引用本文： 陸海雯, 衛平, 徐金富. 變應性支氣管肺曲霉病的診斷標準變遷及影像學分類進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2014, 13(5): 534-536. doi: 10.7507/1671-6205.2014131 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國呼吸與危重監護雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
變應性支氣管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)是一種常見的過敏性曲霉病。1952年Hinson等[1]最先對ABPA進行報道。目前全球普通人群中ABPA患病率尚不明確，大部分研究基于在門診支氣管哮喘患者中進行篩查。在慢性持續性支氣管哮喘患者中，ABPA的患病率為1%~12.9%，而在入住ICU的重癥支氣管哮喘患者中ABPA的患病率可高達38.6%[2]。在我國馬艷良等[3]選取200例門診就診的支氣管哮喘患者，煙曲霉皮膚點刺試驗陽性者11例(5.5%)，其中5例診斷為ABPA，占總人數的2.5%。可見ABPA并非罕見病，其患病率長期被低估。ABPA臨床癥狀主要為咳痰、咯血、發熱、胸痛等，其中約50%的患者咳棕褐色痰栓，為其特征性表現。由于對本病的認識不足，一些ABPA長期被誤診為支氣管哮喘、支氣管擴張、肺結核甚至肺癌等疾病，延誤患者的診療，損害了患者利益。近年來ABPA診斷標準出現一些調整，影像學方面也有一些進展，對ABPA的診治存在較大影響，現就此綜述如下。
一 診斷標準的變遷
自1977年以來，先后有學者和機構對ABPA的診斷進行了修訂和調整，現分述如下。
1.Rosenberg-Patterson診斷標準[4-5]：1977年及1982年Rosenberg等[4]和Patterson等[5]將ABPA的診斷標準分為主要標準和次要標準，其中主要診斷標準即所謂的ARTEPICS標準包括：1)A：支氣管阻塞癥狀發作(asthma)；2)R：肺部影像檢查存在或既往有肺部浸潤影(roentgenographic fleeting pulmonary opacities)；3)T：煙曲霉抗原皮膚試驗呈速發陽性反應(skin test positive for Aspergillus：TypeⅠreaction)；4)E：外周血嗜酸性粒細胞升高(eosinophilia)；5)P：血清曲霉抗體沉淀素試驗陽性(precipitating antibodies in serum)；6)I：血清總IgE抗體升高(IgE in serum elevated)；7)C：中心性支氣管擴張(central bronchiectasis, CB)；8)S：血清煙曲霉特異性IgE和(或)IgG抗體升高，高于對煙曲霉過敏的支氣管哮喘患者水平的兩倍以上(serumsAfumigatus specific IgG and IgE)。次要標準包括：1)痰培養見煙曲霉；2)有排棕褐色痰栓的病史；3)煙曲霉抗原皮膚試驗呈遲發陽性反應。如患者滿足主要標準中的7項，可確診ABPA。滿足主要標準中6項則診斷ABPA可能性大。
2.Greenberger診斷標準[6]：1991年Greenberger提出簡化標準：既符合上述主要標準的第1、3、6~8項可診斷為有CB的ABPA(ABPA-CB)；符合第1、2、3、6、8項者可診斷為血清學陽性的ABPA(ABPA-S)。簡化標準的意義在于：(1)突出了高分辨率CT診斷的CB在確診過程中的決定意義。(2)提出簡化的標準更適宜用于早期診斷。支氣管哮喘病史和煙曲霉抗原皮膚試驗陽性可作為進一步檢查的篩選條件。
