肝移植是目前治療終末期肝病唯一的有效根治手段。近年來伴隨著肝臟移植手術與抗排斥藥物的進步，移植手術并發癥與器官排斥的發生率逐漸降低；相對地，移植相關感染卻逐步成為了影響移植受者預后的主要因素。此外，由于重癥生命支持技術的進步，供體于重癥監護室治療的時間延長，移植受者術后繼發感染尤其是供體來源性感染成為了受者感染最主要的來源之一。肝移植受者感染常由革蘭陰性病原體引起，尤其是耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌感染，目前已經成為肝移植受者致死性感染的主要原因。為降低供肝來源性感染風險，需要加強供體篩查與評估，制定標準化檢測流程，合理調整移植后抗感染藥物和免疫抑制劑的使用策略，并加強受者免疫狀態監測。多學科合作與新技術的應用則是未來感染防控的關鍵。針對耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌所致的供體來源性感染，四川大學華西醫院結合國際總結防治經驗，組織相關專家制定了《肝移植供體耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌感染防治多中心專家共識》。
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肝移植是治療各類終末期肝病的唯一根治手段。供體來源性感染（donor-derived infection，DDI）指的是供體感染的病原體通過其捐獻的器官，導致器官移植術的受者發生感染。隨著外科技術和免疫抑制劑方案的持續優化，肝移植的手術總體成功率及存活率已經取得了顯著提升；然而，DDI已經逐漸凸顯為制約患者預后的關鍵因素，如何有效控制DDI，已成為肝移植領域亟待攻克的核心難題之一。
目前，我國每年新增終末期肝病患者超過400萬例，占全球的1/2，公民逝世后器官捐獻是我國肝移植最主要的供肝來源。醫療技術的快速發展，雖然延長了器官功能衰竭患者的生存時間，但同時也增加了DDI的風險。目前絕大部分器官移植供體需要在重癥監護室進行生命支持，常需依賴氣管插管、機械通氣、深靜脈導管置管、尿管置入、血液透析、體外膜肺氧合等措施，而這些有創治療的實施顯著增加了DDI的風險。供體攜帶病原體，通過器官移植進入受者體內導致感染，其中以耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant Klebsiella Pneumoniae，CRKP）為代表的多重耐藥菌（multidrug-resistant organisms，MDROS）感染的病例報道逐漸增多，已成為肝移植受者術后早期死亡的重要原因之一。
因此，如何統一供體器官質量的感染評估標準，規范評估流程，確保供肝感染的有效防控，是提高肝移植安全性和改善移植受者長期預后的重要措施。為了應對這些挑戰，制定肝移植受者供肝感染防治專家共識顯得尤為必要。通過總結現有經驗、結合臨床實踐，提出切實可行的防治策略，能夠為肝移植領域提供科學的指導，確保供肝感染風險得到有效管控，進一步提升移植手術的安全性和患者的長期生存率。
1 CRKP供肝感染類型與特點
1.1 CRKP特點
肺炎克雷伯菌是一種機會性醫院內致病菌，也是目前全球醫院內感染的重要致病因子，已知能引起成人和新生兒的多種感染性疾病，包括肺炎、尿路感染、腹部感染和敗血癥，且一旦感染將具有較高的發病率和死亡率[1]。目前，全球已識別出4種主要的碳青霉烯酶類型：blaKPC、blaOXA-48、blaNDM和blaVIM[2]。其中，blaKPC在美國、南美洲和中國較為常見，而blaKPC-2則是中國KPC類變異株中最常見的類型。在亞洲，ST11克隆是CRKP的主要毒株，占所有碳青霉烯耐藥病例的60%。超致病性肺炎克雷伯菌的高致病性與特定質粒上的毒力標志物（virulence markers），如rmpA、rmpA2、iro、iuc、peg-344等密切相關。此外，肺炎克雷伯菌的莢膜類型也對超致病性表現起著重要作用，莢膜的存在通常與其侵襲性密切相關，目前已識別出超過100種莢膜血清型，其中KL1和KL2血清型與高毒力肺炎克雷伯菌（hypervirulent Klebsiella pneumoniae，hv-KP）密切相關[3]。肝移植后導致血管感染及其相關并發癥的常見病原菌是曲霉菌或毛霉菌，嚴重時可導致缺血和壞死。相比于真菌，細菌感染導致血管感染及其相關并發癥的報道則較為少見，但是擁有莢膜的CRKP是具有高度血管侵襲性的主要代表菌，動脈破裂是CRKP感染的特點之一。此外，高致病性和耐藥性特征的融合導致了超強毒力耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（hypervirulent carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，hv-CRKP）的出現，進一步加劇了公共衛生風險。已有研究表明，hv-CRKP主要通過獲得致病性質粒（pLVPK-like virulence plasmid）[4]或從hv-KP獲得耐藥基因[5]。一國內團隊對具有KL25型莢膜的罕見血清型CRKP菌株進行了研究，通過全基因組測序及生物信息學分析發現，KP156的耐藥性和致病性特征與多個耐藥基因和致病基因的存在有關，并且伴隨有多種可移動遺傳元件，提出這些因素可能在細菌物種間及其內部遷移，強調了對新興病原體進行基因組監測的重要性，并突顯了國內改進感染預防與控制策略的迫切需求[6]。
1.2 CRKP敗血癥與肝移植感染
肺炎克雷伯菌是一種機會致病菌，當機體免疫力下降時，容易引發感染。對于部分肝移植患者，術前已發生肝臟功能衰竭，并伴有肺臟、腎臟等多器官功能障礙，術中手術時間長、創傷大，術后需依賴呼吸機及重癥監護室治療，且伴隨多根引流管的使用，進一步加劇了感染的風險。術后，患者大量使用免疫抑制劑和抗菌藥物，使得免疫系統受到抑制，抵抗力低下，極易發生肺炎克雷伯菌感染。近年來，隨著碳青霉烯類抗菌藥物的廣泛應用，CRKP在肝移植受者中的檢出率和感染率逐年增加，并且與受者的病死率增高密切相關。
