然發達國家甲型肝炎病毒血清陽性率低，但其感染可致暴發性肝炎和死亡[60]。因此，慢性肝病患者建議接種兩劑甲型肝炎病毒疫苗，間隔時間6個月，其免疫原性因疾病嚴重程度而異，指南建議，免疫功能低下者均可考慮接種甲型肝炎病毒疫苗，接種后復查抗體滴度＜20 U/mL 者可考慮加強注射。④ 在HBV核心抗體陽性的移植物且未進行預防的受者中新發HBV感染的發生率可高達 38%～100%[61-62]。新一代核苷（酸）類似物聯合乙型肝炎免疫球蛋白是預防HBV感染相關肝病移植后新發HBV 感染的常見方法[63-64]。同時，在移植前，使用雙倍劑量接種疫苗可以使受者達到 65% 的反應率，進而預防新發HBV感染的發生，且在長期隨訪中表現出較好的獲益[62, 65]。⑤ 白喉、破傷風、脊髓灰質炎和百日咳疫苗。建議肝臟移植患者每10年加強注射。⑥ 腦膜炎球菌疫苗。在有特定危險因素（如功能性或解剖性無脾）的肝臟移植患者中需接種。⑦ 人乳頭瘤病毒疫苗。對符合條件的肝臟移植候選者可在移植前接種。⑧ 麻疹、腮腺炎和風疹三聯疫苗。移植前，三者中有一種抗體檢測陰性可接種，移植后禁用。⑨ 水痘帶狀皰疹減毒活疫苗。水痘帶狀皰疹病毒與罕見的爆發性肝炎疾病相關，主要發生在免疫抑制人群[66]。移植前血清陰性患者，在移植前4周可接種2劑水痘帶狀皰疹減毒活疫苗，移植后免疫功能低下者禁用。
5 總結
肝臟移植作為針對終末期肝病唯一行之有效的治療手段，隨著相關技術的持續進步，其手術成功率呈逐步上升態勢。然而諸多手術并發癥成為影響受者預后的關鍵因素，其中感染是最重要的影響因素，尤其是DDI。通過對DDI的類型及特點、風險因素、篩查、預防等方面的深入研究，為臨床實踐提供了全面、系統的理論依據和實踐指導，有助于提高肝臟移植手術的成功率和患者的生存率，降低DDI相關的并發癥發生率和病死率，推動移植醫學領域的發展。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：楊鎵負責起草文稿；孔凌祥、徐西、徐崗、袁京生、呂濤及楊儉負責資料的收集及文獻檢索；楊家印負責審核并修改。
肝臟移植手術作為挽救終末期肝臟疾病（簡稱“肝病”）患者生命的關鍵且目前唯一行之有效的治療手段，在現代醫學領域中占據著至關重要的地位[1]。得益于外科技術的不斷革新以及圍術期管理水平的顯著提升，如今肝臟移植術后 1 年生存率接近90%，5年生存率超過70%，為眾多肝病患者帶來了新的生機[2]。然而肝臟移植術后感染并發癥卻嚴重影響著患者的恢復與預后，超過50%的肝臟移植受者在移植后第1年內發生感染[3]，成為導致其死亡的主要原因之一[4]。在諸多感染因素中，供者來源性感染（donor-derived infection，DDI）問題逐漸凸顯。DDI是罕見卻可能致命的并發癥，發生率雖低于 0.2%卻嚴重影響受者預后[5]，因此，深入研究DDI對進一步提高肝臟移植技術的成功率和受者的生存率具有重要意義。
1 肝臟移植感染現狀