3.美國囊性肺纖維化研究會(ACFF)2003年根據高危人群的特點提出改良診斷標準[7]：主要標準包括：1)臨床癥狀的惡化(咳嗽、痰量增多、喘息、活動受限、肺功能降低)；2)血清總IgE抗體升高；3)煙曲霉抗原皮內試驗呈速發陽性反應或煙曲霉特異性IgE抗體升高。次要標準包括：1)肺部影像檢查存在有異常的胸部表現(浸潤影、黏液痰栓，較前胸部X線片比較出現難以解釋的改變，2)血清曲霉沉淀試驗陽性或血清煙曲霉特異性IgG抗體比例升高。符合主要標準中3項加上次要標準中的一項，即可明確診斷。
4.美國感染學會(IDSA)制定的診斷標準[8]：2008年美國感染學會制定的診斷標準與早期Rosenberg-Patterson診斷標準大致相同。區別在于將原有的主要標準中的“血清煙曲霉特異性IgE和(或)IgG抗體升高”列為次要標準，其他標準不變。目前大多沿用該標準用于診斷ABPA。
時至今日，這些診斷標準仍面臨挑戰。譬如Rosenberg-Patterson診斷標準中所提及的主要標準和次要標準，對具體需符合幾條主要或次要診斷標準進行診斷，一直存在爭議。文獻報道, 69%~90%的患者會出現血清曲霉抗體沉淀素試驗陽性，但有9%的不伴ABPA的支氣管哮喘患者也會出現陽性[9]；CB也可出現于不伴ABPA的支氣管哮喘患者[10]。另外，由于患者就診時疾病階段的早晚及治療及時與否的差異，不同患者必將呈現不同的臨床經過和實驗室檢查結果。因此，今后尚需要大量臨床循證醫學依據才能完善更為合理的診斷標準。
二 ABPA的影像學特點
ABPA的影像學具有一定的特征性，掌握本病影像學特點可有效減少誤診，進行早期診斷、及時治療。在胸部X線片中約50%的ABPA患者可表現為正常，異常者表現可分為一過性的和固定的胸部浸潤影，這一概念最先由McCarthy等[11]定義。一過性的胸部影像包括實變、支氣管痰栓阻塞征象、結節影、肺不張。固定的胸部影像表現包括雙軌征、空腔病灶、肺纖維化、胸膜增厚、氣胸等。常見于中上肺野，有時呈對稱分布。典型的支氣管痰栓阻塞時可有“V”字形、“Y”字形或葡萄狀影，阻塞遠端可繼發感染，產生肺不張和阻塞性肺炎，痰栓咳出后形成薄壁囊腔。胸部CT可表現為游走性和反復的肺部浸潤。其特征性的胸部影像表現為CB(病局限在中線內側2/3肺野內，即近端支氣管呈柱狀或囊性擴張，遠端支氣管可正常[12]，約占69%~76%[9, 11]。胸部CT可見支氣管管壁增厚及雙軌征，如果伴有黏液栓嵌頓，可表現為指套征、牙膏征、結節病灶，部分可見高密度黏液栓(high attenuation mucus，HAM)[13-15]，也可表現為小葉中心性結節、樹芽征、肺實變、馬賽克征、肺不張、肺纖維化、肺大皰、纖維空洞性病變、胸膜增厚[14]，肺門淋巴結腫大、胸腔積液較少見[16-17]。支氣管哮喘患者也可出現支氣管管壁增厚、囊狀支擴，但肺部受累程度大多局限于一個或兩葉[9]。ABPA典型的CB以累及兩上葉為主，一般可累及三個或三個以上肺段[18]。故如果發現胸部影像上同時存在CB伴有黏液栓嵌頓、小葉中心性結節，應高度警惕ABPA的可能。
三 影像學分類的進展
隨著對于ABPA的認識，越來越多的學者關注其胸部影像學分類。現分述如下。
1.根據胸部影像有無CB的分類
1991年的Greenberger診斷標準根據胸部影像有無CB對ABPA分為血清學陽性的ABPA(ABPA-S)和CB的ABPA-CB兩種[19]。ABPA-S約占ABPA的25%。ABPA-S的患者被認為是疾病的早期，曲霉侵襲程度較輕，較少出現復發，臨床預后較好，較ABPA-CB的免疫學異常輕微[20]。然而有文獻報道認為兩者的差異僅表現在曲霉特異性IgG水平及曲霉沉淀素試驗結果中，而總IgE水平及曲霉特異性IgE水平兩者間并無差異[21]。而ABPA-CB可為疾病的晚期，肺部已有結構性改變，形成支氣管擴張，曲霉更易定植，不斷產生煙曲霉毒素和Af抗原，破壞氣道上皮細胞，導致機體對氣道壁及周圍肺組織發生炎癥反應加劇，癥狀較重，肺功能多為不可逆性改變。