供體源性細菌性敗血癥指的是供體在器官捐獻前已存在的細菌感染，病原通過供肝移植傳遞至受者，導致受者發生敗血癥。肝移植后肺炎克雷伯菌感染主要引起血流和泌尿道感染，是肝移植術后血管破裂、腹腔出血的常見因素之一，此外肺炎克雷伯菌還可導致肺炎、腹膜炎及手術部位感染。研究[7]發現，肺/胸腔是最常見的感染部位，其次是血流、腹部/膽道、泌尿道、肛周區域和肝臟。研究表明，與革蘭陽性病原體相比，肝移植受者的感染更可能由革蘭陰性病原體引起，有6.9%～18.4%的肝移植受者發生由革蘭陰性菌肺炎克雷伯菌引起的血流感染[7-9]，且肺炎克雷伯菌占細菌感染的比例為37%[10]。中華醫學會器官移植學分會感染學組的調查[11]顯示，在國內移植受者因DDI導致的MDROS中，CRKP感染是移植后嚴重不良事件的首位因素，甚至占比達到35%[11-12]；科技部組織的移植感染重大專項（1 500例肝移植和腎移植感染）研究[13]顯示，DDI占整個感染的比例為16%，CRKP占比為56%（18/32），其中93%（14/15）的CRKP菌株編碼KPC-2基因。研究[12]表明，肝移植受者相比其他實體器官移植受者，更易發生DDI。這可能與供體腦死亡狀態和器官獲取過程中出現的免疫系統損害有關，此外，肝臟庫普弗（Kupffer）細胞的病原清除能力減弱、循環系統不穩定、腸道細菌移位等因素，也大大增加了供肝感染的風險。腦死亡和終末期肝病狀態下，抗菌藥物的藥效學和藥代動力學改變也可能導致抗感染療效下降。另一方面，目前CRKP的治療手段有限，已成為肝移植受者術后最為兇險的并發癥之一，在肝移植受者中，與CRKP相關的死亡率高達71%～78%[10, 14]。
2 肝移植受者供肝肺炎克雷伯菌感染的防治策略
2.1 供體、受者感染高危因素
2.1.1 供體高危因素
在移植前識別CRKP感染風險較高的供體對于降低移植后感染風險至關重要。目前，我國供肝主要來源于重癥監護病房（intensive care unit，ICU）中處于或瀕臨腦死亡狀態的患者。這些供體在捐獻前通常經歷了創傷、腦血管意外、外科手術、侵入性操作，以及長時間的昏迷臥床、機械通氣等復雜情況。相關研究[15-18]表明，CRKP感染與ICU住院、住院時間延長、侵入性手術及廣譜抗菌藥物使用（包括第3代和第4代頭孢菌素、替加環素及碳青霉烯類）、激素使用、腦血管疾病等因素相關。Procaccio等[19]對759例腦死亡捐獻者的篩查研究發現，ICU住院超過3 d、發熱及臨床可疑持續感染是供體碳青霉烯類耐藥革蘭陰性菌感染的危險因素。
肺炎克雷伯菌可自然定植于健康個體的腸道和呼吸道中。我國相關研究對ICU住院患者進行了隨機篩選，發現CRKP攜帶率分別為6.5%[20]和20.8%[21]。前瞻性研究[22-23]顯示，患者入住ICU時，肺炎克雷伯菌攜帶率為28.0%，CRKP攜帶率為15%，入院時肺炎克雷伯菌及CRKP定植是ICU住院期間后續CRKP感染的危險因素，且定植與CRKP血流感染之間存在顯著關聯。因此在器官供體維護過程中，篩查供體的CRKP定植情況尤為重要。
供體器官保存液培養陽性的臨床意義尚存在爭議，部分研究將陽性結果視為污染[24]。然而，Rinaldi等[25]的系統評價與薈萃分析發現，中高風險病原體（包括肺炎克雷伯菌）培養陽性與移植物動脈炎風險顯著升高相關，尤其是在肝腎移植受者中更為明顯。1項多中心前瞻性研究[26]表明，對供體器官保存液培養高危病原微生物陽性的實體器官移植受者進行預先治療，有助于避免供體器官保存液相關感染，并改善移植患者感染、移植物丟失及移植物排斥反應的結局。近期，Mularoni等[27]在對實體器官移植受者供體來源的耐碳青霉烯類革蘭陰性菌感染的主動監測研究中發現，供體器官保存液培養耐碳青霉烯腸桿菌陽性的受者DDI風險顯著增高，鑒于供體器官保存液培養操作簡便且其耐碳青霉烯腸桿菌陽性與DDI的高發生率相關，建議常規進行供肝保存液培養，并在受者中實施有針對性的預防措施。
2.1.2 受者高危因素
與其他類型的實體器官移植受者相比，肝移植受者更容易發生供體來源的感染。這一現象可能與公民逝世后器官捐獻供體及器官獲取過程中免疫系統易受損、肝臟Kupffer細胞清除病原的能力下降、循環系統不穩定、腸道細菌移位等因素密切相關[28]。Giannella等[29]的1項基于237例移植患者的前瞻性研究顯示，CRKP感染的風險因素包括：透析治療、機械通氣超過48 h、HCV復發以及任何時間點CRKP的定植。Pereira等[9]的1項針對304例肝移植受者的研究發現，移植手術中行Roux-en-Y膽總管空腸吻合術、術后膽漏、肝細胞癌以及移植時的高MELD評分（終末期肝病評分）與CRKP感染密切相關。另外1項來自國內的納入272例肝移植患者的研究報道[30]顯示，在CRKP感染患者中，ICU住院時間、術前感染以及肝細胞癌是風險因素。通過多因素Cox比例風險回歸分析發現，CRKP感染患者的移植后3個月生存率顯著低于未感染CRKP的患者[30]。
2.2 供體、受者感染檢測與新技術應用
移植感染微生物檢測技術包括傳統的感染標本涂片鏡檢和培養、免疫學和分子學方法。近年即時快檢（point-of-care testing，POCT），以及以宏基因測序（metagenomics next generation sequencing，mNGS）和最新的納米孔測序（nanopore sequencing）為代表的三代測序分子技術（third-generation sequencing）發展較快，此外還有針對CRPK基因型的檢測方法等，這些檢測方法為移植重癥感染進行精準抗感染治療提供了幫助。值得一提的是，無論何種檢測方法，規范地獲取微生物標本，對微生物檢測和病原學診斷都至關重要。新的檢測技術有以下幾種。
2.2.1 基于宏基因組的分子診斷技術及其應用
mNGS技術不依賴于傳統培養，無需預設、無偏好性，可一次性檢測已知和未知病原，檢測靈敏度高，用于病原微生物檢測具有其他方法無法比擬的優勢[31]。但是mNGS在臨床中的應用也存在一定的局限性，如操作復雜、時間長、解讀困難等。三代測序技術以單分子實時測序和納米孔測序為代表，憑借超長讀長、實時檢測和無需擴增的特點，可實現復雜感染和多重感染的快速、全面鑒定，顯著提升臨床診斷的速度與準確性，為快速早期精準干預提供有力支持，檢測速度可在幾小時內完成，并提供耐藥基因的信息[32-33]。
2.2.2 以PCR為基石的新型診斷技術