肝臟移植手術后的首年，患者面臨的一個嚴峻問題便是感染，此期間感染的發生率為40%～89%[6]。① 感染類型。細菌引發的感染在所有受者中出現頻率最高，其后依次是真菌、病毒及寄生蟲引發的感染[7-8]。② 感染時間。肝臟移植術后感染可分為3個階段[9]：第一階段為移植術后1個月內的早期感染，此階段由于手術創傷大、免疫抑制劑大量使用，加之留置各類導管，患者極易發生手術切口、肺部、導管相關及腹腔內感染；第二階段為移植術后1～6個月的中期感染，此階段患者仍處于免疫抑制劑高劑量使用期，巨細胞病毒及真菌感染率相對較高；第三階段為術后6個月以后的后期感染，此階段雖然感染風險有所降低，但由于免疫抑制劑的持續使用，患者免疫功能處于較低水平，易出現慢性病毒感染、社區獲得性感染等機會性感染。③ 細菌感染的致病菌種類。肝臟移植術后，患者發生細菌感染的致病菌種類并非固定不變，不同醫療中心在臨床操作規范、抗菌藥物使用習慣等方面的不同導致影響細菌的種類和耐藥情況有差異[10]。腸桿菌、金黃色葡萄球菌、腸球菌等是肝臟移植患者術后感染的主要致病菌[11]；在全球范圍內，由多重耐藥菌引發的感染呈現出明顯上升趨勢[12-13]；近年來，隨著醫療環境的變化，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌、多重耐藥革蘭陰性桿菌等耐多藥細菌的罹患率呈現上升趨勢，尤其是包括DDI來源，這將引發難以預估的感染風險 ，對肝臟移植受者治療帶來了更大困難[14]。
2 DDI的類型及特點
2.1 “預期” 感染
DDI的“預期”感染是指在器官獲取前，基于供者的一些已知狀況或特定因素能夠提前有所察覺或預估的感染類型[15]。許多普遍存在的病原體可以通過現有檢測技術測得，例如核酸檢測技術可用于篩查巨細胞病毒、梅毒螺旋體、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）、丙型肝炎病毒等[16-17]。鑒于患者已明確感染病原體，術后能夠更具針對性地開展病原學監測，并采取相應預防措施，以最大程度降低DDI所帶來的不利影響[18]。
2.2 “意外” 感染
若供者感染信息不清，在移植后一個或多個受者感染了同一來源的病原體則被定義為“意外”感染[19]。雖然“意外”感染發病率僅約占器官移植的 0.2%[15]，但是它可導致受者的高發病率和病死率，影響受者預后。“意外”感染涵蓋多種類型，包括：① 病毒感染，如丙型肝炎病毒感染、人類免疫缺陷病毒感染等；② 細菌感染，如結核分枝桿菌感染、多重耐藥菌感染等；③ 真菌感染，此以地方性真菌所致感染為顯著代表[20-23]。當使用同一供者器官的多個受者間出現感染聚集現象或受者罹患他們并無暴露史的病癥時，便需要對感染源自供者的可能性予以審慎考量。在眾多引發非預期疾病傳播的情形中，已故器官供者相關的案例占據了相當大的比例。在器官移植術后的早期階段，若受者呈現出發熱、白細胞計數升高或展現出其他具有隱匿特性的感染相關癥狀時，臨床醫師在開展鑒別診斷工作過程中理應將DDI這一因素納入全面考量。
3 DDI的風險因素
3.1 供者相關因素
3.1.1 供者健康狀況與感染傳播
供者的健康狀況在肝臟移植感染的發生中起著關鍵作用。供者的重癥監護病房住院時間長、年齡大、肝臟質量不佳（如脂肪變性）等均可能使受者感染幾率增加[24]。在臨床治療過程中實施了包括各類導管置入等有創侵入性操作、在決定捐獻之前的放棄治療時間較長等均會導致移植術后受者發生感染的風險增加[25]。其可能的原因是，當供者患有感染性疾病時，細菌、病毒等病原體極有可能通過移植的肝臟傳播給受者，從而引發嚴重的感染并發癥。
3.1.2 器官獲取與保存過程中的污染風險