2.根據有無其他胸部影像表現將ABPA-CB新增ABPA-CB-ORF一亞型2003年由Kumar[22]提出分為三種，ABPA-S、ABPA-CB、ABPA-CB-ORF(with other radiologic findings，ORF)。作者認為這三種分別代表不同輕中重度的ABPA，其中ABPA-CB-ORF患者具有更嚴重的臨床癥狀及免疫學異常，其胸部影像主要表現包括肺纖維化、肺大皰、纖維空洞性病變、胸膜增厚等。但該研究每組僅6例患者，共18例，受樣本量的限制，結論可靠性受質疑。2010年Agarwal等[21]分析了234例ABPA患者，其中ABPA-CB-ORF有27例，其肺功能受損較其他兩組嚴重并伴有彌散功能減退，這也表明ABPA-CB-ORF可能是ABPA晚期表現，胸部影像上已出現肺氣腫、肺大皰、肺纖維化等更為嚴重的肺結構性破壞，但其免疫學指標并未出現明顯異常。
3.根據有無HAM再將ABPA-CB新增ABPA-CB-HAM一亞型
CB伴黏液栓嵌頓是ABPA的特征性表現，胸部CT上通常表現為低密度黏液栓。1992年Goyal等[13]最早提及HAM，但是仍未被重視。隨后的4年來僅有Logan[15]再次提及HAM，當時文獻報道14例中4例胸部CT上可見HAM，約占28%[15]。近年來隨著對疾病的深入了解，越來越多的人注意到HAM的存在[22-24]。HAM的CT值可高達108~168 Hu左右[23]，可能與鈣鹽、鐵、錳等金屬離子的沉積或黏液栓濃縮相關[25]。文獻報道約有20%的黏液栓為高密度[25]。由于具備HAM特質的患者較其他患者具備明顯的異質性，近年來多位學者提出新增ABPA-CB-HAM的這一分類[1, 21, 25]。2007年及2010年Agarwal等[9, 21]先后分析了155例及234例患者的文獻報道，研究表明，HAM預示著更嚴重的免疫指標異常(包括外周血嗜酸細胞、總IgE、煙曲霉特異性IgE)；HAM的存在預示著復發的風險更高；但不影響疾病的完全緩解[10]。在這類患者的診治上，可能需要更長療程的治療和更密切的隨訪。其機制目前并未闡明，但得到公認的是HAM的CB內充滿更為粘稠的黏液栓并更容易發生嵌頓。可以猜測這類患者的局部炎癥更為嚴重。近來研究表明白細胞介素-10啟動子的基因多態性、表面活性蛋白-A基因多態性與ABPA的易感性有關[26]。但故推測HAM的發生與其基因異質性相關，這需要更多研究去證實。
近年來ABPA的診斷變遷及其影像學分類的這些進展對于提示臨床診斷、指導治療和判斷預后均有不同程度的指導意義，今后可在這些領域上進行ABPA的深入探討，進一步明確ABPA的發病機制，并探討影響患者預后的相關因素。
變應性支氣管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)是一種常見的過敏性曲霉病。1952年Hinson等[1]最先對ABPA進行報道。目前全球普通人群中ABPA患病率尚不明確，大部分研究基于在門診支氣管哮喘患者中進行篩查。在慢性持續性支氣管哮喘患者中，ABPA的患病率為1%~12.9%，而在入住ICU的重癥支氣管哮喘患者中ABPA的患病率可高達38.6%[2]。在我國馬艷良等[3]選取200例門診就診的支氣管哮喘患者，煙曲霉皮膚點刺試驗陽性者11例(5.5%)，其中5例診斷為ABPA，占總人數的2.5%。可見ABPA并非罕見病，其患病率長期被低估。ABPA臨床癥狀主要為咳痰、咯血、發熱、胸痛等，其中約50%的患者咳棕褐色痰栓，為其特征性表現。由于對本病的認識不足，一些ABPA長期被誤診為支氣管哮喘、支氣管擴張、肺結核甚至肺癌等疾病，延誤患者的診療，損害了患者利益。近年來ABPA診斷標準出現一些調整，影像學方面也有一些進展，對ABPA的診治存在較大影響，現就此綜述如下。
一 診斷標準的變遷
自1977年以來，先后有學者和機構對ABPA的診斷進行了修訂和調整，現分述如下。