以PCR為基石的新型診斷技術包括針對5種碳青霉烯耐藥基因（KPC基因、NDM基因、VIM基因、IMP基因和OXA基因）的PCR診斷技術。臨床檢測現用的試劑盒包括GeneXpert@ Carba-R，以及基于酶促恒溫擴增技術（enzymatic recombinase amplification，ERA）的快速檢測碳青霉烯酶耐藥基因試劑盒。ERA技術通過模擬生物體遺傳物質自身擴增復制的原理，通過基因工程對重組酶、外切酶、聚合酶等多酶體系進行改造，建立特殊擴增反應體系，在37～42 ℃恒溫條件下，可將微量DNA/RNA的特異性區段在數分鐘內擴增數十億倍，而擴增反應時間僅需15～30 min[34]。GeneXpert@ Carba-R方法比較成熟，新建立的ERA快速檢測試劑盒具有速度快（30 min以內）、成本低、檢出正確率高的優勢。目前四川大學華西醫院聯合深圳市第三人民醫院、中國科學院免疫與感染研究所等中心，正在進行多中心臨床試驗。
2.2.3 定植菌即時檢驗技術
POCT技術是一種能夠在患者床旁迅速完成檢測的有效方法[35]。在器官移植前，需對供體和受者進行潛在的CRPK定植菌篩查。由于移植手術對時效性的嚴格要求，即時檢驗技術在定植菌檢測中展現出顯著的優勢，它能夠實現床旁即時檢測，快速篩查供受者可能存在的定植菌。該技術操作簡便且能夠迅速獲取檢測結果，極大提高了臨床應急反應的效率。
2.3 供體的選擇與用藥策略
鑒于供體來源的CRKP感染對移植受者構成嚴重威脅，國內多個移植中心在供體評估過程中高度重視器官捐贈者的病原篩查。
2.3.1 供體的感染評估
供體的感染評估首先包括標本采集，如呼吸道標本、泌尿道標本、血液系統標本、傷口分泌物，其他無菌標本（除血液系統標本外）包括：腹腔積液、腹水、膽汁、關節腔液、胸水、引流液、腹膜透析液、腦脊液和穿刺液。標本送檢：常規培養、mNGS甚至三代測序；證據強度：常規培養大于mNGS。發現供體肺部、腸道、泌尿道有肺炎克雷伯菌感染，但是血液內并沒有，應予抗感染治療，但不是捐獻禁忌證；血液發現低毒性肺炎克雷伯菌且非耐藥可以予以抗感染治療，綜合評估后決定是否使用；而供體血液內發現CRKP目前仍然是捐獻的絕對禁忌證。血培養陽性患者需抗感染治療至連續2次血培養陰性后方能捐獻。
2.3.2 感染用藥策略
針對培養結果陽性的藥物使用推薦如下。① 頭孢他啶-阿維巴坦：適用于產KPC和OXA酶的CRKP感染，但對產金屬酶的CRKP無效；其肺部穿透性較好，但對產金屬酶的菌株效果不佳。② 依拉環素：它能廣譜抗菌，組織穿透性高，聯合用藥效果好，適用于多種耐藥菌感染，但價格較高。③ 多黏菌素：對所有CRKP菌株均有效，但腎毒性和神經毒性較高，肺部穿透性差，需要聯合霧化吸入輔助治療。在選擇藥物時，應根據具體的耐藥機制、感染部位、患者腎功能和臨床癥狀綜合考慮。
3 移植后肺炎克雷伯菌用藥策略與免疫調節監控
3.1 移植后的抗感染策略
肺炎克雷伯菌的抗生素敏感性有限，且在治療過程中易發展為多重耐藥。約70%的肺炎克雷伯菌菌株對哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶、頭孢吡肟、氨曲南、美羅培南或左氧氟沙星耐藥[9]。美國哥倫比亞大學醫學中心肝移植受者中CRKP 感染的發生率為6.6%，略低于中國先前研究報道的7.0%；肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥率達70.5%，與先前報道的63.3%相近[9]。
對產KPC和OXA酶的CRKP，推薦使用頭孢他啶/阿維巴坦。阿維巴坦是一種新型β-內酰胺酶抑制劑，其作用機制不同于傳統的β-內酰胺酶抑制劑。雖然阿維巴坦本身不具有顯著的抗菌活性，但它能夠抑制A類（如超廣譜β-內酰胺酶和KPC）及C類β-內酰胺酶，尤其在與碳青霉烯類抗生素聯合使用時，展現出較廣泛的抗菌效果，有效對抗包括產超廣譜β-內酰胺酶在內的肺炎克雷伯菌。然而，阿維巴坦對金屬酶無抑制作用，且肺炎克雷伯菌可能通過其他機制，如改變細胞膜通透性，規避阿維巴坦的作用。
多黏菌素是多黏類芽孢桿菌產生的一組多肽類抗生素，通過破壞細菌細胞膜完整性而發揮殺菌作用，尤其對碳青霉烯類抗生素、新型β-內酰胺酶抑制劑（如頭孢他啶/阿維巴坦）耐藥的革蘭陰性菌（包括CRKP）有效[36]。但黏菌素單藥治療使抗菌失敗率增加，廣泛使用容易產生耐藥性[37]。1項單中心前瞻性對照研究[38]表明，在治療CRKP引發的醫院獲得性肺炎與呼吸機相關性肺炎時，黏菌素與美羅培南聯合使用具有良好的協同作用，可降低患者病死率，治療效果優于單用高劑量黏菌素。另外，需要注意多黏菌素的腎毒性和神經毒性，并可能因聯合免疫抑制劑（如他克莫司）而加劇藥物毒性，同時需避免與環孢素聯用[39]。
依拉環素是一種新型全合成氟環素類抗生素，抗菌譜廣，且對產KPC、NDM、OXA-48酶等的碳青霉烯類菌株均有效[40]，MIC90（90%最低抑菌濃度）為0.5～1 mg/L，顯著低于替加環素[41]。依拉環素在肺泡上皮襯液和腹腔組織中的濃度高，目前常用于肝移植術后腹腔或肺部感染[42]。中國CHINET監測數據顯示，依拉環素對CRKP的敏感率達90%以上，尤其對產KPC酶的菌株覆蓋率更高（88.9% vs 47.6%），顯著優于多黏菌素類藥物，且安全性更高[43]。國際美國感染病學會/歐洲臨床微生物與感染性疾病學會（IDSA/ESCMID）指南[44]和中國專家共識[45]推薦，依拉環素是CRKP和耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌感染的一線或補救治療方案，尤其適用于對β-內酰胺類藥物耐藥或不能耐受的患者[46]。真實世界研究[47]表明：依拉環素的臨床成功率為75.7%，患者30 d存活率為94.7%，臨床改善率為84.1%，無微生物學復發率為94.5%。依拉環素的耐藥率也較低（約10%），但存在異質性耐藥現象，研究發現約18.3%的CRKP菌株存在依拉環素異質性耐藥，但聯合多黏菌素B可顯著抑制耐藥亞群[48]。
氨曲南是一種單環β-內酰胺類抗生素，對革蘭陰性菌（如肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌等）具有較強活性，但對革蘭陽性菌和厭氧菌無效[49]。氨曲南對金屬β-內酰胺酶（如NDM酶）穩定，但對KPC酶不穩定[50]。部分CRKP菌株對氨曲南產生耐藥性，尤其是同時產KPC和NDM酶的菌株，故臨床上對CRKP的治療，氨曲南一般用于聯合用藥以提高療效。