器官獲取與保存過程中的各個環節都存在著感染的隱患，供肝保存液的污染也是一個不容忽視的問題[26]。一項納入17項研究的薈萃分析[27]得出，器官保存液培養陽性的總發生率為37%，其中培養出病原微生物的受者中器官保存液相關感染的發生率為10%。根據病原菌不同，其相關死亡率可超過50%[28]。因此，在器官保存液培養陽性時，應對受者進行密切的臨床及病原學監測，在注意抗生素濫用的前提下，對培養陽性的供者，尤其是真菌培養陽性者建議短期內預防性使用抗生素[29]。在手術操作進程中，倘若手術室環境未能契合無菌標準，或手術器械的消毒不徹底，細菌、真菌等病原體便極有可能對供肝造成污染。故而嚴格規范器官獲取與保存的操作流程，強化對保存液的質量把控及監測力度，這一系列舉措對于降低肝臟移植過程中DDI風險而言具有重要意義，它不僅能夠有效減少病原體污染的潛在可能，更有助于維護供肝的質量與安全性，為肝臟移植手術的成功開展以及受者的預后提供堅實保障。
3.2 受者相關因素
3.2.1 受者的基礎疾病
在肝臟移植受者中，多數受者患有終末期肝病，如肝硬化、肝癌等，這些疾病會導致受者的機體免疫功能紊亂，為術后感染埋下隱患。若受者終末期肝病評分＞30分、Child-Pugh評分分級為 C 級、移植前重癥監護病房住院時間＞48 h、年齡大、營養不良、術前低蛋白血癥、術前白細胞計數減少等均提示受者自身狀態不佳，導致肝臟移植術后感染風險增加[30-33]。代謝疾病方面，肥胖和糖尿病可能增加術后傷口感染風險[34]。受者如果在肝臟移植前有侵入性操作，如長期安置靜脈導管、術前因胸腹腔積液而安置胸腹腔引流管等被證實與術后感染有關[35]。此外，一些特殊性因素如巨細胞病毒感染、ABO 血型不合和供者年齡較大是肝移植術后3個月內菌血癥的獨立危險因素[36]。
3.2.2 手術相關治療
① 手術時間。肝臟移植手術作為一項復雜且具有高風險的外科操作，手術時間是影響術后感染的關鍵因素之一。諸多研究[10, 37]表明，當肝臟移植手術時間超過8 h，術后感染的風險顯著上升。其主要原因是，長時間的手術過程使得患者機體長時間處于應激狀態，免疫功能受到抑制；同時手術創口長時間暴露于外界環境，增加了病原體侵入的機會。② 無肝期時間。無肝期時間的延長亦是導致術后感染風險增加的重要因素[10, 38-40]。隨著無肝期時間的延長，肝臟缺血再灌注損傷會進一步加重，從而引發一系列炎癥反應，破壞機體的免疫平衡，進而為病原體的滋生和感染創造條件。③ 輸血。在手術過程中，若出現大量出血，往往需要進行輸血治療。輸血治療雖然能夠維持患者的血容量和循環穩定，但同時也可能帶來免疫調節紊亂等問題，增加術后感染的風險。當術中失血量超過1 000 mL且輸注紅細胞懸液大于6 U時，術后感染的風險會顯著提高[41-42]。大量失血和輸血不僅會導致機體免疫功能紊亂，還可能影響組織的氧供和營養物質的輸送，削弱機體的抗感染能力。④ 再次手術。從臨床實踐及相關研究來看，再次手術對于肝臟移植患者而言是一種極為嚴重的創傷應激事件。無論因何種原因需行再次手術，患者術后感染的風險可增加約10倍[43-44]。
3.2.3 免疫治療