1.Rosenberg-Patterson診斷標準[4-5]：1977年及1982年Rosenberg等[4]和Patterson等[5]將ABPA的診斷標準分為主要標準和次要標準，其中主要診斷標準即所謂的ARTEPICS標準包括：1)A：支氣管阻塞癥狀發作(asthma)；2)R：肺部影像檢查存在或既往有肺部浸潤影(roentgenographic fleeting pulmonary opacities)；3)T：煙曲霉抗原皮膚試驗呈速發陽性反應(skin test positive for Aspergillus：TypeⅠreaction)；4)E：外周血嗜酸性粒細胞升高(eosinophilia)；5)P：血清曲霉抗體沉淀素試驗陽性(precipitating antibodies in serum)；6)I：血清總IgE抗體升高(IgE in serum elevated)；7)C：中心性支氣管擴張(central bronchiectasis, CB)；8)S：血清煙曲霉特異性IgE和(或)IgG抗體升高，高于對煙曲霉過敏的支氣管哮喘患者水平的兩倍以上(serumsAfumigatus specific IgG and IgE)。次要標準包括：1)痰培養見煙曲霉；2)有排棕褐色痰栓的病史；3)煙曲霉抗原皮膚試驗呈遲發陽性反應。如患者滿足主要標準中的7項，可確診ABPA。滿足主要標準中6項則診斷ABPA可能性大。
2.Greenberger診斷標準[6]：1991年Greenberger提出簡化標準：既符合上述主要標準的第1、3、6~8項可診斷為有CB的ABPA(ABPA-CB)；符合第1、2、3、6、8項者可診斷為血清學陽性的ABPA(ABPA-S)。簡化標準的意義在于：(1)突出了高分辨率CT診斷的CB在確診過程中的決定意義。(2)提出簡化的標準更適宜用于早期診斷。支氣管哮喘病史和煙曲霉抗原皮膚試驗陽性可作為進一步檢查的篩選條件。
3.美國囊性肺纖維化研究會(ACFF)2003年根據高危人群的特點提出改良診斷標準[7]：主要標準包括：1)臨床癥狀的惡化(咳嗽、痰量增多、喘息、活動受限、肺功能降低)；2)血清總IgE抗體升高；3)煙曲霉抗原皮內試驗呈速發陽性反應或煙曲霉特異性IgE抗體升高。次要標準包括：1)肺部影像檢查存在有異常的胸部表現(浸潤影、黏液痰栓，較前胸部X線片比較出現難以解釋的改變，2)血清曲霉沉淀試驗陽性或血清煙曲霉特異性IgG抗體比例升高。符合主要標準中3項加上次要標準中的一項，即可明確診斷。
4.美國感染學會(IDSA)制定的診斷標準[8]：2008年美國感染學會制定的診斷標準與早期Rosenberg-Patterson診斷標準大致相同。區別在于將原有的主要標準中的“血清煙曲霉特異性IgE和(或)IgG抗體升高”列為次要標準，其他標準不變。目前大多沿用該標準用于診斷ABPA。
時至今日，這些診斷標準仍面臨挑戰。譬如Rosenberg-Patterson診斷標準中所提及的主要標準和次要標準，對具體需符合幾條主要或次要診斷標準進行診斷，一直存在爭議。文獻報道, 69%~90%的患者會出現血清曲霉抗體沉淀素試驗陽性，但有9%的不伴ABPA的支氣管哮喘患者也會出現陽性[9]；CB也可出現于不伴ABPA的支氣管哮喘患者[10]。另外，由于患者就診時疾病階段的早晚及治療及時與否的差異，不同患者必將呈現不同的臨床經過和實驗室檢查結果。因此，今后尚需要大量臨床循證醫學依據才能完善更為合理的診斷標準。
二 ABPA的影像學特點
ABPA的影像學具有一定的特征性，掌握本病影像學特點可有效減少誤診，進行早期診斷、及時治療。在胸部X線片中約50%的ABPA患者可表現為正常，異常者表現可分為一過性的和固定的胸部浸潤影，這一概念最先由McCarthy等[11]定義。一過性的胸部影像包括實變、支氣管痰栓阻塞征象、結節影、肺不張。固定的胸部影像表現包括雙軌征、空腔病灶、肺纖維化、胸膜增厚、氣胸等。常見于中上肺野，有時呈對稱分布。典型的支氣管痰栓阻塞時可有“V”字形、“Y”字形或葡萄狀影，阻塞遠端可繼發感染，產生肺不張和阻塞性肺炎，痰栓咳出后形成薄壁囊腔。胸部CT可表現為游走性和反復的肺部浸潤。其特征性的胸部影像表現為CB(病局限在中線內側2/3肺野內，即近端支氣管呈柱狀或囊性擴張，遠端支氣管可正常[12]，約占69%~76%[9, 11]。胸部CT可見支氣管管壁增厚及雙軌征，如果伴有黏液栓嵌頓，可表現為指套征、牙膏征、結節病灶，部分可見高密度黏液栓(high attenuation mucus，HAM)[13-15]，也可表現為小葉中心性結節、樹芽征、肺實變、馬賽克征、肺不張、肺纖維化、肺大皰、纖維空洞性病變、胸膜增厚[14]，肺門淋巴結腫大、胸腔積液較少見[16-17]。支氣管哮喘患者也可出現支氣管管壁增厚、囊狀支擴，但肺部受累程度大多局限于一個或兩葉[9]。ABPA典型的CB以累及兩上葉為主，一般可累及三個或三個以上肺段[18]。故如果發現胸部影像上同時存在CB伴有黏液栓嵌頓、小葉中心性結節，應高度警惕ABPA的可能。