對移植術后單藥治療效果不佳的CRKP感染，更推薦使用聯合用藥。研究[51]顯示，頭孢他啶/阿維巴坦單藥治療CRKP感染的臨床治愈率為70%～80%，聯合多黏菌素可進一步降低死亡率，尤其是在重癥感染中。另一項研究[52]表明，頭孢他啶與多黏菌素聯用可增強對臨床CRKP分離株的體外活性。此外，多黏菌素聯合替加環素或碳青霉烯類抗生素時，患者生存獲益更明顯[53]。
依拉環素與多種藥物聯用治療CRKP感染亦顯示出協同作用，無拮抗作用[54]。有研究[41]顯示：對所有CRKP分離株，依拉環素聯合多黏菌素B的協同率為40%；對于多黏菌素B耐藥的分離株，依拉環素聯合多黏菌素B的協同率可達70.6%。依拉環素和頭孢他啶/阿維巴坦的聯合治療能延緩肺炎克雷伯菌的耐藥性發展[55]，該聯合方案對產KPC酶的CRKP具有協同作用，但對產NDM酶的菌株效果有限[56]。
亞胺培南聯合氨曲南可抑制耐藥亞群，通過破壞細菌形態（如形成代謝活躍的球狀體）增強殺菌效果。對于產NDM酶的CRKP感染，氨曲南與頭孢他啶/阿維巴坦聯用協同作用顯著，FICI（部分抑制濃度指數）≤0.5。聯合β-內酰胺酶抑制劑如阿維巴坦，可恢復氨曲南對產KPC酶菌株的活性，因阿維巴坦能抑制絲氨酸酶，保護氨曲南不被破壞[57-58]。對重癥感染如肺炎、血流感染，氨曲南聯合頭孢他啶/阿維巴坦可顯著降低患者死亡率[59]。目前對于產NDM酶的肺炎克雷伯菌治療，2022年IDSA指南推薦頭孢他啶/阿維巴坦聯合氨曲南或單用頭孢地爾[60]。但對同時產KPC和NDM酶的菌株，該聯合方案的效果結論不一，有研究顯示氨曲南聯用阿維巴坦可表現出對產KPC和NDM酶的CRKP的協同作用（FICI≤0.527），并可增強對產KPC和NDM酶的CRKP的抗菌活性，MIC可降低64倍以上[49]，敏感率高達96.8%[61]。但也有該方案治療失敗的報道[49, 62-63]。
因此，在藥敏試驗結果的基礎上，本共識對聯合用藥的建議：
建議1：產KPC/OXA-48 酶CRKP菌株重癥感染，優先選擇頭孢他啶/阿維巴坦聯合依拉環素或多黏菌素（需監測腎功能）。
建議2：產NDM酶的CRKP感染，首選氨曲南聯合頭孢他啶/阿維巴坦；或頭孢地爾；或依拉環素聯合多黏菌素等方案。
3.2 免疫監測
免疫狀態的監測主要分為非特異性免疫監測和特異性免疫監測兩大類：① 非特異性免疫監測主要包括CD4+ T細胞的ATP水平測定（ImmuKnow法）、調節性T細胞檢測、漿細胞樣樹突狀細胞檢測、細胞因子和補體的測定等。1項薈萃分析[64]發現，ImmuKnow法評估感染風險的敏感性和特異性分別為83.8%和75.3%，ImmuKnow是確定成人肝移植受者進一步感染風險的有效工具；但在評估排斥風險方面，研究間的異質性過高。調節性T細胞通過直接抑制效應T細胞的增殖參與移植耐受，在急性排斥反應患者中，Treg細胞的水平較低[65-68]。補體在抗體介導的排斥反應中是主要的免疫效應系統，補體C3、C4或C5等的增加與移植物免疫損傷相關[69-70]。1項對1 960例肝移植患者的回顧性分析[71]結果顯示，術前中性粒細胞與淋巴細胞比率≥2.85預示活體肝移植術后早期移植物功能障礙、1年移植物衰竭和1年死亡的風險較高。② 特異性免疫監測主要包括供體特異性抗體（donor specific antibody，DSA）檢測、混合淋巴細胞反應試驗和酶聯免疫吸附斑點試驗。1項單中心回顧性研究[72]發現，存在DSA的患者肝移植后1年時僅急性排斥反應（P=0.04）和肝臟纖維化評分≥2（P=0.02）較常見。另一項研究[73]對肝移植患者進行了長達5年的觀察，未發現DSA的存在與排斥反應、移植物喪失或死亡風險之間存在關聯，但觀察到肝臟硬度值的增加。混合淋巴細胞反應試驗可以較好地評估機體對移植物的免疫耐受情況[74-75]。γ-干擾素酶聯免疫吸附斑點試驗可以有效地預測腎移植患者的排斥風險，但在肝移植中主要用于評估病毒感染的風險[76-78]。對于移植術后凈免疫狀態的評估，目前尚無可靠的指標，仍需進一步的研究。
3.3 移植后免疫抑制劑的合理使用與調整
免疫抑制狀態的肝移植患者發生嚴重感染是移植術后的嚴重并發癥，在這群患者的治療過程中如何達到抗排斥治療及抗感染治療之間的免疫平衡存在一定的困難。在大多數機構中，免疫抑制劑劑量是根據治療藥物濃度監測確定的，然而，由于缺乏客觀的免疫功能評估，免疫抑制劑濃度并不總是反映免疫抑制的影響。對于患者的凈免疫狀態，目前尚無可靠的標志物來指導嚴重感染患者免疫抑制劑的劑量調整。在處理處于免疫抑制狀態的感染患者時，免疫抑制劑的調整需要謹慎進行，以確保既能控制感染，又能維持必要的免疫抑制水平。如果白細胞或淋巴細胞計數稍微降低，但仍在安全范圍內，可能不需要立即調整免疫抑制劑；如果中性粒細胞計數顯著降低，需結合CRP、PCT等感染指標綜合考慮減少免疫抑制劑的劑量或暫停某些藥物；如果感染較輕且免疫監測指標正常，可以考慮適度減少免疫抑制劑的劑量，特別是那些與感染風險相關的藥物，如糖皮質激素、某些抗代謝藥物；如果感染較為嚴重，且免疫監測指標顯示免疫抑制狀態較強，可能需要暫停部分免疫抑制劑，尤其是對感染風險影響較大的藥物；如果患者對當前的免疫抑制劑耐受性差或存在嚴重不良反應，可以考慮更換為其他作用機制不同、免疫抑制作用較弱的藥物。在調整免疫抑制劑后，需定期監測患者的免疫狀態和感染癥狀，以評估調整的效果。常用臨床監測指標包括白細胞計數、淋巴細胞計數、CD4/CD8 T細胞比值、感染標志物、臨床癥狀等。對感染高危患者或嚴重感染患者，臨床醫生可依據臨床檢測結果綜合考慮后調整免疫抑制劑，以達到抗感染和抗排斥的免疫平衡。在感染得到控制后，逐步恢復免疫抑制劑的劑量，確保患者的免疫狀態回到治療所需的水平。
4 結語
總之，肝移植術后感染，特別是DDI，是影響患者預后的重要因素，其中CRKP等多重耐藥病原菌的感染，已成為肝移植受者死亡的重要原因。為了有效降低DDI風險，如何進行供體篩查、優化移植后抗感染藥物使用、運用免疫抑制劑，以及合理地進行免疫監測，已成為亟待解決的關鍵問題。在這一過程中，多學科合作至關重要，只有通過器官移植、感染控制、微生物學、藥物治療等領域的緊密協作，才能共同應對供肝感染的復雜挑戰。展望未來，隨著新技術的不斷進步，特別是分子檢測、精準醫學和個體化治療策略的不斷完善，肝移植領域的感染防控有望取得新的突破。期望通過更加科學的篩查與評估、標準化的防治流程，以及國內外專家的共同努力，推動CRKP供肝感染防治策略的持續進展，保障肝移植的安全性與患者的長期生存率。