肝臟移植術后，為了防止機體對移植肝臟產生排斥反應，患者需要接受免疫抑制治療。然而，免疫抑制治療在抑制免疫排斥的同時，也不可避免地削弱了機體的免疫防御能力，從而增加了感染的風險。常用的免疫抑制方案包括糖皮質激素、他克莫司、麥考酚酯等。在嚴重感染期間，可能需要減少免疫抑制劑用量，但同時面臨排斥反應增加的風險。其原因分析，比如他克莫司的作用機制為[45]：通過與細胞內蛋白結合，抑制鈣調神經磷酸酶的活性，進而阻礙T淋巴細胞的激活；同時，它還能干擾T淋巴細胞的活化過程，影響多種細胞因子的轉錄，并抑制B淋巴細胞的增生，以此來防止免疫反應的發生，但這種抑制作用并非特異性地針對移植肝臟的免疫排斥反應，而是廣泛地抑制了機體的免疫系統，使得患者對細菌、病毒、真菌等病原體的抵抗力也顯著降低。
4 DDI篩查和預防
4.1 篩查方法
DDI的篩查方法主要涵蓋臨床資料篩查與實驗室篩查兩個方面。
4.1.1 臨床資料篩查
① 全面深入地了解供者的病史及處理對策。包括了解供者的既往感染史、傳染病接觸史、近期用藥史等關鍵信息。對于具有明確感染史的供者，應進一步詳細探究感染的病原體種類、治療過程及預后情況。例如，若供者既往存在結核病史，需明確是否接受過規范治療以及有無復發跡象。② 依據供者的病史、生活環境、職業等多方面因素，對其感染風險進行科學評估，對于高風險供者，如靜脈吸毒者、人類免疫缺陷病毒感染患者的密切接觸者等，需審慎權衡是否適宜作為供者。
4.1.2 實驗室篩查
應強化實驗室篩查力度。① 常規血清學檢查。對供者實施常規的血清學檢測，內容包括供者的炎癥指標、常見病原體抗體檢測等，如人類免疫缺陷病毒抗體、梅毒螺旋體抗體、乙肝表面抗原等項目；同時對供者常規行血培養、尿培養、痰培養、器官保存液培養等并完善藥敏試驗。然而值得注意的是，暴露感染與血清學陽性之間存在一定的時間間隔，即“窗口期”，這一現象可能引發假陰性結果[46-47]。因此，在必要時增加常見病原體核酸檢測，能夠有效提高感染篩查的靈敏度，進而為指導預防策略和措施提供有力支持。② 分子生物學篩查。隨著分子生物學技術的持續發展，新型的病原體篩查技術層出不窮。比如宏基因組二代測序（metagenomic next-generation sequencing，mNGS）技術[48-49]是一種鳥槍法測序技術[50]，能夠對臨床樣本中的所有微生物核酸進行無偏倚檢測，可快速、精準地鑒定出多種病原體。傳統的病原體檢測方法往往局限于對已知病原體的針對性檢測，而且在檢測靈敏度和檢測范圍上存在一定的局限性，然而mNGS 技術打破了這些限制，它能夠對臨床樣本中的所有微生物核酸進行無偏倚檢測，這意味著無論是病毒、細菌、真菌還是寄生蟲等各類病原體，只要存在于樣本中，mNGS技術都有可能將它們檢測出來，從而指導臨床精準用藥。
4.2 預防措施
4.2.1 預防性使用抗生素
遵循外科手術原則，肝移植圍術期應預防性使用抗生素[51]。在選擇抗生素藥物時應針對性選擇。① 應首先使用早期感染常見的病原體（即需氧革蘭陰性桿菌、葡萄球菌和腸球菌）敏感的抗生素。② 對于存在菌血癥感染的供者，建議先對此進行24～48 h的抗菌藥物治療[14]，待供者的白細胞計數恢復正常、血流動力學明顯改善、各項指標顯示治療效果良好后再行肝臟移植；同時受者也需接受為期7～14 d的針對性抗生素藥物治療。③ 針對接受梅毒供者的受者，術后均需行1～3 周的預防性抗梅毒治療干預，旨在最大程度減少潛在梅毒感染引發的不良臨床轉歸。④ 當有血培養、灌注液培養、mNGS等病原學證據確診的供者來源的感染后，臨床醫師需立即根據體外藥敏試驗結果精準制定并實施個體化的抗感染治療方案，力求最大程度改善患者預后、降低不良事件發生風險。⑤ 由于預防性使用抗真菌藥物并不會降低真菌感染所致病死率，因此，除了某些特定情況，普遍預防性抗真菌藥物使用可能不必要[52]。