三 影像學分類的進展
隨著對于ABPA的認識，越來越多的學者關注其胸部影像學分類。現分述如下。
1.根據胸部影像有無CB的分類
1991年的Greenberger診斷標準根據胸部影像有無CB對ABPA分為血清學陽性的ABPA(ABPA-S)和CB的ABPA-CB兩種[19]。ABPA-S約占ABPA的25%。ABPA-S的患者被認為是疾病的早期，曲霉侵襲程度較輕，較少出現復發，臨床預后較好，較ABPA-CB的免疫學異常輕微[20]。然而有文獻報道認為兩者的差異僅表現在曲霉特異性IgG水平及曲霉沉淀素試驗結果中，而總IgE水平及曲霉特異性IgE水平兩者間并無差異[21]。而ABPA-CB可為疾病的晚期，肺部已有結構性改變，形成支氣管擴張，曲霉更易定植，不斷產生煙曲霉毒素和Af抗原，破壞氣道上皮細胞，導致機體對氣道壁及周圍肺組織發生炎癥反應加劇，癥狀較重，肺功能多為不可逆性改變。
2.根據有無其他胸部影像表現將ABPA-CB新增ABPA-CB-ORF一亞型2003年由Kumar[22]提出分為三種，ABPA-S、ABPA-CB、ABPA-CB-ORF(with other radiologic findings，ORF)。作者認為這三種分別代表不同輕中重度的ABPA，其中ABPA-CB-ORF患者具有更嚴重的臨床癥狀及免疫學異常，其胸部影像主要表現包括肺纖維化、肺大皰、纖維空洞性病變、胸膜增厚等。但該研究每組僅6例患者，共18例，受樣本量的限制，結論可靠性受質疑。2010年Agarwal等[21]分析了234例ABPA患者，其中ABPA-CB-ORF有27例，其肺功能受損較其他兩組嚴重并伴有彌散功能減退，這也表明ABPA-CB-ORF可能是ABPA晚期表現，胸部影像上已出現肺氣腫、肺大皰、肺纖維化等更為嚴重的肺結構性破壞，但其免疫學指標并未出現明顯異常。
3.根據有無HAM再將ABPA-CB新增ABPA-CB-HAM一亞型
CB伴黏液栓嵌頓是ABPA的特征性表現，胸部CT上通常表現為低密度黏液栓。1992年Goyal等[13]最早提及HAM，但是仍未被重視。隨后的4年來僅有Logan[15]再次提及HAM，當時文獻報道14例中4例胸部CT上可見HAM，約占28%[15]。近年來隨著對疾病的深入了解，越來越多的人注意到HAM的存在[22-24]。HAM的CT值可高達108~168 Hu左右[23]，可能與鈣鹽、鐵、錳等金屬離子的沉積或黏液栓濃縮相關[25]。文獻報道約有20%的黏液栓為高密度[25]。由于具備HAM特質的患者較其他患者具備明顯的異質性，近年來多位學者提出新增ABPA-CB-HAM的這一分類[1, 21, 25]。2007年及2010年Agarwal等[9, 21]先后分析了155例及234例患者的文獻報道，研究表明，HAM預示著更嚴重的免疫指標異常(包括外周血嗜酸細胞、總IgE、煙曲霉特異性IgE)；HAM的存在預示著復發的風險更高；但不影響疾病的完全緩解[10]。在這類患者的診治上，可能需要更長療程的治療和更密切的隨訪。其機制目前并未闡明，但得到公認的是HAM的CB內充滿更為粘稠的黏液栓并更容易發生嵌頓。可以猜測這類患者的局部炎癥更為嚴重。近來研究表明白細胞介素-10啟動子的基因多態性、表面活性蛋白-A基因多態性與ABPA的易感性有關[26]。但故推測HAM的發生與其基因異質性相關，這需要更多研究去證實。
近年來ABPA的診斷變遷及其影像學分類的這些進展對于提示臨床診斷、指導治療和判斷預后均有不同程度的指導意義，今后可在這些領域上進行ABPA的深入探討，進一步明確ABPA的發病機制，并探討影響患者預后的相關因素。