《肝移植供體耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌感染防治多中心專家共識》編審委員會成員名單
主審專家
嚴律南 易慧敏 鐘 林
編委會成員
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重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
肝移植是治療各類終末期肝病的唯一根治手段。供體來源性感染（donor-derived infection，DDI）指的是供體感染的病原體通過其捐獻的器官，導致器官移植術的受者發生感染。隨著外科技術和免疫抑制劑方案的持續優化，肝移植的手術總體成功率及存活率已經取得了顯著提升；然而，DDI已經逐漸凸顯為制約患者預后的關鍵因素，如何有效控制DDI，已成為肝移植領域亟待攻克的核心難題之一。
目前，我國每年新增終末期肝病患者超過400萬例，占全球的1/2，公民逝世后器官捐獻是我國肝移植最主要的供肝來源。醫療技術的快速發展，雖然延長了器官功能衰竭患者的生存時間，但同時也增加了DDI的風險。目前絕大部分器官移植供體需要在重癥監護室進行生命支持，常需依賴氣管插管、機械通氣、深靜脈導管置管、尿管置入、血液透析、體外膜肺氧合等措施，而這些有創治療的實施顯著增加了DDI的風險。供體攜帶病原體，通過器官移植進入受者體內導致感染，其中以耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant Klebsiella Pneumoniae，CRKP）為代表的多重耐藥菌（multidrug-resistant organisms，MDROS）感染的病例報道逐漸增多，已成為肝移植受者術后早期死亡的重要原因之一。
因此，如何統一供體器官質量的感染評估標準，規范評估流程，確保供肝感染的有效防控，是提高肝移植安全性和改善移植受者長期預后的重要措施。為了應對這些挑戰，制定肝移植受者供肝感染防治專家共識顯得尤為必要。通過總結現有經驗、結合臨床實踐，提出切實可行的防治策略，能夠為肝移植領域提供科學的指導，確保供肝感染風險得到有效管控，進一步提升移植手術的安全性和患者的長期生存率。
1 CRKP供肝感染類型與特點
1.1 CRKP特點
肺炎克雷伯菌是一種機會性醫院內致病菌，也是目前全球醫院內感染的重要致病因子，已知能引起成人和新生兒的多種感染性疾病，包括肺炎、尿路感染、腹部感染和敗血癥，且一旦感染將具有較高的發病率和死亡率[1]。目前，全球已識別出4種主要的碳青霉烯酶類型：blaKPC、blaOXA-48、blaNDM和blaVIM[2]。其中，blaKPC在美國、南美洲和中國較為常見，而blaKPC-2則是中國KPC類變異株中最常見的類型。在亞洲，ST11克隆是CRKP的主要毒株，占所有碳青霉烯耐藥病例的60%。超致病性肺炎克雷伯菌的高致病性與特定質粒上的毒力標志物（virulence markers），如rmpA、rmpA2、iro、iuc、peg-344等密切相關。此外，肺炎克雷伯菌的莢膜類型也對超致病性表現起著重要作用，莢膜的存在通常與其侵襲性密切相關，目前已識別出超過100種莢膜血清型，其中KL1和KL2血清型與高毒力肺炎克雷伯菌（hypervirulent Klebsiella pneumoniae，hv-KP）密切相關[3]。肝移植后導致血管感染及其相關并發癥的常見病原菌是曲霉菌或毛霉菌，嚴重時可導致缺血和壞死。相比于真菌，細菌感染導致血管感染及其相關并發癥的報道則較為少見，但是擁有莢膜的CRKP是具有高度血管侵襲性的主要代表菌，動脈破裂是CRKP感染的特點之一。此外，高致病性和耐藥性特征的融合導致了超強毒力耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（hypervirulent carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，hv-CRKP）的出現，進一步加劇了公共衛生風險。已有研究表明，hv-CRKP主要通過獲得致病性質粒（pLVPK-like virulence plasmid）[4]或從hv-KP獲得耐藥基因[5]。一國內團隊對具有KL25型莢膜的罕見血清型CRKP菌株進行了研究，通過全基因組測序及生物信息學分析發現，KP156的耐藥性和致病性特征與多個耐藥基因和致病基因的存在有關，并且伴隨有多種可移動遺傳元件，提出這些因素可能在細菌物種間及其內部遷移，強調了對新興病原體進行基因組監測的重要性，并突顯了國內改進感染預防與控制策略的迫切需求[6]。
1.2 CRKP敗血癥與肝移植感染
肺炎克雷伯菌是一種機會致病菌，當機體免疫力下降時，容易引發感染。對于部分肝移植患者，術前已發生肝臟功能衰竭，并伴有肺臟、腎臟等多器官功能障礙，術中手術時間長、創傷大，術后需依賴呼吸機及重癥監護室治療，且伴隨多根引流管的使用，進一步加劇了感染的風險。術后，患者大量使用免疫抑制劑和抗菌藥物，使得免疫系統受到抑制，抵抗力低下，極易發生肺炎克雷伯菌感染。近年來，隨著碳青霉烯類抗菌藥物的廣泛應用，CRKP在肝移植受者中的檢出率和感染率逐年增加，并且與受者的病死率增高密切相關。
供體源性細菌性敗血癥指的是供體在器官捐獻前已存在的細菌感染，病原通過供肝移植傳遞至受者，導致受者發生敗血癥。肝移植后肺炎克雷伯菌感染主要引起血流和泌尿道感染，是肝移植術后血管破裂、腹腔出血的常見因素之一，此外肺炎克雷伯菌還可導致肺炎、腹膜炎及手術部位感染。研究[7]發現，肺/胸腔是最常見的感染部位，其次是血流、腹部/膽道、泌尿道、肛周區域和肝臟。研究表明，與革蘭陽性病原體相比，肝移植受者的感染更可能由革蘭陰性病原體引起，有6.9%～18.4%的肝移植受者發生由革蘭陰性菌肺炎克雷伯菌引起的血流感染[7-9]，且肺炎克雷伯菌占細菌感染的比例為37%[10]。中華醫學會器官移植學分會感染學組的調查[11]顯示，在國內移植受者因DDI導致的MDROS中，CRKP感染是移植后嚴重不良事件的首位因素，甚至占比達到35%[11-12]；科技部組織的移植感染重大專項（1 500例肝移植和腎移植感染）研究[13]顯示，DDI占整個感染的比例為16%，CRKP占比為56%（18/32），其中93%（14/15）的CRKP菌株編碼KPC-2基因。研究[12]表明，肝移植受者相比其他實體器官移植受者，更易發生DDI。這可能與供體腦死亡狀態和器官獲取過程中出現的免疫系統損害有關，此外，肝臟庫普弗（Kupffer）細胞的病原清除能力減弱、循環系統不穩定、腸道細菌移位等因素，也大大增加了供肝感染的風險。腦死亡和終末期肝病狀態下，抗菌藥物的藥效學和藥代動力學改變也可能導致抗感染療效下降。另一方面，目前CRKP的治療手段有限，已成為肝移植受者術后最為兇險的并發癥之一，在肝移植受者中，與CRKP相關的死亡率高達71%～78%[10, 14]。