4.2.2 疫苗接種
慢性肝病，尤其是在肝硬化階段表現出一種特有的綜合征：肝硬化相關性免疫功能障礙，即主要呈現出免疫缺陷與系統性炎癥的特征，其中免疫功能損傷會導致慢性肝病患者的感染風險顯著升高。基于此，相關指南[53-55]推薦，在肝臟移植手術前完成相應疫苗的接種，而在肝臟移植前后患者感染風險也較高，因免疫抑制劑的使用，移植后的前6個月感染風險達到峰值，因此對于肝臟移植患者，除滅活流感疫苗可在移植后1個月接種外，其他疫苗通常建議在移植后3～6個月免疫抑制方案達到維持劑量且無移植排斥反應時接種。① 流感疫苗。流感可導致慢性肝病患者急性肝功能失代償，而肝臟移植受者術前術后患重癥流感風險增加，每年接種流感疫苗可使肝移植受者流感嚴重程度顯著降低[56-57]。② 肺炎疫苗。肺炎球菌感染在慢性肝病患者中更頻繁且嚴重，肝臟移植受者是侵襲性肺炎鏈球菌感染高風險人群[58]，接種13價肺炎球菌結合疫苗和23價肺炎球菌多糖疫苗是其主要預防手段，目前推薦肝臟移植候選受者采用13價肺炎球菌結合疫苗后接種23價肺炎球菌多糖疫苗的聯合接種策略[59]。③ 甲型肝炎病毒疫苗。雖然發達國家甲型肝炎病毒血清陽性率低，但其感染可致暴發性肝炎和死亡[60]。因此，慢性肝病患者建議接種兩劑甲型肝炎病毒疫苗，間隔時間6個月，其免疫原性因疾病嚴重程度而異，指南建議，免疫功能低下者均可考慮接種甲型肝炎病毒疫苗，接種后復查抗體滴度＜20 U/mL 者可考慮加強注射。④ 在HBV核心抗體陽性的移植物且未進行預防的受者中新發HBV感染的發生率可高達 38%～100%[61-62]。新一代核苷（酸）類似物聯合乙型肝炎免疫球蛋白是預防HBV感染相關肝病移植后新發HBV 感染的常見方法[63-64]。同時，在移植前，使用雙倍劑量接種疫苗可以使受者達到 65% 的反應率，進而預防新發HBV感染的發生，且在長期隨訪中表現出較好的獲益[62, 65]。⑤ 白喉、破傷風、脊髓灰質炎和百日咳疫苗。建議肝臟移植患者每10年加強注射。⑥ 腦膜炎球菌疫苗。在有特定危險因素（如功能性或解剖性無脾）的肝臟移植患者中需接種。⑦ 人乳頭瘤病毒疫苗。對符合條件的肝臟移植候選者可在移植前接種。⑧ 麻疹、腮腺炎和風疹三聯疫苗。移植前，三者中有一種抗體檢測陰性可接種，移植后禁用。⑨ 水痘帶狀皰疹減毒活疫苗。水痘帶狀皰疹病毒與罕見的爆發性肝炎疾病相關，主要發生在免疫抑制人群[66]。移植前血清陰性患者，在移植前4周可接種2劑水痘帶狀皰疹減毒活疫苗，移植后免疫功能低下者禁用。
5 總結
肝臟移植作為針對終末期肝病唯一行之有效的治療手段，隨著相關技術的持續進步，其手術成功率呈逐步上升態勢。然而諸多手術并發癥成為影響受者預后的關鍵因素，其中感染是最重要的影響因素，尤其是DDI。通過對DDI的類型及特點、風險因素、篩查、預防等方面的深入研究，為臨床實踐提供了全面、系統的理論依據和實踐指導，有助于提高肝臟移植手術的成功率和患者的生存率，降低DDI相關的并發癥發生率和病死率，推動移植醫學領域的發展。
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