2 肝移植受者供肝肺炎克雷伯菌感染的防治策略
2.1 供體、受者感染高危因素
2.1.1 供體高危因素
在移植前識別CRKP感染風險較高的供體對于降低移植后感染風險至關重要。目前，我國供肝主要來源于重癥監護病房（intensive care unit，ICU）中處于或瀕臨腦死亡狀態的患者。這些供體在捐獻前通常經歷了創傷、腦血管意外、外科手術、侵入性操作，以及長時間的昏迷臥床、機械通氣等復雜情況。相關研究[15-18]表明，CRKP感染與ICU住院、住院時間延長、侵入性手術及廣譜抗菌藥物使用（包括第3代和第4代頭孢菌素、替加環素及碳青霉烯類）、激素使用、腦血管疾病等因素相關。Procaccio等[19]對759例腦死亡捐獻者的篩查研究發現，ICU住院超過3 d、發熱及臨床可疑持續感染是供體碳青霉烯類耐藥革蘭陰性菌感染的危險因素。
肺炎克雷伯菌可自然定植于健康個體的腸道和呼吸道中。我國相關研究對ICU住院患者進行了隨機篩選，發現CRKP攜帶率分別為6.5%[20]和20.8%[21]。前瞻性研究[22-23]顯示，患者入住ICU時，肺炎克雷伯菌攜帶率為28.0%，CRKP攜帶率為15%，入院時肺炎克雷伯菌及CRKP定植是ICU住院期間后續CRKP感染的危險因素，且定植與CRKP血流感染之間存在顯著關聯。因此在器官供體維護過程中，篩查供體的CRKP定植情況尤為重要。
供體器官保存液培養陽性的臨床意義尚存在爭議，部分研究將陽性結果視為污染[24]。然而，Rinaldi等[25]的系統評價與薈萃分析發現，中高風險病原體（包括肺炎克雷伯菌）培養陽性與移植物動脈炎風險顯著升高相關，尤其是在肝腎移植受者中更為明顯。1項多中心前瞻性研究[26]表明，對供體器官保存液培養高危病原微生物陽性的實體器官移植受者進行預先治療，有助于避免供體器官保存液相關感染，并改善移植患者感染、移植物丟失及移植物排斥反應的結局。近期，Mularoni等[27]在對實體器官移植受者供體來源的耐碳青霉烯類革蘭陰性菌感染的主動監測研究中發現，供體器官保存液培養耐碳青霉烯腸桿菌陽性的受者DDI風險顯著增高，鑒于供體器官保存液培養操作簡便且其耐碳青霉烯腸桿菌陽性與DDI的高發生率相關，建議常規進行供肝保存液培養，并在受者中實施有針對性的預防措施。
2.1.2 受者高危因素
與其他類型的實體器官移植受者相比，肝移植受者更容易發生供體來源的感染。這一現象可能與公民逝世后器官捐獻供體及器官獲取過程中免疫系統易受損、肝臟Kupffer細胞清除病原的能力下降、循環系統不穩定、腸道細菌移位等因素密切相關[28]。Giannella等[29]的1項基于237例移植患者的前瞻性研究顯示，CRKP感染的風險因素包括：透析治療、機械通氣超過48 h、HCV復發以及任何時間點CRKP的定植。Pereira等[9]的1項針對304例肝移植受者的研究發現，移植手術中行Roux-en-Y膽總管空腸吻合術、術后膽漏、肝細胞癌以及移植時的高MELD評分（終末期肝病評分）與CRKP感染密切相關。另外1項來自國內的納入272例肝移植患者的研究報道[30]顯示，在CRKP感染患者中，ICU住院時間、術前感染以及肝細胞癌是風險因素。通過多因素Cox比例風險回歸分析發現，CRKP感染患者的移植后3個月生存率顯著低于未感染CRKP的患者[30]。
2.2 供體、受者感染檢測與新技術應用
移植感染微生物檢測技術包括傳統的感染標本涂片鏡檢和培養、免疫學和分子學方法。近年即時快檢（point-of-care testing，POCT），以及以宏基因測序（metagenomics next generation sequencing，mNGS）和最新的納米孔測序（nanopore sequencing）為代表的三代測序分子技術（third-generation sequencing）發展較快，此外還有針對CRPK基因型的檢測方法等，這些檢測方法為移植重癥感染進行精準抗感染治療提供了幫助。值得一提的是，無論何種檢測方法，規范地獲取微生物標本，對微生物檢測和病原學診斷都至關重要。新的檢測技術有以下幾種。
2.2.1 基于宏基因組的分子診斷技術及其應用
mNGS技術不依賴于傳統培養，無需預設、無偏好性，可一次性檢測已知和未知病原，檢測靈敏度高，用于病原微生物檢測具有其他方法無法比擬的優勢[31]。但是mNGS在臨床中的應用也存在一定的局限性，如操作復雜、時間長、解讀困難等。三代測序技術以單分子實時測序和納米孔測序為代表，憑借超長讀長、實時檢測和無需擴增的特點，可實現復雜感染和多重感染的快速、全面鑒定，顯著提升臨床診斷的速度與準確性，為快速早期精準干預提供有力支持，檢測速度可在幾小時內完成，并提供耐藥基因的信息[32-33]。
2.2.2 以PCR為基石的新型診斷技術
以PCR為基石的新型診斷技術包括針對5種碳青霉烯耐藥基因（KPC基因、NDM基因、VIM基因、IMP基因和OXA基因）的PCR診斷技術。臨床檢測現用的試劑盒包括GeneXpert@ Carba-R，以及基于酶促恒溫擴增技術（enzymatic recombinase amplification，ERA）的快速檢測碳青霉烯酶耐藥基因試劑盒。ERA技術通過模擬生物體遺傳物質自身擴增復制的原理，通過基因工程對重組酶、外切酶、聚合酶等多酶體系進行改造，建立特殊擴增反應體系，在37～42 ℃恒溫條件下，可將微量DNA/RNA的特異性區段在數分鐘內擴增數十億倍，而擴增反應時間僅需15～30 min[34]。GeneXpert@ Carba-R方法比較成熟，新建立的ERA快速檢測試劑盒具有速度快（30 min以內）、成本低、檢出正確率高的優勢。目前四川大學華西醫院聯合深圳市第三人民醫院、中國科學院免疫與感染研究所等中心，正在進行多中心臨床試驗。
2.2.3 定植菌即時檢驗技術
POCT技術是一種能夠在患者床旁迅速完成檢測的有效方法[35]。在器官移植前，需對供體和受者進行潛在的CRPK定植菌篩查。由于移植手術對時效性的嚴格要求，即時檢驗技術在定植菌檢測中展現出顯著的優勢，它能夠實現床旁即時檢測，快速篩查供受者可能存在的定植菌。該技術操作簡便且能夠迅速獲取檢測結果，極大提高了臨床應急反應的效率。
2.3 供體的選擇與用藥策略
鑒于供體來源的CRKP感染對移植受者構成嚴重威脅，國內多個移植中心在供體評估過程中高度重視器官捐贈者的病原篩查。
2.3.1 供體的感染評估
供體的感染評估首先包括標本采集，如呼吸道標本、泌尿道標本、血液系統標本、傷口分泌物，其他無菌標本（除血液系統標本外）包括：腹腔積液、腹水、膽汁、關節腔液、胸水、引流液、腹膜透析液、腦脊液和穿刺液。標本送檢：常規培養、mNGS甚至三代測序；證據強度：常規培養大于mNGS。發現供體肺部、腸道、泌尿道有肺炎克雷伯菌感染，但是血液內并沒有，應予抗感染治療，但不是捐獻禁忌證；血液發現低毒性肺炎克雷伯菌且非耐藥可以予以抗感染治療，綜合評估后決定是否使用；而供體血液內發現CRKP目前仍然是捐獻的絕對禁忌證。血培養陽性患者需抗感染治療至連續2次血培養陰性后方能捐獻。
2.3.2 感染用藥策略
針對培養結果陽性的藥物使用推薦如下。① 頭孢他啶-阿維巴坦：適用于產KPC和OXA酶的CRKP感染，但對產金屬酶的CRKP無效；其肺部穿透性較好，但對產金屬酶的菌株效果不佳。② 依拉環素：它能廣譜抗菌，組織穿透性高，聯合用藥效果好，適用于多種耐藥菌感染，但價格較高。③ 多黏菌素：對所有CRKP菌株均有效，但腎毒性和神經毒性較高，肺部穿透性差，需要聯合霧化吸入輔助治療。在選擇藥物時，應根據具體的耐藥機制、感染部位、患者腎功能和臨床癥狀綜合考慮。
3 移植后肺炎克雷伯菌用藥策略與免疫調節監控
3.1 移植后的抗感染策略
肺炎克雷伯菌的抗生素敏感性有限，且在治療過程中易發展為多重耐藥。約70%的肺炎克雷伯菌菌株對哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶、頭孢吡肟、氨曲南、美羅培南或左氧氟沙星耐藥[9]。美國哥倫比亞大學醫學中心肝移植受者中CRKP 感染的發生率為6.6%，略低于中國先前研究報道的7.0%；肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥率達70.5%，與先前報道的63.3%相近[9]。
對產KPC和OXA酶的CRKP，推薦使用頭孢他啶/阿維巴坦。阿維巴坦是一種新型β-內酰胺酶抑制劑，其作用機制不同于傳統的β-內酰胺酶抑制劑。雖然阿維巴坦本身不具有顯著的抗菌活性，但它能夠抑制A類（如超廣譜β-內酰胺酶和KPC）及C類β-內酰胺酶，尤其在與碳青霉烯類抗生素聯合使用時，展現出較廣泛的抗菌效果，有效對抗包括產超廣譜β-內酰胺酶在內的肺炎克雷伯菌。然而，阿維巴坦對金屬酶無抑制作用，且肺炎克雷伯菌可能通過其他機制，如改變細胞膜通透性，規避阿維巴坦的作用。
多黏菌素是多黏類芽孢桿菌產生的一組多肽類抗生素，通過破壞細菌細胞膜完整性而發揮殺菌作用，尤其對碳青霉烯類抗生素、新型β-內酰胺酶抑制劑（如頭孢他啶/阿維巴坦）耐藥的革蘭陰性菌（包括CRKP）有效[36]。但黏菌素單藥治療使抗菌失敗率增加，廣泛使用容易產生耐藥性[37]。1項單中心前瞻性對照研究[38]表明，在治療CRKP引發的醫院獲得性肺炎與呼吸機相關性肺炎時，黏菌素與美羅培南聯合使用具有良好的協同作用，可降低患者病死率，治療效果優于單用高劑量黏菌素。另外，需要注意多黏菌素的腎毒性和神經毒性，并可能因聯合免疫抑制劑（如他克莫司）而加劇藥物毒性，同時需避免與環孢素聯用[39]。
依拉環素是一種新型全合成氟環素類抗生素，抗菌譜廣，且對產KPC、NDM、OXA-48酶等的碳青霉烯類菌株均有效[40]，MIC90（90%最低抑菌濃度）為0.5～1 mg/L，顯著低于替加環素[41]。依拉環素在肺泡上皮襯液和腹腔組織中的濃度高，目前常用于肝移植術后腹腔或肺部感染[42]。中國CHINET監測數據顯示，依拉環素對CRKP的敏感率達90%以上，尤其對產KPC酶的菌株覆蓋率更高（88.9% vs 47.6%），顯著優于多黏菌素類藥物，且安全性更高[43]。國際美國感染病學會/歐洲臨床微生物與感染性疾病學會（IDSA/ESCMID）指南[44]和中國專家共識[45]推薦，依拉環素是CRKP和耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌感染的一線或補救治療方案，尤其適用于對β-內酰胺類藥物耐藥或不能耐受的患者[46]。真實世界研究[47]表明：依拉環素的臨床成功率為75.7%，患者30 d存活率為94.7%，臨床改善率為84.1%，無微生物學復發率為94.5%。依拉環素的耐藥率也較低（約10%），但存在異質性耐藥現象，研究發現約18.3%的CRKP菌株存在依拉環素異質性耐藥，但聯合多黏菌素B可顯著抑制耐藥亞群[48]。
氨曲南是一種單環β-內酰胺類抗生素，對革蘭陰性菌（如肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌等）具有較強活性，但對革蘭陽性菌和厭氧菌無效[49]。氨曲南對金屬β-內酰胺酶（如NDM酶）穩定，但對KPC酶不穩定[50]。部分CRKP菌株對氨曲南產生耐藥性，尤其是同時產KPC和NDM酶的菌株，故臨床上對CRKP的治療，氨曲南一般用于聯合用藥以提高療效。
對移植術后單藥治療效果不佳的CRKP感染，更推薦使用聯合用藥。研究[51]顯示，頭孢他啶/阿維巴坦單藥治療CRKP感染的臨床治愈率為70%～80%，聯合多黏菌素可進一步降低死亡率，尤其是在重癥感染中。另一項研究[52]表明，頭孢他啶與多黏菌素聯用可增強對臨床CRKP分離株的體外活性。此外，多黏菌素聯合替加環素或碳青霉烯類抗生素時，患者生存獲益更明顯[53]。
依拉環素與多種藥物聯用治療CRKP感染亦顯示出協同作用，無拮抗作用[54]。有研究[41]顯示：對所有CRKP分離株，依拉環素聯合多黏菌素B的協同率為40%；對于多黏菌素B耐藥的分離株，依拉環素聯合多黏菌素B的協同率可達70.6%。依拉環素和頭孢他啶/阿維巴坦的聯合治療能延緩肺炎克雷伯菌的耐藥性發展[55]，該聯合方案對產KPC酶的CRKP具有協同作用，但對產NDM酶的菌株效果有限[56]。
亞胺培南聯合氨曲南可抑制耐藥亞群，通過破壞細菌形態（如形成代謝活躍的球狀體）增強殺菌效果。對于產NDM酶的CRKP感染，氨曲南與頭孢他啶/阿維巴坦聯用協同作用顯著，FICI（部分抑制濃度指數）≤0.5。聯合β-內酰胺酶抑制劑如阿維巴坦，可恢復氨曲南對產KPC酶菌株的活性，因阿維巴坦能抑制絲氨酸酶，保護氨曲南不被破壞[57-58]。對重癥感染如肺炎、血流感染，氨曲南聯合頭孢他啶/阿維巴坦可顯著降低患者死亡率[59]。目前對于產NDM酶的肺炎克雷伯菌治療，2022年IDSA指南推薦頭孢他啶/阿維巴坦聯合氨曲南或單用頭孢地爾[60]。但對同時產KPC和NDM酶的菌株，該聯合方案的效果結論不一，有研究顯示氨曲南聯用阿維巴坦可表現出對產KPC和NDM酶的CRKP的協同作用（FICI≤0.527），并可增強對產KPC和NDM酶的CRKP的抗菌活性，MIC可降低64倍以上[49]，敏感率高達96.8%[61]。但也有該方案治療失敗的報道[49, 62-63]。
因此，在藥敏試驗結果的基礎上，本共識對聯合用藥的建議：
建議1：產KPC/OXA-48 酶CRKP菌株重癥感染，優先選擇頭孢他啶/阿維巴坦聯合依拉環素或多黏菌素（需監測腎功能）。
建議2：產NDM酶的CRKP感染，首選氨曲南聯合頭孢他啶/阿維巴坦；或頭孢地爾；或依拉環素聯合多黏菌素等方案。
3.2 免疫監測
免疫狀態的監測主要分為非特異性免疫監測和特異性免疫監測兩大類：① 非特異性免疫監測主要包括CD4+ T細胞的ATP水平測定（ImmuKnow法）、調節性T細胞檢測、漿細胞樣樹突狀細胞檢測、細胞因子和補體的測定等。1項薈萃分析[64]發現，ImmuKnow法評估感染風險的敏感性和特異性分別為83.8%和75.3%，ImmuKnow是確定成人肝移植受者進一步感染風險的有效工具；但在評估排斥風險方面，研究間的異質性過高。調節性T細胞通過直接抑制效應T細胞的增殖參與移植耐受，在急性排斥反應患者中，Treg細胞的水平較低[65-68]。補體在抗體介導的排斥反應中是主要的免疫效應系統，補體C3、C4或C5等的增加與移植物免疫損傷相關[69-70]。1項對1 960例肝移植患者的回顧性分析[71]結果顯示，術前中性粒細胞與淋巴細胞比率≥2.85預示活體肝移植術后早期移植物功能障礙、1年移植物衰竭和1年死亡的風險較高。② 特異性免疫監測主要包括供體特異性抗體（donor specific antibody，DSA）檢測、混合淋巴細胞反應試驗和酶聯免疫吸附斑點試驗。1項單中心回顧性研究[72]發現，存在DSA的患者肝移植后1年時僅急性排斥反應（P=0.04）和肝臟纖維化評分≥2（P=0.02）較常見。另一項研究[73]對肝移植患者進行了長達5年的觀察，未發現DSA的存在與排斥反應、移植物喪失或死亡風險之間存在關聯，但觀察到肝臟硬度值的增加。混合淋巴細胞反應試驗可以較好地評估機體對移植物的免疫耐受情況[74-75]。γ-干擾素酶聯免疫吸附斑點試驗可以有效地預測腎移植患者的排斥風險，但在肝移植中主要用于評估病毒感染的風險[76-78]。對于移植術后凈免疫狀態的評估，目前尚無可靠的指標，仍需進一步的研究。
3.3 移植后免疫抑制劑的合理使用與調整
免疫抑制狀態的肝移植患者發生嚴重感染是移植術后的嚴重并發癥，在這群患者的治療過程中如何達到抗排斥治療及抗感染治療之間的免疫平衡存在一定的困難。在大多數機構中，免疫抑制劑劑量是根據治療藥物濃度監測確定的，然而，由于缺乏客觀的免疫功能評估，免疫抑制劑濃度并不總是反映免疫抑制的影響。對于患者的凈免疫狀態，目前尚無可靠的標志物來指導嚴重感染患者免疫抑制劑的劑量調整。在處理處于免疫抑制狀態的感染患者時，免疫抑制劑的調整需要謹慎進行，以確保既能控制感染，又能維持必要的免疫抑制水平。如果白細胞或淋巴細胞計數稍微降低，但仍在安全范圍內，可能不需要立即調整免疫抑制劑；如果中性粒細胞計數顯著降低，需結合CRP、PCT等感染指標綜合考慮減少免疫抑制劑的劑量或暫停某些藥物；如果感染較輕且免疫監測指標正常，可以考慮適度減少免疫抑制劑的劑量，特別是那些與感染風險相關的藥物，如糖皮質激素、某些抗代謝藥物；如果感染較為嚴重，且免疫監測指標顯示免疫抑制狀態較強，可能需要暫停部分免疫抑制劑，尤其是對感染風險影響較大的藥物；如果患者對當前的免疫抑制劑耐受性差或存在嚴重不良反應，可以考慮更換為其他作用機制不同、免疫抑制作用較弱的藥物。在調整免疫抑制劑后，需定期監測患者的免疫狀態和感染癥狀，以評估調整的效果。常用臨床監測指標包括白細胞計數、淋巴細胞計數、CD4/CD8 T細胞比值、感染標志物、臨床癥狀等。對感染高危患者或嚴重感染患者，臨床醫生可依據臨床檢測結果綜合考慮后調整免疫抑制劑，以達到抗感染和抗排斥的免疫平衡。在感染得到控制后，逐步恢復免疫抑制劑的劑量，確保患者的免疫狀態回到治療所需的水平。
4 結語
總之，肝移植術后感染，特別是DDI，是影響患者預后的重要因素，其中CRKP等多重耐藥病原菌的感染，已成為肝移植受者死亡的重要原因。為了有效降低DDI風險，如何進行供體篩查、優化移植后抗感染藥物使用、運用免疫抑制劑，以及合理地進行免疫監測，已成為亟待解決的關鍵問題。在這一過程中，多學科合作至關重要，只有通過器官移植、感染控制、微生物學、藥物治療等領域的緊密協作，才能共同應對供肝感染的復雜挑戰。展望未來，隨著新技術的不斷進步，特別是分子檢測、精準醫學和個體化治療策略的不斷完善，肝移植領域的感染防控有望取得新的突破。期望通過更加科學的篩查與評估、標準化的防治流程，以及國內外專家的共同努力，推動CRKP供肝感染防治策略的持續進展，保障肝移植的安全性與患者的長期生存率。
《肝移植供體耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌感染防治多中心專家共識》編審委員會成員名單
主審專家
嚴律南 易慧敏 鐘 林
編委會成員
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執筆專家
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